XEOMIN

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

XEOMIN 100 V milteliai injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename flakone yra 100 V* Clostridium botulinum A tipo neurotoksino (150 kD), be kompleksus sudarančių baltymų**.

* Vienas vienetas atitinka letalios dozės medianą (LD₅₀), kai paruoštas preparatas yra sušvirkščiamas į pelės pilvaplėvę esant nustatytoms sąlygoms.

** A tipo botulino neurotoksinas, išgrynintas iš Clostridium botulinum (Hall padermės) kultūrų.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje. 

3. FARMACINĖ FORMA 

Milteliai injekciniam tirpalui

Balti milteliai

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

XEOMIN skirtas simptominio blefarospazmo, rotacinės formos kaklo distonijos (spazminės kreivakaklystės (tortikolio)) ir viršutinės galūnės spastiškumo po insulto, pasireiškiančio sulenktu riešu ir sugniaužtu kumščiu, gydymui suaugusiesiems.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dėl vienetų skirtumų, nusakančių vaistinio preparato stiprumą, XEOMIN vienetų dozės negali būti taikomos kitiems botulino toksino preparatams.

Išsami informacija apie XEOMIN klinikinius tyrimus, lyginant su įprastu A tipo botulino toksino kompleksu (900 kD), pateikiama 5.1 skyriuje.

Bendra informacija

XEOMIN gali skirti tik tinkamai kvalifikuoti ir turintys patirties gydant botulino toksinu gydytojai.

Paruoštas XEOMIN skirtas leisti į raumenis.

Optimalią dozę ir injekcijos vietų skaičių gydomame raumenyje nustato gydytojas individualiai kiekvienam pacientui. Dozę reikia titruoti.

Vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant ir flakonų išmetimo instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje. Paruoštą XEOMIN galima vartoti tik vienam injekcijų seansui ir tik vienam pacientui.

Blefarospazmas

Dozavimas

Pradinė rekomenduojama dozė yra 1,25‑2,5 vienetų kiekvienoje injekcijos vietoje. Pradinė dozė negali viršyti 25 vienetų vienai akiai. Suminė dozė neturi viršyti 100 vienetų per 12 savaičių. Gydymo intervalai turi būti nustatomi, atsižvelgiant į kiekvieno paciento klinikinę būklę.

Pirmasis poveikis pasireiškia per keturias dienas po injekcijos. Gydymo poveikis po kiekvieno XEOMIN suleidimo dažniausiai tęsiasi apie 3‑4 mėnesius, tačiau jis gali užtrukti ir daug ilgiau ar trumpiau. Jei reikia, gydymą galima kartoti.

Jei nuspręsta, kad pradinis gydymas yra nepakankamas, pakartotinių gydymų seansų metu dozė gali būti didinama ne daugiau kaip dvigubai. Tačiau nustatyta, kad nėra papildomos naudos leidžiant daugiau nei 5,0 vienetų į vieną vietą.

Vartojimo metodas

Paruošus, XEOMINtirpalas suleidžiamas naudojant tinkamą sterilią adatą (pvz., 27‑30 dydžio / 0,30‑0,40 mm). Nebūtina vadovautis elektromiografija. Rekomenduojamas suleidimo tūris yra apie 0,05‑0,1 ml.

XEOMINsuleidžiamas į viršutinio voko medialinę ir lateralinę žiedinio akies raumens dalį ir į apatinio voko lateralinę žiedinio akies raumens dalį. Taip pat gali būti leidžiama į papildomas vietas antakių srityje, lateraliniame žiedinio akies raumens krašte ir viršutinėje veido srityje, jei čia esantys spazmai trukdo regėjimui.

Spazminė kreivakaklystė (tortikolis)

Dozavimas

Gydant spazminę kreivakaklystę, XEOMIN dozė turi būti pritaikoma kiekvienam pacientui individualiai, remiantis paciento galvos ir kaklo padėtimi, galimo skausmo vieta, raumenų hipertrofija, paciento kūno svoriu ir atsaku į injekciją.

Pirmojo gydymo kurso metu galima suleisti ne daugiau kaip 200 vienetų. Vėlesnės dozės, atsižvelgiant į reakciją, gali būti koreguojamos. Bet kurio seanso metu negalima viršyti bendros 300 vienetų dozės. Į vieną injekcijos vietą negalima skirti daugiau nei 50 vienetų.

Pirmasis poveikis pasireiškia per septynias dienas po injekcijos. Gydymo XEOMIN poveikis dažniausiai tęsiasi apie 3‑4 mėnesius, tačiau jis gali užtrukti ir daug ilgiau ar trumpiau. Rekomenduojama, kad laiko periodas tarp kiekvieno gydymo seanso būtų ne trumpesnis, kaip 10 savaičių. Gydymo intervalai turi būti nustatomi, atsižvelgiant į kiekvieno paciento klinikinę būklę.

Vartojimo metodas

Injekcijoms į paviršinius raumenis naudojama tinkama sterili adata (pvz., 25‑30 dydžio / 0,30‑0,50 mm) ir, pvz., 22 dydžio / 0,70 mm adata gali būti naudojama injekcijoms į gilesnius raumenis. Rekomenduojamas suleidimo tūris yra apie 0,1‑0,5 ml į vieną injekcijos vietą.

Gydant spazminę kreivakaklystę, XEOMINdažniausiai švirkščiamas į m. sternocleidomastoideus, m. levator scapulae, m. scalenus, m. splenius capitis ir (arba) m. trapezius raumenį (-is). Šis sąrašas nėra pilnas ir į jį gali būti įtrauktas bet kuris raumuo, atsakingas už galvos padėtį, kurį reikia gydyti. Jei atsiranda sunkumų atskiriant raumenis, injekcijas reikia atlikti elektromielografijos pagalba. Parenkant tinkamą dozę, reikia atsižvelgti į raumens masę ir hipertrofijos ar atrofijos laipsnį.

Švirkščiant XEOMIN į daug vietų, gaunamas tolygesnis pasiskirstymas įnervuotose distoniško raumens srityse, o tai ypač svarbu leidžiant į didesnius raumenis. Optimalus injekcijos vietų skaičius priklauso nuo chemiškai denervuojamo raumens dydžio.

Į m. sternocleidomastoideus negalima leisti bilateraliai, nes atliekant bilateralines injekcijas arba į šį raumenį leidžiant didesnes nei 100 V dozes, padidėja nepageidaujamų reakcijų (ypač disfagijos) rizika.

Viršutinės galūnės spastiškumas po insulto

Dozavimas

Optimalią dozę ir injekcijos vietų skaičių turi parinkti gydytojas individualiai kiekvienam pacientui pagal gydomų raumenų dydį, skaičių ir vietą, spastiškumo sunkumą ir vietinio raumens silpnumo pasireiškimą.

Rekomenduojamas pradinis dozavimas

Pagrindinio klinikinio tyrimo metu mažiausios ir didžiausios bendros dozės buvo atitinkamai 170 vienetų ir 400 vienetų vieno gydymo seanso metu.

Rekomenduojamas dozavimas, kartojant gydymą:

Didžiausia bendra rekomenduojama dozė yra iki 400 vienetų vieno gydymo seanso metu.

Pacientai poveikio pradžią pastebėjo praėjus 4 dienoms po gydymo. Didžiausias poveikis – padidėjęs raumenų tonusas – pastebėtas per 4 savaites. Paprastai gydymo poveikis truko 12 savaičių. Pakartotinių injekcijų negalima atlikti dažniau nei kas 12 savaičių.

Vartojimo metodas

Paruoštas XEOMIN leidžiamas tinkama sterilia adata (pvz., 26 dydžio / 0,45 mm skersmens / 37 mm ilgio, naudojama paviršiniams raumenims ir ilgesne adata, pvz., 22 dydžio / 0,7 mm skersmens / 75 mm ilgio, naudojama gilesniems raumenims).

Tais atvejais, kai sunku nustatyti reikiamą raumenų vietą, reikia panaudoti elektromiografiją. Leidžiant į daug vietų, XEOMIN tolygiau kontaktuoja su raumens įnervacijos sritimis, o tai ypač svarbu leidžiant į didesnius raumenis.

Visos indikacijos

Jei per mėnesį po pradinės injekcijos neatsiranda joks gydomasis poveikis, reikia imtis šių priemonių: 

• neurotoksino poveikio injekuojamam raumeniui klinikinis nustatymas: pvz., elektromiografinis tyrimas specializuotoje įstaigoje.
• atsako nebuvimo priežasties analizė, pvz., blogas raumenų, į kuriuos ketinama leisti, izoliavimas, per maža dozė, bloga injekcijos technika, fiksuota kontraktūra, per silpni antagonistai, galimas antikūnų atsiradimas.
• gydymo A tipo botulino neurotoksinu tinkamumo apsvarstymas.
• jei pradinio gydymo metu nepasireiškė nepageidaujamos reakcijos, galima atlikti papildomą gydymo seansą laikantis šių sąlygų: 1) dozę koreguoti atsižvelgiant į paskutinio nesėkmingo gydymo analizę, 2) vadovautis elektromiografija (EMG), 3) laikytis rekomenduojamo minimalaus intervalo tarp pradinio ir kartotinio gydymo.

Vaikų populiacija

XEOMIN saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 0 iki 17 metų dar neištirti. Todėl XEOMIN nerekomenduojama vartoti vaikams, kol nebus gauta daugiau duomenų.

4.3 Kontraindikacijos 

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Generalizuoti raumenų aktyvumo sutrikimai (pvz., generalizuota miastenija, Lambert–Eaton sindromas).
• Infekcija arba uždegimas planuojamoje injekcijos vietoje.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji

Prieš suleidžiant XEOMIN, gydytojas privalo susipažinti su paciento anatomija ir bet kokiais jos pokyčiais, sukeltais ankstesnių chirurginių procedūrų.

Reikia atidžiai stebėti, kad XEOMIN nebūtų suleistas į kraujagyslę. Gydant kaklo distoniją ir po insulto pasireiškusius spazmus, XEOMIN injekuoti reikia atsargiai, ypač jei leidžiama arti jautrių struktūrų, pvz., miego arterijos, plaučių viršūnės ir stemplės.

XEOMIN reikia vartoti atsargiai:

• jei pasireiškia bet kokios rūšies kraujavimo sutrikimas;
• jei pacientas vartoja antikoaguliantų arba kitokių medžiagų, sukeliančių antikoaguliacinį poveikį.

Rekomenduojamos vienkartinės XEOMIN dozės viršyti negalima.

Anksčiau buvusiems nejudriems ar sėdintiems pacientams reikia priminti, kad po XEOMIN injekcijos reikia palaipsniui pradėti judėti. 

Pakartotinių injekcijų metu klinikinis A tipo botulino neurotoksino poveikis gali padidėti arba sumažėti. Galimos klinikinio poveikio pokyčio priežastys yra skirtinga ruošimo technika, pasirinkti intervalai tarp injekcijų, raumenys, į kuriuos švirkščiama ir labai svyruojantis toksino aktyvumas dėl taikomos biologinės patikros procedūros arba antrinio atsako nebuvimas

Lokalus ir toliau išplitęs toksino poveikis

Suleidus A tipo botulino neurotoksino į netiksliai parinktą vietą, šalia esančios raumenų grupės gali tapti laikinai paralyžiuotos. Didesnės dozės gali sukelti ir toliau nuo injekcijos vietos esančių raumenų paralyžių.

Gauta duomenų apie nepageidaujamą poveikį, susijusį su botulino toksino išplitimu toli nuo injekcijos vietos (žr. 4.8 skyrių). Kai kurios iš šių būklių gali baigtis mirtini, kuri kai kuriais atvejais buvo susijusi su disfagija, pneumonija ir (arba) žymiu silpnumu.

Gauta pranešimų, kad disfagija buvo pasireiškusi ir tuo atveju, kai vaistinio preparato buvo suleista ne į kaklo raumenis, o į kitas sritis.

Buvęs nervų ir raumenų sutrikimas

Pacientai, kurie gydomi terapinėmis dozėmis, gali jausti padidėjusį raumenų silpnumą. Pacientams, sergantiems nervų ir raumenų sutrikimu, gali pasireikšti sunkaus raumenų silpnumo rizika. Tokiems pacientams botulino toksino preparatai gali būti skiriami tik griežtai prižiūrint gydytojui ir, jeigu manoma, kad gydymo nauda yra didesnė už riziką. Pacientus, kuriems anksčiau yra buvusi disfagija bei aspiracija, reikia gydyti ypač atsargiai.

Pacientus ar juos prižiūrinčius asmenis reikia įspėti, kad atsiradus rijimo, kalbos ar kvėpavimo sutrikimams reikia nedelsiant kreiptis medicininės pagalbos.

XEOMIN reikia vartoti atsargiai:

• jei pacientas serga amiotrofine lateraline skleroze;
• jei pacientas serga kitomis ligomis, sukeliančiomis periferinę nervų ir raumenų disfunkciją;
• jei gydomi raumenys yra labai nusilpę ar atrofuoti.

Padidėjusio jautrumo reakcija

Gauta pranešimų apie padidėjusio jautrumo reakcijas, pasireiškusias pavartojus botulino neurotoksino produktų. Jei atsiranda sunki (pvz., anafilaksinė reakcija) ir (arba) greita padidėjusio jautrumo reakcija, būtina pradėti tinkamą gydymą.

Antikūnų formavimąsis

Per dažnas botulino toksino skyrimas gali padidinti antikūnių formavimosi riziką, dėl to gydymas gali būti nesėkmingas (žr. 4.2 skyrių).

Antikūnų formavimąsi galima sumažinti injekuojant mažiausią veiksmingą dozę, ir, jei reikia, tarp dozių darant ilgesnius intervalus.

Indikacijos

Blefarospazmas

Norint išvengti akies voko nudribimo, reikia vengti injekcijų arti m.levator palpebrae superioris. Dėl A tipo botulino neurotoksino difuzijos į apatinį įstrižinį raumenį, gali pasireikšti diplopija. Neleidžiant vidurinės injekcijos į apatinį voką galima sumažinti šią nepageidaujamą reakciją.

Pacientams, kuriems gresia uždaro kampo glaukoma, A tipo botulino neurotoksino dėl jo anticholinerginio poveikio vartoti reikia atsargiai.

Norint išvengti akies voko išvirtimo, reikia vengti injekcijų į apatinio voko sritį, o atsiradusį bet kokį epitelio defektą skubiai gydyti. Gali reikėti apsauginių lašų, tepalų, minkštų tvarstinių kontaktinių lęšių arba uždengti akį tvarsčiu ar panašiomis priemonėmis.

Suretėjęs mirksėjimas po XEOMIN injekcijos į m. orbicularis oculi gali sąlygoti ragenos atsidengimą, nuolatinius epitelio defektus ir ragenos opas, ypač pacientams su galvinių nervų (veido nervo) sutrikimais. Pacientams, kuriems atliktos akių operacijos, reikia atlikti kruopštų ragenos jautrumo patikrinimą.

Akies voko minkštuosiuose audiniuose lengvai atsiranda ekchimozė. Tuoj po injekcijos lengvai prispaudus ir palaikius tą vietą šis pavojus gali sumažėti.

Spazminė kreivakaklystė (tortikolis)

Pacientus reikia informuoti, kad gydant spazminę kreivakaklystę, gali pasireikšti įvairaus sunkumo laipsnio disfagija, dėl kurios atsiranda aspiracija ir dusulys. Gali reikėti medicininės intervencijos. (pvz., įvesti į skrandį maitinimo zondą) (taip pat žr. 4.8 skyrių). Sumažinus dozę iki 100 vienetų, švirkščiamą į m. sternocleidomastoideus, disfagijos atsiradimo rizika gali sumažėti. Pacientams, kurių kaklo raumenų masė yra maža, arba pacientams, kuriems reikia injekcijų į abu m. sternocleidomastoideus, rizika yra didesnė. Disfagija pasireiškia dėl XEOMIN farmakologinio poveikio išplitimo, kai neurotoksinas išplinta į stemplės raumenis.

Viršutinės galūnės spastiškumas po insulto

Židininio spastiškumo gydymas XEOMIN buvo tirtas kartu taikant standartinius gydymo metodus ir šis preparatas nėra skirtas pakeisti šiuos gydymo metodus. Nėra tikėtina, kad XEOMIN būtų veiksmingas didinant fiksuotos kontraktūros sąnario judėjimo amplitudę.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų neatlikta.

Teoriškai botulino neurotoksino poveikį gali sustiprinti aminoglikozidų grupės antibiotikai arba kiti vaistiniai preparatai, kurie stabdo impulso perdavimą iš nervo į raumenį, pvz., tubokurarinų tipo miorelaksantai.

Dėl to XEOMIN vartoti kartu su aminoglikozidais ir spektinomicinu reikia ypač atsargiai. Jei būtina, periferinius miorelaksantus reikia vartoti atsargiai, vartojant mažesnę pradinę miorelaksanto dozę arba vietoj ilgiau veikiančių preparatų vartoti vidutinės trukmės poveikio preparatus, pvz., vekuronį arba atrakurį.

4–aminochinolinai gali sumažinti XEOMIN poveikį.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie A tipo botulino neurotoksino vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Dėl to XEOMINnegalima vartoti nėštumo metu, nebent tai yra neabejotinai būtina ir galima nauda yra didesnė už riziką.

Žindymas

Nežinoma, ar A tipo botulino neurotoksinas išsiskiria į motinos pieną. Dėl to XEOMINneturi būti vartojamas žindymo metu.

Vaisingumas

Klinikinių duomenų apie A tipo botulino neurotoksino vartojimą nėra. Tyrimai su triušiais nepageidaujamo poveikio patinų ar patelių vaikingumui neparodė (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

XEOMIN gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Pacientams reikia patarti, kad pasireiškus astenijai, raumenų silpnumui, svaiguliui, sutrikus regai arba nudribus vokui, jiems negalima vairuoti ir dirbti su mechanizmais.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Paprastai, nepageidaujamas poveikis pastebimas per pirmą savaitę po gydymo ir yra laikinas. Nepageidaujamas poveikis gali būti susijęs su veikliąja medžiaga, injekcijų procedūromis arba atsiranda dėl abiejų priežasčių.

Šalutinis poveikis nepriklausantis nuo indikacijų

Vartojimas susijęs su šalutiniu poveikiu

Su injekcija gali būti susijęs lokalus skausmas, uždegimas, parestezija, hipestezija, jautrumas, tinimas, edema, eritema, niežėjimas, lokali infekcija, hematoma, kraujavimas ir (arba) kraujosruvos.

Adatos dūris gali sukelti skausmą, o (arba) nerimas gali sukelti parasimpatines kraujagyslių reakcijas, įskaitant laikiną simptominę hipotenziją ir apalpimą.

Šalutinis poveikis, sukeltas A tipo botulino toksino klasės medžiagų

Vienas pastebėtas farmakologinis botulino toksino poveikis yra lokalus raumenų silpnumas.

Neurotoksino išplitimas

Apie šalutinį poveikį (nenormalų raumenų silpnumą, rijimo sutrikimą ir aspiracinę pneumoniją, kuri kai kuriais atvejais sukelia mirtį), susijusį su neurotoksino išplitimu toliau nuo injekcijos vietos, pranešimų yra labai nedaug) (žr. 4.4 skyrių).

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Gauti pranešimai apie retas sunkias ir (arba) greitas padidėjusio jautrumo reakcijas, įskaitant anafilaksiją, seruminę ligą, dilgėlinę, minkštųjų audinių edemą bei dispnėją. Pranešta, kad kai kurios šios reakcijos pasireiškė pavartojus vien tik įprastinio A tipo botulino neurotoksino komplekso arba jo derinio su kitais preparatais, sukeliančiais panašų poveikį.

Šalutinis poveikis priklausantis nuo indikacijų

Spazminė kreivakaklystė (tortikolis)

Gydant spazminę kreivakaklystę, gali pasireikšti įvairaus sunkumo laipsnio disfagija, dėl kurios atsiranda aspiracija, todėl gali prireikti medicininės intervencijos. Disfagija gali užsitęsti iki dviejų–trijų savaičių po injekcijos, tačiau nustatytas vienas atvejis, kai tai truko iki 5 mėnesių.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Remiantis klinikine patirtimi, informacija apie nepageidaujamų reakcijų dažnį atskiroms indikacijoms pateikiama toliau. Dažnio kategorijos apibrėžiamos taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Blefarospazmas

Vartojant XEOMIN, nustatytos šios nepageidaujamos reakcijos:

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni                           Galvos skausmas, veido parezė.

Akių sutrikimai

Labai dažni       Voko ptozė, akių sausmė.

Dažni                Neaiškus matymas, regos pablogėjimas, diplopija, padidėjęs ašarojimas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni                           Burnos sausmė, disfagija.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni               Odos išbėrimas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni                     Skausmas injekcijos vietoje, nuovargis.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni               Raumenų silpnumas

Spazminė kreivakaklystė (tortikolis)

Vartojant XEOMIN, nustatytos toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni          Galvos skausmas, presinkopė, svaigulys.

Nedažni       Kalbos sutrikimas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni       Disfonija, dispnėja.

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni       Disfagija.

Dažni               Burnos sausmė, pykinimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni          Padidėjęs prakaitavimas.

Nedažni       Išbėrimas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni               Kaklo skausmas, raumenų silpnumas, raumenų skausmas, raumenų spazmai, skeleto raumenų sustingimas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni               Skausmas injekcijos vietoje, astenija.

Infekcijos ir infestacijos

Dažni               Viršutinių kvėpavimo takų infekcinė liga.

Viršutinės galūnės spastiškumas po insulto

Vartojant XEOMIN, nustatytos toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni                Dizestezija, galvos skausmas, hipestezija.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni               Disfagija.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni           Raumenų silpnumas, skausmas, pasireiškiantis galūnėse.

Nedažni       Raumenų skausmas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni       Astenija.

Dažni          Karščio pojūtis, skausmas injekcijos vietoje.

Kai kuris nepageidaujamas poveikis gali būti dėl ligos.

Patirtis pateikus vaistinį preparatą į rinką

Gauta panešimų apie į gripą panašius simptomus ir padidėjusio jautrumo reakcijas, pvz., patinimą, edemą (taip pat ne injekcijos vietoje), eritemą, niežėjimą, bėrimą (vietinį ir generalizuotą) bei dusulį.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Perdozavimo simptomai

Per didelės A tipo botulino toksino dozės gali sukelti išreikštą nervų ir raumenų paralyžių toliau nuo injekcijos vietos bei įvairius simptomus. Perdozavimo simptomai gali pasireikšti bendru silpnumu, ptoze, diplopija, kvėpavimo ir kalbos sutrikimais ar kvėpavimo raumenų paralyžiumi, dėl kurių gali išsivystyti aspiracinė pneumonija.

Priemonės perdozavimo atveju

Perdozavimo atveju pacientą keletą dienų reikia stebėti, ar nepasireiškė išreikštas raumenų silpnumas arba paralyžius. Gali prireikti simptominio gydymo ir, jei pasireiškia kvėpavimo raumenų paralyžius, reikia taikyti kvėpavimą palaikančias priemones.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti raumenų relaksantai, periferiškai veikiantys preparatai, ATC kodas – M03AX01.

A tipo botulino neurotoksinas blokuoja cholinerginį perdavimą nervo-raumens jungtyje slopindamas acetilcholino išsiskyrimą. Nervo-raumens jungties nervų galūnėlės neatsako į nervų impulsus ir neišsiskiria neuromediatorius (cheminė denervacija). Impulso perdavimas atsistato dėl naujų nervų galūnėlių ir jungties su motorinėmis plokštelėmis susiformavimo.

Veikimo mechanizmas

A tipo botulino neurotoksino veikimo mechanizmą, kuriuo jis veikia cholinergines nervų galūnėles, galima apibūdinti šiais keturiais vienas paskui kitą sekančiais etapais:

• Jungimasis. A tipo botulino neurotoksino sunkioji grandinė išskirtinai selektyviai ir dėl didelio afiniteto jungiasi prie receptorių, esančių tik cholinerginėse galūnėlėse.
• Internalizacija. Nervinės galūnėlės membranos susitraukimas ir toksino absorbcija į nervinę galūnėlę (endocitozė).
• Translokacija. Neurotoksino sunkiosios grandinės amino galūnėlių segmentas vezikulės membranoje suformuoja poras, disulfidų jungtis skyla ir neurotoksino lengvoji grandinė praeina pro poras į citozolį.
• Poveikis. Atsipalaidavus lengvoji grandinė labai specifiškai pažeidžia baltymą taikinį (SNAP 25), kuris yra būtinas acetilcholino atsipalaidavimui.

Po injekcijos į raumenis visiškas galinių plokštelių funkcijos / impulso perdavimas dažniausiai atsistato per 3‑4 mėnesius, kol atauga nervinės galūnėlės ir iš naujo prisijungia prie galinės motorinės plokštelės.

Klinikinių tyrimų rezultatai

Ne mažesnis XEOMIN veiksmingumas nei lyginamojo preparato, kurio sudėtyje yra standartinio A tipo botulino toksino komplekso onabotulino toksino A (900 kD), nustatytas atliekant du lyginamuosius vienkartinių dozių III fazės tyrimus, kurių viename dalyvavo pacientai, kuriems nustatytas blefarospazmas (tyrimas MRZ 60201-0003, n=300), kitame – pacientai, sergantys cervikaline distonija (tyrimas MRZ 60201-0013, n=463). Tyrimo rezultatai taip pat parodė, kad pacientams, sergantiems blefarospazmu ar cervikaline distonija, vartojant dozes santykiu 1:1, XEOMIN ir lyginamojo preparato veiksmingumo ir saugumo duomenys yra panašūs (žr. 4.2 skyrių).

Blefarospazmas

III fazės atsitiktinių imčių dvigubai aklu placebu kontroliuojamu daugiacentriniu tyrimu tirtas XEOMIN poveikis 109 pacientams, kuriems nustatytas blefarospazmas. Pacientams nustatytas gėrybinis esencialinis blefarospazmas, naudojant Jankovico vertinimo skalę (angl. Jankovic Rating Scale, JRS). Buvo nustatytas blefarospazmo sunkumo laipsnis ≥ 2 ir stabili pakankama reakcija į pirminį gydymą onabotulino toksinu A (Botox).

Pacientai buvo paskirstyti atsitiktiniu būdu (2:1), jie vartojo vienkartinę XEOMIN (n=75) arba placebo (n=34) dozę, kuri buvo (+/- 10 %) panaši į atitinkamą, 2 naujausių, prieš tyrimą atliktų onabotulino toksino A pavartojimo kursų injekcijomis, dozę. Didžiausia šiame tyrime leista pavartoti dozė buvo 50 vienetų į vieną akį. Vidutinė XEOMIN dozė buvo 32 vienetai į akį.

Planuojamų gydyti (angl. intent-to-treat, ITT) pacientų imtyje pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo JRS sunkumo lygio pokyčiai nuo gydymo pradžios iki 6 savaitės po injekcijos suleidimo. Trūkstami pacientų duomenys pakeisti paskutiniais duomenimis, gautais vėliausiai atlikto tyrimo metu. Tiriamos ITT imties JRS sunkumo balų pokyčių po 6 savaičių skirtumas, lyginant pacientus, vartojančius XEOMIN ir placebą, buvo -1,0 (95 proc. PI – 1.4;-0,5). Rezultatas statistiškai reikšmingas, nes p<0,001.

Jei prireikia naujos injekcijos, pacientams galima prailginti gydymo periodą. Pacientai gydomi ne daugiau kaip penkiomis XEOMIN injekcijomis. Mažiausias intervalas tarp dviejų injekcijų yra 6 savaitės (bendras tyrimo laikas yra 48‑69 savaitės ir didžiausia dozė vienai akiai yra 50 vienetų). Viso tyrimo metu žmonių, gydomų su NT 201, injekcijų intervalo mediana buvo tarp 10,14 (pirmas intervalas) ir 12 savaičių (2‑5 intervalas).

Spazminė kreivakaklystė (tortikolis)

XEOMIN tyrimai buvo atlikti, taikant III fazės atsitiktinių imčių, dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą, daugiacentrį tyrimą su 233 pacientais, kuriems pasireiškė kaklo distonija. Naudojant Toronto vakarietišką spazminio tortikolio įvertinimo skalę (angl. Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale, TWSTRS), kai bendras pradinis balas ≥ 20, pacientams daugiausiai nustatyta klinikinė šoninės rotacinės kaklo distonijos diagnozė. Pacientai buvo paskirstyti atsitiktiniu būdu (1:1:1) pavartoti XEOMIN vienkartinę 240 vienetų dozę (n=81), 120 vienetų dozę (n=78) arba placebą (n=74). Injekcijų kiekį ir lokalizaciją nustatinėjo tyrėjas.

Planuojamų gydyti pacientų populiacijoje pirminis veiksmingumas vertintas pokyčio nuo gydymo pradžios iki 4 savaitės po injekcijos suleidimo mažiausių kvadratų (LS) vidurkiu remiantis TWSTRS bendrais balais. Trūkstami pacientų vertinimo balai pakeisti balais, nustatytais pradinio vertinimo metu pagal pilną statistinį modelį.

Bendri balai nuo gydymo pradžios iki momento, praėjus 4 savaitėms po injekcijos suleidimo, buvo reikšmingai didesni NT 201 grupėje, palyginti su pokyčiais placebo grupėje (p<0,001nustatytas visuose statistiniuose modeliuose). Šie pokyčiai buvo kliniškai reikšmingi, pvz., pagal pilną statistinį modelį 240 V vertinti -9 balais, palyginti su placebu ir 120 V - -7,5 balais, palyginti su placebu.

Jei prireikia naujos injekcijos, pacientams galima prailginti gydymo periodą. Pacientai gydomi ne daugiau kaip penkiomis 120 V arba 240 V XEOMIN injekcijomis. Mažiausias intervalas tarp dviejų injekcijų yra 6 savaitės (bendras tyrimo laikas yra 48‑69 savaitės). Viso tyrimo metu žmonių, gydomų su NT 201, injekcijų intervalo mediana buvo tarp 10,00 (pirmas intervalas) ir 13,14 savaičių (trečias – šeštasintervalas).

Viršutinės galūnės spastiškumas po insulto

Atliekant pagrindinį tyrimą (dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą, multicentrinį), kuriame dalyvavo pacientai, kuriems nustatytas viršutinės galūnės spastiškumas po insulto, 148 pacientams atsitiktinių imčių būdu buvo skirta vartoti XEOMIN (n=73) arba placebą (n=75) tokiomis rekomenduojamomis pradinėmis dozėmis, kokios pateiktos PCS 4.2 skyriuje. Suminė dozė po ne daugiau kaip 6 kartotinio gydymo seansų klinikinio tyrimo metu buvo vidutiniškai 1333 vienetai (maksimali – 2395 vienetai) per ne ilgesnį kaip 89 savaičių laikotarpį.

Pagal pirminį veiksmingumo parametrą (riešo lenkiamųjų raumenų atsako dažnio balas pagal Ashworth skalę 4‑ąją savaitę, atsakas apibrėžiamas kaip pagerėjimas ne mažiau nei 1 balu pagal 5 balų Ashworth skalę), pacientams, gydytiems XEOMIN (atsako dažnis 68,5 %), nustatyta 3,97 karto didesnė atsako tikimybė nei pacientams, gydytiems placebu (atsako dažnis: 37,3 %; 95 % PI: 1,90‑8,30; p < 0,001, ITT (ketinamų gydyti) populiacija).

Šis fiksuotos dozės tyrimas nebuvo skirtas diferencijuoti pacientus moteris ir vyrus, tačiau, post-hoc analizės duomenimis, didesnis atsako dažnis nustatytas moterims (89,3 %) nei vyrams (55,6 %), šis skirtumas statistiškai reikšmingas buvo tik moterims. Tačiau XEOMIN gydytiems pacientams vyrams atsako dažnis pagal Ashworth skalę po 4 savaičių buvo pastoviai didesnis visose gydytose raumenų grupėse nei vyrų, gydytų placebu.

Vyrų ir moterų atsako dažnis buvo panašus pagrindinio tyrimo atvirojo tęstinio laikotarpio metu (šio tyrimo metu buvo galimas lankstus dozavimas), kuriame dalyvavo 145 pacientai ir buvo atlikti ne daugiau kaip 5 injekcijų ciklai, taip pat, kaip ir atliekant „aklo stebėtojo“ tyrimą (EudraCT Nr. 2006-003036-30), kurio metu buvo vertinamas dviejų praskiedimų XEOMIN veiksmingumas ir saugumas 192 pacientams, kuriems nustatytas skirtingos etiologijos viršutinės galūnės spastiškumas.

Vaikų populiacija

Europos Vaistų Agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti XEOMIN tyrimų su visais vaikų, sergančių distonija, populiacijos pogrupiais gydymo duomenis, ir 0‑24 mėnesių amžiaus kūdikių, kuriems taikomas raumenų spastiškumo gydymas, duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje)

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Bendros veikliosios medžiagos charakteristikos

Klasikinių kinetikos ir pasiskirstymo tyrimų negalima atlikti su A tipo botulino neurotoksinu, kadangi veiklioji medžiaga yra leidžiama labai mažais kiekiais (pikogramai vienoje injekcijoje) ir dėl to, kad ji labai greitai ir negrįžtamai prisijungia prie cholinerginių nervinių galūnėlių.

Natūralus botulino toksinas yra didelio molekulinio svorio kompleksas, kurį be neurotoksino (150 kD) sudaro kiti bakteriniai netoksiniai baltymai, tokie kaip hemagliutininai ir nehemagliutininai. Priešingai standartiniams preparatams, kurių sudėtyje yra A tipo botulino toksino kompleksas, XEOMIN sudėtyje yra grynas (150 kD) neurotoksinas, nes jame nėra kompleksą sudarančių baltymų, taigi yra labai mažai svetimų baltymų. Manoma, kad sudėtyje esantys svetimi baltymai yra antro gydymo seanso nesėkmės priežastis. 

Po injekcijos į raumenį A tipo botulino neurotoksinas, kaip ir kiti tokio dydžio baltymai, dalyvauja retrogradiniame aksoniniame transportavime. Tačiau veiklaus A tipo botulino neurotoksino retrogradinio transsinapsinio patekimo į centrinę nervų sistemą nebuvo pastebėta.

Prie receptorių prisijungęs A tipo botulino neurotoksinas prieš pasiekdamas savo taikinį (SNAP 25) į nervinę galūnėlę patenka endocitozės būdu ir po to suyra ląstelės viduje. Laisvai cirkuliuojančios A tipo botulino neurotoksino molekulės, kurios neprisijungė prie presinapsinių cholinerginių nervinių receptorių, yra fagocituojamos arba pinocituojamos ir suirs kaip ir bet kurie kiti laisvai cirkuliuojantys baltymai.

Veikliosios medžiagos pasiskirstymas pacientams

XEOMINžmonių farmakokinetikos tyrimų neatlikta dėl aukščiau paminėtų priežasčių.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo širdies ir kraujagyslių sistemai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Rezultatai iš kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimų dėl sisteminio XEOMIN toksiškumo, atliktų su gyvūnais buvo daugiausia susiję su farmakodinaminiu poveikiu, pvz., atonija, pareze bei atrofija raumens, į kurį buvo injekuota.

Nebuvo stebėta jokio vietinio netoleravimo. XEOMIN toksinio poveikio reprodukcijai tyrimai su triušiais nepageidaujamo poveikio patinų ar patelių vaisingumui arba tiesioginio poveikio embriono ir vaisiaus vystymuisi arba prenataliniam ar postnataliniam žiurkių ir (arba) triušių vystymuisi neparodė. Tačiau XEOMIN skyrimas vaikingai patelei toksinėmis dozėmis kas savaitę ar kas dvi savaites sumažino patelės svorį, padidino abortų skaičių prenatalinio toksinio poveikio tyrimuose su triušiais ir šiek tiek sumažino žiurkių patelių vaisiaus svorį. Nuolatinė sisteminė ekspozicija vaikingoms patelėms jautrios organogenezės fazės (nežinoma) metu nebūtinai yra būtina sąlyga šio tyrimo metu teratogeniniam poveikiui sukelti.

Taigi, terapinė platuma, atsižvelgiant į klinikoje vartojamas dideles dozes, buvo apskritai maža.

XEOMIN genotoksiškumo ar kancerogeniškumo tyrimų neatlikta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Žmogaus albuminas

Sacharozė

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas 

Neatidarytas flakonas:

4 metai

Paruoštas tirpalas:

Cheminis ir fizinis stabilumas išlieka 24 valandas esant 2°C–8°C temperatūrai.

Mikrobiologiniu požiūriu, vaistinį preparatą būtina suvartoti nedelsiant. Jei preparatas nėra iš karto vartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas atsako vartotojas; paprastai laikoma ne ilgiau kaip 24 valandas 2 °C–8 °C temperatūroje, išskyrus tuos atvejus, kai buvo ruošiama kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Neatidarytas flakonas: laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Flakonas (1 tipo stiklo) su kamščiu (brombutilo gumos) ir apsauginiu uždoriu (aliuminio).

Pakuočių dydžiai: 1, 2, 3, 4 ar 6 flakonai.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

XEOMIN prieš vartojant ruošiamas naudojant natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekcinį tirpalą. Ruošti ir skiesti reikia laikantis gerosios klinikinės praktikos rekomendacijų, ypač aseptinių.

Labai gerai yra tirpinti flakono turinį ir ruošti švirkštą virš plastiku dengtų popierinių rankšluosčių, kad būtų galima surinkti bet kokį išsipylusio preparato kiekį. Pritraukite į švirkštą atitinkamą tirpiklio kiekį (žr. skiedimo lentelę). Adatą įsmeikite vertikaliai per guminį kamštį ir švelniai suleiskite tirpiklį į flakoną, kad išvengtumėte putų susidarymo. Tirpalui ruošti rekomenduojama naudoti A 20‑27 G dydžio nuožulnias adatas. Jei dėl vakuumo tirpiklio į flakoną sušvirkšti neįmanoma, flakoną reikia išmesti. Švirkštą ištraukite iš flakono ir XEOMIN sumaišykite su tirpikliu atsargiai sukiojant ir vartant, negalima smarkiai kratyti. Jei prireikia, adatą, skirtą tirpalo ruošimui, galima palikti flakone, ir reikiamą tirpalo kiekį ištraukti nauju steriliu, tinkamu injekcijoms, švirkštu.

Paruoštas XEOMIN yra skaidrus, bespalvis, be nuosėdų tirpalas.

XEOMIN negalima vartoti, jei paruoštas tirpalas yra drumstas, jame yra nuosėdų ar kitokių dalelių.

Rekomenduojamas skiedimas nurodytas toliau pateiktoje lentelėje:

Bet kokį injekcinio tirpalo kiekį, laikytą ilgiau nei 24 valandas bei bet kokį nesuvartoto injekcinio tirpalo kiekį reikia išmesti.

Procedūra, kurios reikia laikytis norint saugiai išmesti panaudotus flakonus, švirkštus ir medžiagas

Bet kokius nepanaudotus flakonus, flakonuose ir (arba) švirkštuose likusį paruoštą tirpalą reikia autoklavuoti. Antraip bet kokį likusį XEOMIN kiekį galima nukenksminti, naudojant vieną iš toliau išvardytų tirpalų: 70 % etanolį, 50 % izopropanolį, 0,1 % SDS (anioninį detergentą), praskiestą natrio hidroksido tirpalą (0,1 N NaOH) arba praskiestą natrio hipochlorito tirpalą (mažiausiai 0,1 % NaOCl).

Nukenksmintų panaudotų flakonų, švirkštų ir medžiagų negalima ištuštinti, juos reikia išmesti į tinkamas talpykles ir tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Rekomendacijos, įvykus incidentui ruošiant botulino toksiną

• Visą išsiliejusį vaistinį preparatą reikia išvalyti: miltelius – absorbuojamąja medžiaga, impregnuota bet kuriuo iš aukščiau išvardytų tirpalų; paruoštą preparatą – sausa absorbuojamąja medžiaga.
• Užterštus paviršius reikia nuvalyti absorbuojamąja medžiaga, impregnuota anksčiau išvardytais tirpalais, tada išdžiovinti.
• Jei sudužo flakonas, laikykitės pirmiau nurodytos procedūros, atsargiai surinkite sudužusio stiklo šukes ir išvalykite preparatą, stengdamiesi neįsipjauti odos.
• Jei vaistinio preparato pateko ant odos, nuplaukite tą vietą gausiu vandens kiekiu.
• Jei vaistinio preparato pateko į akis, nuplaukite gausiu vandens kiekiu arba plaunamuoju akių tirpalu.
• Jei vaistinio preparato pateko ant žaizdos, įpjautos ar įdrėkstos odos, rūpestingai nuplaukite gausiu vandens kiekiu ir imkitės atitinkamų medicininių veiksmų, atsižvelgiant į suleistą dozę. 

Šių vaistinio preparato ruošimo ir atliekų tvarkymo instrukcijų reikia griežtai laikytis.