Fludarabine Accord

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Fludarabine Accord 25 mg/ml koncentratas injekciniam ar infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename ml yra 25 mg fludarabino fosfato.

2 ml tirpalo yra 50 mg fludarabino fosfato.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas:

Kiekviename ml yra <1 mmol natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas injekciniam ar infuziniam tirpalui.

Skaidrus, bespalvis ar rusvai gelsvas tirpalas, be matomų dalelių.

pH: 6,0–7,1

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

B ląstelių lėtinės limfocitinės leukemijos (LLL) gydymas pacientams, kurių kaulų čiulpų funkcija pakankama.

Pirmaeilį gydymą Fludarabine Accord galima pradėti tik progresavusia III/IV stadijos pagal Rai (C stadijos pagal Binet) arba I/II stadijos pagal Rai (A/B stadijos pagal Binet) liga sergantiems pacientams, kuriems pasireiškia su liga susijusių simptomų arba liga progresuoja.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiems

Rekomenduojama dozė yra 25 mg fludarabino fosfato /m² kūno paviršiaus ploto. Ji kas 28 paros leidžiama į veną 5 paras iš eilės (taip pat žr. 6.6 skyrių).

Reikiama dozę (apskaičiuotą atsižvelgiant į paciento kūno paviršiaus plotą) iš flakono reikia ištraukti švirkštu.Vienu kartu atliekamai intraveninei injekcijai ištrauktą dozę reikia praskiesti 10 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido tirpalo. Infuzijai ištrauktą dozę galima praskiesti 100 ml 9 mg/ml (0,9 %)natrio chlorido tirpalo ir maždaug per 30 minučių sulašinti į veną.

Optimali gydymo trukmė aiškiai neištirta.Gydymo trukmė priklauso nuo gydymo sėkmingumo ir vaistinio preparato toleravimo.

LLL sergančius pacientus fludarabinu reikia gydyti tol, kol pasiekiama geriausia reakcija (dalinė ar visiška remisija, paprastai po 6 ciklų), ir tada gydymą nutraukti.

Ypatingos populiacijos

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, reikia koreguoti dozę.Jeigu kreatinino klirensas yra 30–70 ml/min., reikia iki 50 % sumažinti dozę ir atidžiai tirti kraują, kad būtų galima nustatyti toksinį poveikį. Daugiau informacijos pateikta 4.4 skyriuje.

Jei kreatinino klirensas < 30 ml/min., gydyti Fludarabine Accord draudžiama.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Apie pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą fludarabinu duomenų nėra. Šios grupės pacientus Fludarabine Accord reikia gydyti atsargiai. Jiems šio vaistinio preparato galima leisti tik tokiu atveju, jeigu numatoma nauda persveria galimą riziką (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Fludarabine Accord saugumas ir veiksmingumas vaikams dar neištirti. Todėl Fludarabine Accord vaikams iki 18 metų vartoti negalima.

Senyviems pacientams

Kadangi duomenys apie senyvų (> 75 metų) pacientų gydymą fludarabinu yra riboti, tokiems pacientams fludarabino reikia skirti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Reikia tirti vyresnių kaip 65 metų pacientų kreatinino klirensą, žr. „Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi“ ir 4.4 skyrių.

Vartojimo metodas

Fludarabine Accord reikia leisti kvalifikuotam gydytojui, turinčiam priešvėžinio gydymo patirties, prižiūrint.

Fludarabine Accord būtina leisti tik į veną.

Vaistinio preparato skiedimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Inkstų funkcijos sutrikimas, jei kreatinino klirensas < 30 ml/min.
• Dekompensuota hemolizinė anemija.
• Žindymo laikotarpis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kaulų čiulpų funkcijos slopinimas

Fludarabinu gydomiems pacientams buvo nustatytas sunkus kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, ypač anemija, trombocitopenija ir neutropenija. I fazės tyrimo (vaistinio preparato buvo leidžiama į veną) metu suaugusiems pacientams, turintiems solidinį naviką, vidutinis laikas, per kurį granulocitų kiekis tapo mažiausias, buvo 13 parų (svyravimo ribos: 3–25 paros), trombocitų kiekis – 16 parų (svyravimo ribos: 2–32 paros). Prieš pradedant tyrimą, daugumai pacientų buvo kraujo sutrikimų dėl ligos arba anksčiau taikyto kaulų čiulpų funkciją slopinančio gydymo.

Gali pasireikšti kumuliacinis kaulų čiulpų funkcijos slopinimas.Nors chemoterapijos sukeltas kaulų čiulpų funkcijos slopinimas dažnai būna praeinantis, gydant fludarabino fosfatu, būtina atidžiai stebėti kraujo tyrimų duomenis.

Fludarabino fosfatas yra stipriai veikiantis priešvėžinis preparatas, galintis sukelti reikšmingą toksinį nepageidaujamą poveikį.Gydant šiuo vaistiniu preparatu, reikia atidžiai stebėti, ar pacientui neatsiranda toksinio poveikio kraujui ir ne kraujui požymių.Rekomenduojama periodiškai matuoti kraujo ląstelių kiekį periferiniame kraujyje, kad būtų galima nustatyti anemijos, neutropenijos ir trombocitopenijos pasireiškimą.

Suaugusiems pacientams buvo keli atvejai tritiesės kaulų čiulpų hipoplazijos ar aplazijos, sukėlusios pancitopeniją, kuri kai kada buvo mirtina. Šiais atvejais kliniškai reikšmingos citopenijos trukmė buvo nuo maždaug 2 mėnesių iki maždaug 1 metų.Šių epizodų buvo tiek anksčiau gydytiems, tiek negydytiems pacientams.

Fludarabino fosfatu, kaip ir kitais citotoksiniais preparatais, reikia gydyti atsargiai, jeigu numatoma imti kamieninių kraujo ląstelių mėginius.

Autoimuniniai sutrikimai

Nepriklausomai nuo anksčiau buvusių autoimuninių procesų ar Kumbso reakcijos duomenų, gydymo fludarabinu metu arba po gydymo buvo gyvybei pavojingų ir kartais mirtinų autoimuninių sutrikimų (žr. 4.8 skyrių).Daugumai hemolizinę anemiją patyrusių pacientų, kuriems vėl buvo suleista fludarabino, hemolizės procesas atsinaujino.Reikia atidžiai stebėti, ar fludarabinu gydomiems pacientams neatsiranda hemolizės požymių.

Hemolizės atveju gydymą fludarabinu rekomenduojama nutraukti.Autoimuninė hemolizinė anemija dažniausiai gydoma kraujo (švitinto, žr. toliau) perpylimu ir kortikosteroidų preparatais.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, fludarabino fosfatu reikia gydyti atsargiai, kadangi jis gali kelti toksinio poveikio kepenims riziką.Jiems fludarabino fosfato galima leisti tik nustačius, kad laukiama nauda persvers galimą riziką.Gydymo metu reikia atidžiai stebėti, ar tokiems pacientams nepasireiškia stipresnis toksinis poveikis, prireikus būtina keisti dozę arba nutraukti gydymą (žr. ir 4.2 skyrių).

Neurotoksinis poveikis

Ilgai vartojamo fludarabino poveikis centrinei nervų sistemai nežinomas.Kai kurių tyrimų metu rekomenduojamą dozę pacientai toleravo palyginti ilgai (net 26 gydymo ciklus).

Reikia atidžiai stebėti, ar pacientui neatsiranda poveikio nervų sistemai.

Dozės nustatymo tyrimų metu didelių fludarabino dozių vartojimas pacientams, sergantiems ūmine leukemija, buvo susijęs su sunkiu poveikiu nervų sistemai, įskaitant apakimą, komą ir mirtį.Simptomų atsirado po 21–60 parų po paskutinės dozės suleidimo. Šis sunkus toksinis poveikis centrinei nervų sistemai pasireiškė 36 % pacientų, kuriems į veną buvo leidžiamos maždaug keturis kartus didesnė dozė (5–7 paras 96 mg/m² kūno paviršiaus ploto per parą) už rekomenduojamą gydomąją dozę.Pacientams, gydomiems doze, kuri yra dozių, rekomenduojamų lėtinei limfocitinei leukemijai gydyti, ribose, sunkus toksinis poveikis centrinei nervų sistemai pasireiškė retai (koma, traukuliai ir ažitacija) arba nedažnai (sumišimas) (žr. 4.8 skyrių).

Po to, kai vaistinis preparatas pateko į rinką, buvo gauta pranešimų apie tai, kad toksinis poveikis nervų sistemai pasireiškė anksčiau arba vėliau negu klinikinių tyrimų metu.

Naviko irimo sindromas

Pacientams, kuriems buvo didelis navikas, buvo naviko irimo sindromo atvejų. Kadangi fludarabinas reakciją gali sukelti jau pirmą gydymo savaitę, todėl gydant pacientus, kuriems yra šios komplikacijos atsiradimo rizika, reikia imtis atsargumo priemonių.

Su kraujo perpylimu susijusi transplantato prieš šeimininką liga

Fludarabinu gydomiems pacientams po nešvitinto kraujo perpylimo pasireiškė transplantanto prieš šeimininką liga (perpiltų imunokompetentinių limfocitų reakcija į šeimininką). Ši liga dažnai buvo mirtina. Taigi kad iki minimumo sumažėtų rizika, pacientams, kurie gydomi arba kuriuos reikės gydyti fludarabinu, turi būti perpilamas tik švitintas kraujas.

Odos vėžys

Kai kuriems pacientams gydymo fludarabinu metu arba po gydymo pasunkėjo arba paūmėjo prieš pradedant gydyti buvusio odos vėžio sukeltos pažaidos arba atsirado naujas odos vėžys.

Sveikatos sutrikimas

Pacientus, kurių sveikata sutrikusi, fludarabinu reikia gydyti atsargiai ir tik atidžiai įvertinus naudos ir rizikos santykį.Tai ypač taikytina tiems pacientams, kurie patiria sunkų kaulų čiulpų funkcijos slopinimą (trombocitopeniją, anemiją ir (arba) granulocitopeniją) ar imunodeficitą arba kurie anksčiau yra patyrę oportunistinę infekciją.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Svarbiausio metabolito 2F-ara-A bendras klirensas organizme rodo koreliaciją su kreatinino klirensu. Tai rodo, kad vaistinio preparato eliminacijai yra svarbus išsiskyrimas pro inkstus. Nustatyta, kad pacientų, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, organizme ekspozicija (2F-ara-A AUC) padidėja. Apie pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas < 70 ml/min.), klinikiniai duomenys yra riboti.

Inkstų nepakankamumu sergančius pacientus fludarabinu reikia gydyti atsargiai. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30–70 ml/min.), reikia 50 % mažinti dozę ir juos atidžiai stebėti (žr. 4.2 skyrių). Jei kreatinino klirensas < 30 ml/min, gydyti fludarabinu draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Senyvi pacientai

Kadangi duomenys apie senyvų (>75 metų) asmenų gydymą fludarabinu yra riboti, todėl tokius pacientus Fludarabine Accord reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

65 metų arba vyresniems pacientams prieš gydymą fludarabinu reikia nustatyti kreatinino klirensą (žr. poskyrį „Inkstų funkcijos sutrikimas“ bei 4.2 skyrių).

Nėštumas

Fludarabine Accord nėštumo metu vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti (pvz., grėsmę gyvybei kelianti situacija, alternatyvaus saugesnio gydymo, nestatančio į pavojų gydymo naudą, nebuvimas, negalėjimas gydymo išvengti).Vaistinis preparatas gali pažeisti vaisių (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius). Fludarabinu galima gydyti tik tuo atveju, jei galima nauda persveria galima riziką vaisiui.

Gydymo fludarabinu metu moterys turi išvengti pastojimo.

Vaisingas moteris būtina įspėti apie galimą pavojų vaisiui.

Kontracepcija

Vaisingo amžiaus moterys ir seksualiai aktyvūs vyrai turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir paskui bent 6 mėnesius (žr. 4.6 skyrių).

Vakcinacija

Gydymo Fludarabine Accord metu ir po gydymo skiepijimo gyvosiomis vakcinomis reikia vengti.

Pakartotinis gydymas po pradinio gydymo fludarabinu

Pacientams, kurie į fludarabiną nereaguoja, pradinį gydymą fludarabinu keisti chlorambuciliu reikia vengti, kadangi daugumas fludarabinui atsparių pacientų chlorambuciliui būna atsparūs.

Pagalbinės medžiagos

Kiekviename Fludarabine Accord flakone yramažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikinių tyrimų, kurių metu atspari lėtinė limfocitinė leukemija (LLL) buvo gydoma fludarabinu kartu su pentostatinu (deoksikoformicinu), duomenimis, buvo nepriimtinai didelis mirtino toksinio poveikio plaučiams dažnis. Taigi Fludarabine Accord derinti su pentostatinu nerekomenduojama.

Dipiridamolis ir kiti adenozino apykaitos inhibitoriai gali mažinti fludarabino terapinį veiksmingumą.

Klinikiniai tyrimai ir tyrimai in vitro parodė, kad fludarabino vartojant kartu su citarabinu, leukeminių ląstelių viduje padidėjo didžiausia Ara-CTP (aktyvus citrabino metabolitas) koncentracija ir ekspozicija (AUC). Ara-C koncentracija kraujo plazmoje ir Ara-CTP eliminacijos greitis nepakito.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingumas

Vaisingas moteris būtina įspėti apie galimą pavojų vaisiui.

Tiek seksualiai aktyvūs vyrai, tiek vaisingos moterys gydymo metu ir paskui bent 6 mėnesius turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą (žr. 4.4 skyrių).

Nėštumas

Ikiklinikinių tyrimų, atliktų su žiurkėmis, duomenys rodo, kad fludarabinas ir (arba) jo metabolitai prasiskverbia per placentos barjerą. Į veną suleisto vaistinio preparato toksinio poveikio žiurkėms ir triušiams tyrimų rezultatai rodo, kad terapinės dozės gali sukelti mirtiną poveikį embrionui bei teratogeninį poveikį (žr. 5.3 skyrių).

Duomenų apie fludarabino vartojimą pirmuoju nėštumo trimestru yra labai mažai.

Fludarabine Accord nėštumo metu vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti (pvz., grėsmę gyvybei kelianti situacija, alternatyvaus saugesnio gydymo, nestatančio į pavojų gydymo naudą, nebuvimas, negalėjimas gydymo išvengti). Fludarabinas gali pažeisti vaisių. Fludarabinu galima gydyti tik tuo atveju, jei galima nauda persveria galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Nežinoma, ar šis vaistinis preparatas arba jo metabolitai išsiskiria į moters pieną.

Ikiklinikinių tyrimų duomenys rodo, kad fludarabino fosfatas ir jo metabolitai iš motinos kraujo pernešami į pieną.

Dėl galimų sunkių nepageidaujamų fludarabino reakcijų žindomiems kūdikiams, Fludarabine Accord negalima vartoti žindymo metu. Fludarabinas kontraindikuotinas žindančioms motinoms (žr. 4.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dėl sukeliamo nuovargio, silpnumo, regos sutrikimų, konfūzijos, ažitacijos ir traukulių Fludarabine Accord gali mažinti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausi nepageidaujami reiškiniai yra kaulų čiulpų funkcijos slopinimas (neutropenija, trombocitopenija ir anemija), infekcija, įskaitant pneumoniją, kosulys, karščiavimas, nuovargis, silpnumas, pykinimas, vėmimas ir viduriavimas. Kiti dažnai pastebėti nepageidaujami reiškiniai yra stomatitas, mukozitas, bendrasis negalavimas, anoreksija, edema, šalčio krėtimas, periferinė neuropatija, regos sutrikimai ir odos išbėrimas. Fludarabinu gydomiems pacientams buvo sunkių oportunistinės infekcijos sukeltų sutrikimų atvejų. Dėl sunkių nepageidaujamų reiškinių buvo mirties atvejų.

Toliau esančioje lentelėje nepageidaujami reiškiniai yra išvardyti pagal MedDRA organų sistemų klases (MedDRA, SOCs). Nepageidaujamų reiškinių dažnis nustatytas, remiantis klinikinių tyrimų duomenimis, nepaisant priežastinio ryšio su fludarabinu.Duomenys apie retas nepageidaujamas reakcijas daugiausia buvo gauti vaistinį preparatą pateikus į rinką.

Išvardinti labiausiai tinkami MedDRA terminai kiekvienam konkrečiam pašaliniam poveikiui įvardinti. Neišvardinti simptomai ar susijusios būklės, į kurias irgi reikėtų atsižvelgti. Nepageidaujamos reakcijos termino pateikimas yra paremtas 9.1 MedDRA versija.

Grupuojant pagal dažnį, nepageidaujamas poveikis pateiktas mažėjančia tvarka.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį.Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Didelių fludarabino dozių vartojimas susijęs su negrįžtamu toksiniu poveikiu centrinei nervų sistemai, pasireiškiančiu aklumu, koma ir mirtimi. Didelių vaistinio preparato dozių vartojimas taip pat susijęs su sunkia trombocitopenija ir neutropenija dėl kaulų čiulpų slopinimo.

Perdozavus fludarabino, specifinio priešnuodžio nežinoma. Gydymas susideda iš vaistinio preparato vartojimo nutraukimo ir palaikomojo gydymo.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistiniai preparatai, purino analogai, ATC kodas – L01B B05.

Fludarabine Accord sudėtyje yra fludarabino fosfato – vandenyje tirpaus į antivirusinį vaistinį preparatą vidarabiną panašaus fluoruoto nukleotido 9-β-D arabinofuranosiladenino (ara-A), kuris santykinai atsparus adenozino deaminazių veikiamam fosfato atskėlimui.

Atskeliant fosfatą, fludarabino fosfatas greitai verčiamas 2F-ara-A, kuris prasiskverbia į ląsteles ir ląstelių viduje, veikiant deoksicitidinokinazei, prijungiant fosfatą, verčiamas aktyviu trifosfatu 2F-ara-ATF. Šis metabolitas slopina ribonukleotidų reduktazę, DNR polimerazę α/δ ir ε, DNR primazę ir DNR lipazę, todėl slopina DNR sintezę. Be to, iš dalies slopinama ir RNR polimerazė II, dėl to sumažėja baltymų sintezė.

Kai kurie 2F-ara-ATF veikimo mechanizmo momentai iki šiol neaiškūs. Manoma, kad poveikis DNR, RNR ir baltymų sintezei lemia ląstelių augimo slopinimą, bet svarbiausia reikšmė tenka DNR sintezės slopinimui. Be to, tyrimai in vitro parodė, kad LLL limfocitų ekspozicija sužadina 2F-ara-A smarkiai fragmentuoti DNR ir ląstelių mirtį dėl apoptozės.

III fazės tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kurie sirgo anksčiau negydyta lėtine B limfocitine leukemija, ir kurių metu gydymas fludarabino fosfatu buvo palygintas su gydymu chlorambuciliu (40 mg/m² kas 4 savaites), duomenimis, atitinkamai 195 ir 199 pacientų nustatytos tokio baigtys: statistiškai reikšmingai didelis bendrojo atsako dažnumas ir pilno atsako dažnumas po pirmojo pasirinkimo gydymo fludarabino fosfatu, palyginti su gydymu chlorambuciliu (atitinkamai 61,1 %, palyginti su 37,6 % ir 14,9 %, palyginti su 3,4 %). Pacientų, vartojusių fludarabino fosfatą, grupėje statistiškai reikšmingai pailgėjo atsako trukmė (19 mėnesių, palyginti su 12,2 mėnesiais) ir laikas, per kurį liga neprogresavo (17 mėnesių, palyginti su 13,2 mėnesiais). Dviejų pacientų grupių išgyvenamumo vidurkis buvo 56,1 mėnesiai, vartojant fludarabino fosfatą, ir 55,1 mėnesiai, vartojant chlorambucilį, darbingumo skirtumai irgi buvo nereikšmingi. Ligonių, kuriems pasireiškė toksinis poveikis, dalis vartojant fludarabino fosfatą (89,7 %) ir chlorambucilį (89,9 %), buvo panašios. Bendrojo hematologinio toksinio poveikio dažnumas dviejose gydymo grupėse reikšminai nesiskyrė, reikšmingai didesnei grupei fludarabino fosfatą vartojusių pacientų pasireiškė toksinis poveikis leukocitams (p = 0,0054) ir limfocitams (p = 0,0240), palyginti su chlorambucilio grupės pacientais. Ligonių, kuriems pasireiškė pykinimas, vėmimas ir viduriavimas, dalis fludarabino fosfatą vartojusių pacientų grupėje buvo reikšmingai mažesnė (atitinkamai p < 0,0001, p < 0,0001 ir p = 0,0489), nei chlorambucilį vartojusių pacientų grupėje.Toksinis poveikis kepenims irgi buvo reikšmingai retesnis fludarabino fosfatą vartojusių pacientų grupėje (p = 0,0487) nei chlorambucilio grupėje.

Ligoniai, kuriems iš pradžių pasireiškė atsakas į gydymą fludarabino fosfatu, greičiausiai reaguos ir į fludarabino fosfatą.

Atsitiktinių imčių gydymo fludarabino fosfatu palyginamojo su gydymu ciklofosfamidu, adriamicinu ir prednizonu (CAP), kuriame dalyvavo 208 ligoniai, sergantys B ar C stadijos pagal Binet LLL, tyrimo metu anksčiau gydytų 103 ligonių pogrupyje gauti tokie duomenys: bendrasis atsako dažnumas ir pilno atsako dažnumas buvo didesnis vartojant fludarabino fosfatą, palyginti su CAP (atitinkamai 45 %, palyginti su 26 % ir 13 %, palyginti su 6 %). Atsako trukmė ir bendrasis išgyvenamumas, vartojant fludarabino fosfatą ar CAP, buvo panašūs.Per 6 mėnesių gydymo laikotarpį mirė 9 ligoniai fludarabino fosfato grupėje, palyginti su 4 CAP grupėje.

Tyrimų po vaistinio preparato patekimo į rinką duomenimis, per 6 mėnesius po gydymo pradžios išgyvenamumo kreivės fludarabino fosfato ir CAP grupėse skirtumai parodė CAP pranašumą anksčiau gydytų ligonių, sergančių C stadijos pagal Binet LLL, pogrupyje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Fludarabino (2F-ara-A) farmakokinetika plazmoje ir šlapime

Tirta į veną boliusu greitai sušvirkšto (boliusu) fludarabino (2F-ara-A) ir trumpalaikės bei ilgalaikės fludarabino fosfato infuzijos ir (fludarabino fosfatas, 2F-ara-AMF) farmakokinetika.

Aiškios koreliacijos tarp 2F-ara-A farmakokinetikos ir vėžiu sergančių pacientų gydymo veiksmingumo nenustatyta.

Vis dėlto neutropenijos pasireiškimas ir hematokrito pokyčiai, rodantys citotoksinį hemopoezę slopinantį fludarabino fosfato poveikį, priklauso nuo dozės.

Pasiskirstymas ir biotransformacija

2F-ara-AMP yra vandenyje tirpus fludarabino (2F-ara-A) provaistas, kuris žmogaus organizme greitai ir dideliais kiekiais defosforilinimas į nukleozidąfludarabiną (2F-ara-A).

Kitas metabolitas 2F-ara-hipoksantinas, kuris yra pagrindinis metabolitas šunų organizme, žmogaus organizme randamas tik nedideliais kiekiais.

LLL sergantiems pacientams per 30 minučių infuzuojant vieną 25 mg 2F‑ara‑AMF m² kūno paviršiaus ploto dozę, infuzijos pabaigoje atsiranda vidutinė didžiausia 3,5‑3,7 mikromolių 2F‑ara‑A koncentracija plazmoje. Po penktos dozės 2F‑ara‑A koncentracija vidutiniškai padidėjo ir infuzijos pabaigoje atsirado 4,4‑4,8 mikromolių didžiausia koncentracija plazmoje. Taikant 5 parų gydymo schemą, mažiausia 2F‑ara‑A koncentracija plazmoje padidėjo maždaug du kartus. 2F‑ara‑A kaupimąsi per keletą gydymo ciklų galima atmesti. Po to, kai atsiranda didžiausia koncentracija, koncentracija mažėja per tris fazes: pradinis pusinės eliminacijos laikas trunka maždaug 5 minutes, tarpinis pusinės eliminacijos laikas- 1‑2 valandas, galutinis pusinės eliminacijos laikas – maždaug 20 valandų.

Palyginus įvairių tyrimų metu gautus 2F‑ara‑A farmakokinetikos duomenis, galutinio klirenso iš plazmos vidurkis (CL) yra 79 ± 40 ml/min./m² kūno paviršiaus ploto (2,2 ± 1,2 ml/min./kg kūno svorio), o pasiskirstymo tūrio vidurkis (Vss) – 83 ± 55 l/m² kūno paviršiaus ploto (2,4 ± 1,6 l/kg). Duomenys rodo didelius skirtumus skirtingų žmonių organizme. Didinant dozę, po į veną leidžiamo ar geriamo fludarabino fosfato pavartojimo 2F‑ara‑A koncentracijos plazmoje ir ploto po koncentracijų laiko atžvilgiu kreivės didėjimas yra tiesinis, o pusinės eliminacijos laikas, klirensas iš plazmos ir pasiskirstymo tūris nuo dozės nepriklauso, tai rodo tiesinę priklausomybę.

Eliminacija

Daugiausia 2F-ara-A šalinama pro inkstus. 40‑60 % į veną pavartotos dozės šalinama su šlapimu. ³H 2F-ara-AMF masės pusiausvyros tyrimai su laboratoriniais gyvūnais parodė, kad visa žymėtoji medžiaga buvo pašalinta su šlapimu.

Ypatingos populiacijos

Bendras klirensas iš asmenų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizmo sumažėja, todėl dozę būtina mažinti. Tyrimai in vitro su žmogaus plazmos baltymais aiškaus 2F-ara-A polinkio prisijungti prie baltymų neparodė.

Fludarabinotrifosfato ląstelinė farmakokinetika

2F‑ara‑A aktyviai pernešamas į leukemines ląsteles ir ten vėl refosforilinamas iki monofosfato, po to – iki difosfato ir dar vėliau – iki trifosfato. Trifosfatas 2F‑ara‑ATF yra svarbiausias ląstelės viduje esantis metabolitas ir vienintelis metabolitas, kuris veikia citotoksiškai. Didžiausias 2F-ara-ATF kiekis LLL sergančių ligonių leukeminiuose limfocituose nustatytas po 4 valandų medianos ir labai kito, didžiausios koncentracijos mediana buvo maždaug 20 mikromolių. 2F-ara-ATF kiekis leukeminėse ląstelėse visada buvo daug didesnis nei didžiausia 2F-ara-A koncentracija plazmoje, tai rodo, kad vaistinis preparatas kaupiasi audiniuose taikiniuose. Leukeminių limfocitų inkubacijos tyrimai in vitro parodė, kad yra tiesinė priklausomybė tarp 2F-ara-A ekspozicijos už ląstelės ribų (pagal 2F-ara-A koncentraciją ir inkubacijos trukmę) ir 2F-ara-ATF kaupimosi ląstelėje. 2F-ara-ATF pusinės eliminacijos iš ląstelių taikinių laiko mediana yra 15‑23 valandos.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Sisteminis toksinis poveikis

Ūminio toksinio poveikio tyrimų duomenimis, pavartojus vieną fludarabino fosfato dozę, atsirado sunkaus apsinuodijimo simptomų, o suvartojus maždaug du kartus didesnę už gydomąją dozę, tiriamieji gyvūnai žuvo. Kaip numatoma vartojant citotoksines medžiagas, pažeidžiami kaulų čiulpai, limfinis audinys, virškinimo trakto gleivinė, inkstai ir vyriški lytiniai organai. Pacientams sunkus nepageidaujamas poveikis pasireiškė vartojant dozes, artimesnes rekomenduojamai terapinei dozei (didesnes 3‑4 kartus), be to, pasireiškė sunkus neurotoksinis poveikis ir buvo mirties atvejų (žr.4.9 skyrių).

Sisteminio toksinio poveikio tyrimai, kurio metu buvo vartojamos kartotinės fludarabino fosfato dozės, irgi parodė numatytą poveikį greitai vešantiems audiniams, kai buvo vartojamos didesnės už slenkstines dozės. Didinant dozę ir ilginant vartojimo trukmę, morfologiniai pokyčiai sunkėjo, bet nustatyti pokyčiai dažniausiai buvo grįžtami. Gydant fludarabino fosfatu sukaupti duomenys parodė panašias toksinio poveikio savybes žmogui, bet žmogui nustatytas papildomas nepageidaujamas poveikis, pavyzdžiui, neurotoksinis poveikis (žr. 4.8 skyrių).

Embriotoksinis poveikis

Embriotoksinio į veną leidžiamo vaistinio preparato poveikio tyrimų su žiurkėmis ir triušiais duomenys rodo embrionų žūtį sukeliantį ir teratogeninį fludarabino fosfato poveikį, pasireiškiantį skeleto malformacijomis, vaisiaus kūno svorio mažėjimu ir žūtimi po implantacijos. Atsižvelgiant į siauras saugumo ribas tarp teratogeninės dozės gyvūnams ir terapinės dozės žmogui bei panašumą į kitus antimetabolitus, kurie, kaip manoma, veikia diferenciaciją, gydymas fludarabinu yra tiesiogiai susijęs su teratogeninio poveikio rizika žmogui (žr. 4.6 skyrių).

Galimas genotoksinis poveikis, navikų susidarymą skatinantis poveikis

Nustatyta, kad fludarabino fosfatas pažeidžia DNR giminingų chromatidžių apsikeitimo testų metu, sukelia chromosomų aberacijas citogenetinių tyrimų in vitro metu bei didina mikrobranduolių kiekį pelių mikrobranduolių tyrimų in vivo metu, bet genų mutacijų tyrimai ir dominuojančio letališkumo tyrimai su pelių patinėliais buvo neigiami. Vadinasi, nustatyta mutageninio poveikio rizika somatinėms ląstelėms, bet tokia rizika nenustatyta germinacinėms ląstelėms.

Atsižvelgus į fludarabino poveikį DNR ir mutageninių tyrimų duomenis, galima įtarti, kad vaistinis preparatas gali sukelti navikų atsiradimą skatinantį poveikį. Tyrimų su gyvūnais, kurie tiesiogiai atsakytų į klausimą, ar vaistinis preparatas daro navikų atsiradimą skatinantį poveikį, neatlikta, nes antro naviko atsiradimo dėl gydymo fludarabinu rizikos padidėjimą galima patvirtinti remiantis vien epidemiologiniais duomenimis.

Lokalus toleravimas

Atsižvelgiant į tyrimų su gyvūnais duomenis, pavartojus fludarabino į veną, reikšmingo lokalaus dirginimo vaistinio preparato vartojimo vietoje nesitikima. Net netinkamai sušvirkštus vaistinio preparato vandeninio tirpalo, kurio 1 mililitre yra 7,5 mg fludarabino, šalia venos, į arteriją ir raumenis, reikšmingo lokalaus dirginimo nepastebėta.

Po į veną ir į skrandį pavartoto vaistinio preparato pasireiškusio virškinimo trakto pažeidimo pobūdžio panašumas patvirtina prielaidą, kad fludarabino fosfato sukeltas enteritas yra sisteminis poveikis.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis

Dinatrio-vandenilio fosfatas dihidratas

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3Tinkamumo laikas

Pardavimui skirta pakuotė: 2 metai.

Įrodyta, kad 0,9 % natrio chlorido ir 5 % gliukozės injekciniu tirpalu praskiestas (kai koncentracija yra 0,2 mg/ml ir 6,0 mg/ml) ir ne PVC maišeliuose bei stikliniuose buteliukuose laikomas tirpalas cheminiu ir fiziniu požiūriu išlieka stabilus 7 paras 2 °C ‑8 °C temperatūroje ir 5 paras 20 °C ‑25 °C temperatūroje.

Mikrobiologiniu požiūriu, preparatą būtina vartoti nedelsiant. Jeigu jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo iki vartojimo laiką ir sąlygas atsako gydantis asmuo, tačiau paprastai ilgiau negu 24 valandas 2 °C–8 °C temperatūroje laikyti negalima, nebent tik tuo atveju, jeigu skiesta buvo kontroliuojamomis ir validuotomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C–8 °C).

Negalima užšaldyti.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

2 ml I tipo stiklo flakonas su fluoroteko gumos kamščiu ir nuplėšiamu aliuminio dangteliu.

2 ml flakone yra 50 mg fludarabino fosfato, vaistinis preparatas tiekiamas pakuotėmis po 1, 5 ir 10 flakonų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Praskiedimas

Reikiama dozę (apskaičiuotą atsižvelgiant į paciento kūno paviršiaus plotą) iš flakono reikia ištraukti švirkštu.

Smūginei intraveninei injekcijai ištrauktą dozę reikia praskiesti 10 ml 9mg/ml (0.9 %) natrio chlorido tirpalo. Infuzijai ištrauktą dozę galima praskiesti 100 ml 9mg/ml (0,9 %)natrio chlorido tirpalo ir maždaug per 30 minučių sulašinti į veną.

Klinikinių tyrimų metu vaistinis preparatas buvo praskiedžiamas 100 ml arba 125 ml 5 % gliukozės injekciniu tirpalu arba 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido tirpalu.

Apžiūrėjimas prieš vartojimą

Praskiestas tirpalas yra skaidrus, bespalvis arba rusvai gelsvas.Prieš vartojimą tirpalą reikia apžiūrėti.

Galima vartoti tik skaidrų, bespalvį ar rusvai gelsvą tirpalą, kuriame nėra dalelių. Jei talpyklė yra pažeista, Fludarabine Accord vartoti negalima.

Vaistinio preparato ruošimas ir atliekų tvarkymas

Fludarabiną draudžiama ruošti nėščioms darbuotojoms.

Reikia laikytis vietinių tinkamo citotoksinių vaistinių preparatų ruošimo reikalavimų.

Fludarabino fosfato tirpalą tvarkyti ir ruošti reikia atsargiai.Rekomenduojama naudoti latekso pirštines ir apsauginius akinius, kad būtų išvengta patekimo, jeigu flakonas atsitiktinai sudužtų arba kitaip vaistinio preparato atsitiktinai ištekėtų. Jeigu tirpalo atsitiktinai patenka ant odos ar gleivinių, šią vietą reikia kruopščiai nuplauti muilu ir vandeniu.Jeigu tirpalo atsitiktinai patenka į akis, jas reikia kruopščiai plauti dideliu vandens kiekiu.Vaistinio preparato negalima įkvėpti.

Vaistinis preparatas skirtas tik vienkartiniam vartojimui.Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.