Avodele

Levonorgestrelis, 1,5mg, tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Inteli Generics Nord, UAB, Lietuva
Receptinis: Nereceptinis

Sudedamosios medžiagos: Levonorgestrelis

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2009 m. spalio 27 d. įsakymu Nr. 1A-1016 (Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymo Nr. 1A-83 redakcija

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

VERTINIMO PROTOKOLAS

Avodele 0,75 mg tabletės

Avodele 1,5 mg tabletė

Levonorgestrelis

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB Inteli Generics Nord

Šeimyniškių g. 3

Vilnius, LT-09312 Lietuva

1.2. Gamintojas

Laboratorios León Farma, S.A.

C/ La Vallina s/n, Pol. Ind. Navatejera 24008 Navatejere - Leon

Ispanija

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

Avodele 0,75 mg tabletės

Lizdinė plokštelė N2

Avodele 1,5 mg tabletė

Lizdinė plokštelė N1

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis vaistinis preparatas neregistruotas jokioje EEE valstybėje.

1.5. Paraiškos tipas

1.6. Harmonizacija

• Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

ne

• Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

ne

Avodele 0,75 mg/1,5 mg tabletės1

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

ne

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą? ne

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core

SPC (toliau - SPC))? ne

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

ESCAPELLE 1,5 mg tabletė

POSTINOR - DUO 750 mikrogramų tabletės

Avodele 0,75 mg/1,5 mg tabletės2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nėra būtina.

• ĮŽANGA

Vaistinis preparatas Avodele 0,75 mg/1,5 mg tabletės registruojamas pagal Farmacijos įstatymo 11 st. 5 d. - generinę paraišką. Referenciniai preparatai Lietuvoje yra Postinor-DUO 750 mikrogramų tabletės

(LT/1/03/3098/001) ir ESCAPELLE 1,5 mg tabletė (LT/1/06/0511/001), kurių rinkodaros teisė priklauso Gedeon Richter, Vengrija. Vaistinio preparato veiklioji medžiaga levonorgestrelis yra skirta skubios pagalbos kontracepcijai.

2.3. VEIKLIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

Levonorgestrelis yra aprašytas Europos farmakopėjoje Ph. Eur. Levonorgestrel monografijoje.

Registracijos byloje reglamentuojamas veikliosios medžiagos gamintojas pateikė galiojantį kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą (CEP-ą).

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN) Levonorgestrelis

Europos farmakopėjos pavadinimas

Levonorgestrelis Cheminis pavadinimas

13-etil-17-hidroksi-18,19-dinor-17α-pregna-4-en-20-in-3-onas CAS Nr.

797-63-07

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

Molekulinė formulė: C21H28O2 Santykinė molekulinė masė: 312,5 S.1.3. Bendrosios savybės

Levonorgestrelis yra balti ar beveik balti kristaliniai milteliai, praktiškai netirpūs vandenyje, lengvai tirpūs metileno chloride, šiek tiek tirpūs etanolyje (96%).

Levonorgestrelis yra optiškai aktyvi medžiaga, specifinė optinė rotacija stebima tarp -300 ir -350.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos gamybos proceso atitikimo geros gamybos praktikos reikalavimams, pateiktas.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė galiojantį kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

S.2.3. Medžiagų kontrolė

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė galiojantį kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė galiojantį kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė galiojantį kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė galiojantį kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė galiojantį kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė galiojantį kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos specifikacija sudaryta pagal Europos farmakopėjos monografijos reikalavimus. Papildomai joje įtraukta likutinių organinių tirpiklių kontrolė pagal ICH Q3C gairių reikalavimus ir dalelių dydžio kontrolė. S.4.2. Analizės procedūros

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė galiojantį kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė galiojantį kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

S.4.4. Serijos analizės sertifikatai

Pateikti analizės sertifikatai, atitinkantys specifikacijos reikalavimus. S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė galiojantį kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė galiojantį kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Pakuotės medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos ir EK reikalavimams. Duomenis jau įvertino EDQM.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Veikliosios medžiagos stabilumas komercinio pobūdžio pakuotėje tirtas pagal ICH keliamus reikalavimus. Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Avodele 0,75mg tabletės:

Baltos, apvalios, abipus išgaubtos tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta „C“, o kitoje pusėje – „2“. Tablečių sudėtis pateikiama žemiau esančioje lentelėje:

Avodele 0,75 mg/1,5 mg tabletės4

Avodele 1,5 mg tabletės:

Baltos, apvalios, abipus išgaubtos tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta „C“, o kitoje pusėje – „1“. Tablečių sudėtis pateikiama žemiau esančioje lentelėje:

Vaistinio preparato pakuotė yra išspaudžiamos aliuminio folijos ir PVC/PVDC plėvelės lizdinės plokštelės.

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Vaistinė medžiaga yra kontroliuojama pagal Europos farmakopėjos reikalavimus, o veikliosios medžiagos gamintojas yra pateikęs galiojantį atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Tai balti ar beveik balti kristaliniai milteliai, praktiškai netirpūs vandenyje, lengvai tirpūs metileno chloride, šiek tiek tirpūs etanolyje. Polimorfizmas jam nebūdingas.

P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Pagalbinių medžiagų pasirinkimas pagrįstas, funkcijos tinkamai aprašytos.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida Duomenys pateikti.

P.2.2.2. Perviršiai

Duomenys pateikti.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Duomenys pateikti.

P.2.3. Gamybos metodo raida

Gamybos metodo raida byloje pateikta. Gamybos metodo raidos etape buvo nustatyti kritiniai proceso parametrai ir jų vertinimo kriterijai.

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Išspaudžiamos aliuminio folijos ir PVC/PVDC plėvelės lizdinės plokštelės. Stabilumo tyrimų duomenys įrodo, kad ši pakuotė užtikrina vaistinio preparato kokybę visą tinkamumo laikotarpį.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Vaistinio preparato mikrobiologinio grynumo parametras atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, keliamus nesteriliems preparatams.

P.2.6. Suderinamumas

Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos tarpusavyje yra suderinamos.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gatavo produkto gamyba, serijų išleidimas: Laboratorios León Farma, S.A.

C/ La Vallina s/n, Pol. Ind. Navatejera 24008 Navatejera - León

Ispanija

P.3.2. Serijos formulė:

Serijos formulė byloje pateikta.

P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Byloje pateiktas išsamus gamybos proceso aprašymas ir proceso schema. Pagrindiniai Avodele tablečių gamybos proceso etapai:

maišymas;

tabletavimas; pakavimas.

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Kritiniai gamybos etapai byloje įvardinti. Gamybos procesas kontroliuojamas tinkamai. P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Gatavo produkto gamybos proceso validacija atlikta pagal ICH reikalavimus. Pateikti kiekvieno stiprumo tablečių 3 gamybinių serijų validacijos duomenys patvirtina, kas gamybos procesas yra kontroliuojamas ir atsikartojantis.

• Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1. Specifikacijos

Mikrokristalinės celiuliozės, laktozės monohidrato, poloksamero 188, kroskarmeliozės natrio druskos ir magnio stearato kokybė kontroliuojama pagal Europos farmakopėjos reikalavimus.

P.4.2. Analizės procedūros

Pagalbinių medžiagų analizė atliekama pagal Europos farmakopėjos analitines procedūras. Visų pagalbinių medžiagų analizės sertifikatai pateikti, jos kontroliuojamos tinkamai. P.4.3.Analizės procedūrų validacija

Europos farmakopėjoje aprašytų pagalbinių medžiagų analitinių procedūrų validacija nebūtina. P.4.4. Specifikacijų patvirtinimas

Europos farmakopėjoje aprašytoms pagalbinėms medžiagoms specifikacijų pagrindimas nėra būtinas. P.4.5. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Laktozė išgaunama tik iš sveikų gyvūnų pieno tinkamo žmonių vartojimui. P.4.6. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

Avodele tablečių specifikacijos pateiktos. Specifikacijų kokybė atitinka ES gairių (ICH Q6A) reikalavimams.

Gatavo produkto specifikacijos sudarytos tinkamai. P.5.2.Analizės procedūros

Byloje pateikti analizės procedūrų aprašymai specifikacijose reglamentuojamų parametrų nustatymui. P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Analitinių procedūrų validacijos kokybė atitinka ICH reikalavimams. P.5.4.Serijos analizė

Byloje pateikti gamybinių serijų analizės sertifikatai.

Analizės sertifikatų rezultatai atitinka specifikacijoje nurodytus reikalavimus. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Duomenys pateikti.

P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas Byloje specifikacijų patvirtinimas pateiktas.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Duomenys apie naudojamų referencinių standartų kokybę pateikti. Jų kokybė priimtina.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Gatavo produkto vidinė talpyklė yra išspaudžiamos PVC/PVDC/Al lizdinės plokštelės. Vidinės talpyklės medžiagų specifikacijos, sertifikatai pateikti. Taip pat pateiktas patvirtinimas, kad pakuotė atitinka Europos farmakopėjos bei

EK 10/2011 reglamento „Dėl plastikinių medžiagų ir gaminių, skirtų liestis su maisto produktais“ reikalavimams.

Avodele 0,75 mg/1,5 mg tabletės6

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Gatavo produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus.

Vadovaujantis ICH Q1A ir ICH Q1E galiojančiomis gairėmis, gatavam produktui yra reglamentuojamas 3 metų tinkamumo laikas. Vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• Patalpos ir įranga

Duomenys nebūtini.

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Duomenys nebūtini.

• Neįprastos pagalbinės medžiagos

Duomenys nebūtini. Tokių nėra.

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

• Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

• Išvados dėl medicininių priemonių

• Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai

Veiklioji medžiaga

Nėra

Gatavas produktas

Nėra.

2.8.2. Kiti klausimai

Veiklioji medžiaga

Nėra.

Gatavas produktas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vaistinis preparatas registruojamas pagal Farmacijos įstatymo 11 st. 5 d. - generinę paraišką. Veiklioji medžiaga yra levonorgestrelis. Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė galiojantį kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą (CEP-ą). Gatavo produkto gamintojas levonorgestrelio kokybę kontroliuoja pagal Europos farmakopėjos ir ICH Q3C gairių reikalavimus. Vaisto kūrimo etape buvo įrodytas Avodele panašumas referenciniam preparatui. Gatavo produkto gamyba vykdoma validuotu tablečių gamybos būdu. Pagalbinės medžiagos parinktos tinkamai ir yra įprastai taikomos tablečių gamybai farmacijos pramonėje. Avodele kokybės kontrolė priimtina. Tablečių vidinė talpyklė yra išspaudžiamos aliuminio folijos ir PVC/PVDC plėvelės lizdinės plokštelės. Kartono dėžutėje, kartu su pakuotės lapeliu būna viena lizdinė plokštelė, kurioje yra 1 arba 2 tabletės. Lizdinių plokštelių kokybė atitinka galiojančius Europos farmakopėjos bei Europos Komisijos reglamento reikalavimus. Galutinio produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus. Gatavam produktui yra reglamentuojamas 3 metų tinkamumo laikas. Vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Kokybės dalies duomenimis, vaistiniam preparatui Avodele 0,75 mg/1,5 mg tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

Avodele 0,75 mg/1,5 mg tabletės7

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Avodele 0,75 ir 1,5 mg tabletės yra skubiąjai kontracepcijai skirtas geriamasis preparatas, kurio sudėtyje yra veikliosios medžiagos levonergestrelio. Ši medžiaga daugiau 10 metų yra registruota EB valstybėse ir jos savybės yra pakankamai gerai žinomos.

Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška. Pateikiant šio tipo paraišką pareiškėjui atlikti ikiklinikinius tyrimus nėra būtina, nes referuojama į referencinio vaistinio preparato bylos duomenis.

Pareiškėjas pateikė ikiklinikinio eksperto G.J. Gomez Bajo parašytą ikiklinikinės dalies apžvalgą, kurioje cituojami 31 literatūros šaltinis nuo 1978 iki 2009 m. Eksperto kvalifikacija yra tinkama, cituojami literatūros šaltiniai iš patikimų mokslinių leidinių. Eksperto parašas yra.

Su paraiška išsamiai pateikti i būtini ikiklinikiniai duomenys.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Šiam paraiškos tipui duomenys neaktualūs.

3.3. FARMAKOKINETIKA

Šiam paraiškos tipui duomenys neaktualūs.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Šiam paraiškos tipui duomenys neaktualūs.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminius apžvalgoje pateiktus tyrimų duomenis tiksliai atspindi SPC 4.6 ir 5.3 skyriai. Šių skyrių informacija nesiskiria nuo referencinių vaistinių preparatų POSTINOR - DUO 750 mikrogramų tabletės ir ESCAPELLE

1,5 mg tabletės Lietuvoje patvirtintuose RPP.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Ikiklinikinių tyrimų duomenys pateikti tinkamai.

Ikiklinikinės dalies duomenimis vaistiniam preparatui Avodele 0,75 / 1,5 mg tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Avodele 0,75 ir 1,5 mg tabletės yra skubiąjai kontracepcijai skirtas geriamasis preparatas, kurio sudėtyje yra veikliosios medžiagos levonergestrelio. Ši medžiaga daugiau 10 metų yra registruota EB valstybėse ir jos savybės yra pakankamai gerai žinomos.

Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška.

Pareiškėjas pateikė Helena Nieves Fernández, MD parašytą klinikinės dalies apžvalgą, kurioje cituojami 34 literatūros šaltiniai iki 2009 m.

Avodele yra skubiai kontracepcijai skirtas vaistinis preparatas, kurio pareiškėjo siūlomos registruoti indikacijos ir dozavimo rekomendacijos yra:

• Terapinės indikacijos

Skubioji kontracepcija, praėjus ne daugiau kaip 72 valandoms po lytinio akto, kurio metu nebuvo naudotasi kontraceptinėmis priemonėmis, arba naudota priemonė nebuvo veiksminga.

• Dozavimas ir vartojimo būdas

Preparatas yra geriamas.

Dozavimas

Dvi tabletes būtina išgerti kaip galima greičiau, geriausia per 12 val. ir ne vėliau kaip per 72 valandas po nesaugaus lytinio akto (žr. 5.1 skyrių).

Jeigu tabletę išgėrusi moteris 3 valandų laikotarpiu pradeda vemti, reikia tuoj pat gerti kitas dvi tabletes. Avodele galima gerti bet kurią ciklo dieną, išskyrus tą atvejį, kai vėluoja mėnesinės.

Po skubios pagalbos kontraceptiko vartojimo iki sekančių mėnesinių pradžios rekomenduojama naudotis vietiniu barjeriniu kontracepcijos būdu (pvz., prezervatyvu, spermicidu, gimdos kaklelio gaubtuvėliu). Išgėrus levonorgestrelio tabletę, toliau reguliariai geriamų hormoninių kontraceptikų vartoti nedraudžiama.

Vaikų populiacija

Vaikams šio vaistinio preparato vartoti nerekomenduojama.

Turima labai mažai duomenų apie vaistinio preparato vartojimą jaunesnėms nei 16 metų merginoms.

Avodele 0,75 mg ir 1,5 mg veiksmingumą ir saugumą pareiškėjas grindžia ekstrapoliuodamas originalaus produkto Levonelle-2 ®, (Levonorgestrel 750 micrograms) tablets, RTT: Medimpex UK limited, registruoto D. Britanijoje nuo 2000-10-06 (PL 05276/0016) tyrimus.

Referenciniai produktai, pilna paraiška registruoti Lietuvoje:

POSTINOR - DUO 750 mikrogramų tabletės, RTT: Gedeon Richter Plc., Hungary (LT/1/03/3098/001), ir ESCAPELLE 1,5 mg tabletė, RTT: Gedeon Richter Plc., Hungary (LT/1/06/0511/001).

Pareiškėjas esminiam panašumui pagrįsti pateikė duomenis apie registruojamojo produkto ir referencinio produkto Postinor, RTT Medimpex UK limited, D. Britanija (registruoto Ispanijoje) tirpumo panašumą (išsamiau aptarta kokybinėje protokolo dalyje).

Be to kompanija atliko ir pareiškėjas pateikė bioekvivalentiškumo randomizuoto, dviejų sekų, kryžminio tyrimo duomenis, kuriame buvo palygintas 1,5 mg levonorgestrelio registruojamos tabletės ir referencinio produkto Postinor 1,5 mg (RTT Schering GmbH und Co.) bioprieinamumas, tiriant 40 sveikų savanorių moterų iš gėrusių vieną 1,5 mg levonorgestrelio dozę ant tuščio.

Pareiškėjas neatliko tyrimo su mažesniąja 0,75 mg levonorgestrelio doze, nes:

• abu vaistinio preparato stirpumai yra gaminami to pačio gamintojo;

• gamybos procesas yra tas pats;
• abiejų stiprumų kokybinė sudėtis yra tokia pati ir išlaikomas proporcingas pagalbinių medžiagų santykis;

Avodele 0,75 mg/1,5 mg tabletės9

• atitinkami in vitro tirpumo tyrimai įrodo tokias pat registruojamojo ir referencinio produkto tirpumo savybes.

Eksperto komentaras. Klinikinio eksperto kvalifikacija pakankama, apžvalga apima svarbiausius klinikinius vaistinio preparato aspektus, atsižvelgiant į pateiktos paraiškos tipą.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Biologinis ekvivalentiškumas

Tyrimas Nr. LVE-P0-757

Tyrimo pavadinimas: A randomized, 2-Way Crossover, Single Dose Study to Assess the Bioequivalence of a New Formulation of Levonorgestrel 1.5 mg / Laboratorios Leon Farma, S.A Versus Postinor® 1.5 mg /

Schering GmbH und Co. Produktions KG, in Healthy Volunteers Under Fasting Conditions Užsakovas: Leon Farma Laboratories, Ispanija

Laikas :

Vieta: Anapharm, Inc., Kanada

Pagrindinis tyrėjas: Eric Sicard, M.D (parašas yra)

Tyrimo tikslai: pagrindinis tikslas buvo įvertinti dviejų levonorgestrolio preparatų santykinį bioprieinamumą ir tokiu būdu bioekvivalentiškumą po vienkartinės dozės ant tuščio skrandžio. Kiti tikslai buvo įvertinti abiejų preparatų saugumą ir toleravimą.

Dizainas: vieno centro, atsitiktinės imties, vienos dozės, laboratoriškai aklas, 2 sekų, 2 periodų, kryžminis klinikinės kinetikos tyrimas.

Tirtų asmenų skaičius: 40 sveikų moterų, iš kurių tyrimą baigė 39, farmakokinetinė ir statistinė analizė atlikta su 39 moterų duomenimis, saugumas vertintas visoms 40.

Pagrindiniai įtraukimo kriterijai: moterys savanorės, nerūkančios arba anksčiau metusios rūkyti, nuo 18 iki 45 metų, kurių KMI 18,5-30 kg/m2. Pacienčių sveikatos stovis buvo standartiškai įvertintas medicinos centre, taip pat jų ŽIV, hepatito B ir C testai buvo neigiami, jos nevartojo alkoholio, nubuvo nustatyta narkotinių medžiagų pėdsakų šlapime, jų nėštumo testas buvo neigiamas.

Tyrimo sekos:

Group A (Subjects # 001 - 017): Period 1: 2011/10/29

Period 2: 2011/11/26

Group B (Subjects # 018 - 040): Period 1: 2011/11/20

Period 2: 2011/12/18

Tyrimo trukmė: tiriamosios kiekvienoje tyrimo sekoje išgėrė po vieną dozę ant tuščio. Vaisto išplovimo laikotarpis buvo 28 paros.

Kraujo mėginiai buvo imami prieš ir praėjus 0.33, 0.67, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48 ir 72 valandoms po preparato dozės pavartojimo.

Komentaras. Tyrimas atliktas laikantis GCP reikalavimų (parašai analitiniame raporte yra). Tirti asmenys parinkti tinkamai. Viena tiriamoji pasišalino dėl asmeninių priežąsčių po pirmos dozės.

Pagrindimas yra pateikta tinkamai.

Tyrimo dizainas šios procedūros reikalavimus atitinka, vaisto išplovimo laikotarpis tarp fazių 28 dienos ir mėginių ėmimo režimas yra pakankamas

Referencinis preparatas

Pavadinimas: Postinor®

Vaisto forma / vartojimo būdas: Tablet / Oral Režimas: Single dose of 1 x 1.5 mg

Batch no.: WEF1WK

Tiriamojo ir referencinio preparato sudėties tapatumą ir tirpstamumo tyrimų duomenis žr. kokybės vertinimo protokole.

Avodele 0,75 mg/1,5 mg tabletės10

Eksperto komentaras. Referencinis preparatas parinktas tinkamai.

Saugumas

Saugumas buvo vertinamas analizuojant nepageidaujamas reakcijas bei standartinių laboratorinių tyrimų nukrypimus nuo normos. Nebuvo pašalinta iš tyrimo nė vienos moters dėl priežąsčių, susijusių su saugumu.

Iš viso užfiksuota 37 nepageidaujami reiškiniai 20 (iš 40) tirtų moterų. Su tiriamuoju produktu pasireiškė 23 reiškinai 13 tirtų moterų, su referenciniu – 14 nepageidaujamų reiškinių, 14 moterų. Sunkių nepageidaujamų reiškinių užfiksuota nebuvo.

Nepageidaujamų reiškinių sunkumas vertintas tarp lengvo ir vidutinio. Du vidutinio sunkumo nepageidaujami reiškiniai (testuojamojo produkto grupėje pilvo skausmas; referencinio: galvos skausmas) pasireiškė tyrimo metu.

Tyrimo metu tiek testuojamojo, tiek ir referencinio produkto grupėse pasireiškė nenumatyti ir galimai su produktais susiję 5 nepageidaujami reiškiniai (artralgija, nosies sausumas, regėjimo aštrumo susilpnėjimas, vulvovaginalinis deginimo jausmas ir vulvovaginalinis sausumas).

Sunkių nepageidaujamų reiškinių arba mirties atvejų tyrimo metu nebuvo nustatyta.

Trims tiriamosioms (7,5%) prireikė medikamentinio įsikišimo, slopinant nepageidaujamus reiškinius.

Eksperto komentaras. Nepageidaujamų reiškinių pobūdis, dažnis ir sunkumas tyrime nesiskiria nuo jau žinomo originaliems vaistiniams preparatams.

Analizės parametrai

Analitė: Levonorgestrelis kraujo plazmoje

Metodas: LC/MS/MS detekcija

Analitinės ribos: 250.00 - 50000.00 pg/mL

Eksperto komentaras. Analizės parametrai parinkti tinkamai ir pakankamai validuoti prieš tyrimą ir tyrimo metu. Pateikta GLP deklaracija. Nuokrypių nuo protokolo nebuvo.

Statistiniai parametrai ir rezultatai

Pagrindiniai kinetikos parametrais buvo pasirinkta Cmax, Tmax, AUC72, AUC∞, AUC72/∞, Kel and T½el. Statistinė analizė atlikta pagal parametrinį ANOVA modelį. Buvo nustatyti dvipusiai 90% pasikliautinieji intervalai geometrinėms logaritmuotoms Cmax, AUC72 ir AUC∞ reikšmėms, Tmax naudotas neparametrinis metodas.

Komentaras. Statistiniai metodai parinkti tinkamai. Tyrimo metu nuokrypių nebuvo.

Avodele 0,75 mg/1,5 mg tabletės11

Vienos dozės farmakokinetikos parametrai

Išvados dėl biologinio ekvivalentiškumo

Pareiškėjo pateikti duomenys rodo, kad testuojamojo ir referencinio produktų kriterijai, naudoti bioekvivalentiškumui pagrįsti, buvo patenkinti. Pagrindinių reikšmių Cmax ir AUC72 pasikliautinųjų 90% intervalų reikšmės pateko į 80 – 125 % ribas. Tokiu būdu pareiškėjas pagrindė tirto produkto (Levonorgestrel 1.5 mg tablets, Laboratorios Leon Farma S.A., Spain) ir referencinio produkto (Postinor® 1.5 mg tablets, Schering GmbH und Co., Produktions KG, Germany) bioekvivalentiškumą.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Veikimo mechanizmas

Tikslus levonorgestrelio, kaip skubios pagalbos kontraceptiko, veikimo būdas nežinomas. Manoma, jog rekomenduojama levonorgestrelio dozė blokuoja ovuliaciją ir apvaisinimą, jei lytinis aktas vyko prieš ovuliaciją, t. y. tuo metu, kai apvaisinimo galimybė yra didžiausia. Tuo atveju, jeigu implantacija prasidėjo, levonorgestrelis yra neveiksmingas.

Eksperto komentaras. Levonorgestrelio farmakodinaminės savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pareiškėjas nepateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Avodele klinikinio saugumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pareiškėjas nepateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini.

Eksperto komentaras. Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis.

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Veiklioji medžiaga gerai žinoma, jos saugumas gerai ištirtas ir patvirtintas ilgamete vartojimo patirtimi. Periodiškai atnaujinami saugumo protokolai turi būti pateikiami įprasta tvarka.

Papildomų saugumo priemonių nereikia.

Kitos sąlygos RTT:

Draudžiama bet kokia reklama gyventojams.

4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

„Generinis“

Levonorgestrelio klinikinio veiksmingumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Remiantis klinikinio farmakokinetikos tyrimo duomenimis galima teigti, kad Avodele yra taip pat veiksmingas ir saugus kontracepcijai kaip ir referencinis vaistinis produktas.

4.7.2. Išvada

Naudos ir rizikos santykis yra palankus.

4.8. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

Dėl RPP pateikta keletas pastabų, susijusių su paskutine šablono versija.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• • Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• • Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Bioekvivalentiškumo tyrimo LVE-P0-757 rezultatai parodė registruojamo preparato biologinį ekvivalentiškumą referenciniam produktui. Pagrindinių reikšmių Cmax ir AUC72 pasikliautinųjų 90% intervalų reikšmės pateko į 80

– 125 % ribas. Pareiškėjas pateikė RPP, kurie atitinka Lietuvoje registruotų referencinių produktų patvirtintą informaciją. Todėl vaistiniam preparatui Avodele 0,75 mg tabletės / 1,5 mg plėvele tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS

4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija

Avodele 0,75 mg/1,5 mg tabletės13

Skubioji kontracepcija, praėjus ne daugiau kaip 72 valandoms po lytinio akto, kurio metu nebuvo naudotasi kontraceptinėmis priemonėmis, arba naudota priemonė nebuvo veiksminga.

Avodele 0,75 mg/1,5 mg tabletės14