Esomeprazole Accord

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Esomeprazole Accord 40 mg milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekviename flakone yra 40 mg ezomeprazolo (natrio druskos pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekviename flakone yra <1 mmol natrio. 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje. 

3. FARMACINĖ FORMA 

Milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui

Baltas ar balkšvas akytas briketas arba milteliai.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Esomeprazole Accord 40 mg milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui skirti toliau nurodytoms indikacijoms.

Suaugusiesiems

• Skrandžio sekrecijos slopinimas, kai vaistinių preparatų vartoti per burną neįmanoma, pvz.:
• gydant gastroezofaginio refliukso ligą (GERL) pacientams, kuriems yra ezofagitas ir (arba) sunkių refliukso simptomų;
• gydant skrandžio opas, susijusias su nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) vartojimu;
• taikant skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų, susijusių su NVNU vartojimu, profilaktiką rizikos grupės pacientams.
• Pakartotinio kraujavimo profilaktika po gydomosios endoskopijos dėl skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opos ūminio kraujavimo.

Vaikams ir paaugliams (1–18 metų)

• Skrandžio sekrecijos slopinimas, kai vaistinių preparatų negalima vartoti per burną, pvz.:
• gastroezofaginio refliukso ligai (GERL) gydyti, kai yra erozinis refliukso sukeltas ezofagitas ir (arba) sunkių refliukso simptomų.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiesiems

Skrandžio sekreciją slopinantis gydymas, kai vartoti per burną neįmanoma

Pacientus, kurie negali vartoti geriamųjų vaistinių preparatų, galima gydyti parenteriniu būdu skiriant 20–40 mg kartą per parą. Refliuksiniu ezofagitu sergančius pacientus reikia gydyti skiriant 40 mg kartą per parą. Simptomiškai nuo refliukso ligos gydomiems pacientams reikia skirti 20 mg kartą per parą.

Gydant NVNU sukeliamas skrandžio opas įprasta dozė yra 20 mg kartą per parą. NVNU sukeliamų skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų prevencijai pacientams, kuriems esama tokio pavojaus, reikia skirti 20 mg kartą per parą.

Paprastai intraveninis gydymas trunka trumpai ir reikia kuo greičiau pereiti prie gydymo geriamuoju preparatu.

Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų kraujavimo atsinaujinimo profilaktika

Po terapinės ūmių kraujuojančių skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opų endoskopijos reikia atlikti 80 mg infuziją boliusu per 30 minučių, po to nepertraukiamą infuziją 3 paras (72 val.) skiriant 8 mg/val.

Po parenterinio gydymo laikotarpio reikia pereiti prie gydymo geriamaisiais rūgščių sekreciją slopinančiais preparatais.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Dėl ribotos sunkiu inkstų nepakankamumu sergančių pacientų gydymo patirties tokius pacientus reikėtų gydyti atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

GERL: pacientams, sergantiems lengvu ir vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimais, dozės koreguoti nereikia. Sunkiu kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams negalima viršyti maksimalios 20 mg Esomeprazole Accord dozės (žr. 5.2 skyrių). 

Kraujuojančios opos: pacientams, sergantiems lengvu ir vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimais, dozės koreguoti nereikia. Sunkiu kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams po pradinės 80 mg Esomeprazole Accord dozės, sulašintos boliusu, gali pakakti 4 mg/val. nepertraukiamos intraveninės infuzijos dozės, skiriant 71,5 val. (žr. 5.2 skyrių).

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia.

Vartojimo metodas

Vaistinio preparato ruošimo instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

Injekcija

40 mg dozė

5 ml paruošto tirpalo (8 mg/ml) reikia suleisti į veną mažiausiai per 3 minutes.

20 mg dozė

2,5 ml arba pusę paruošto tirpalo (8 mg/ml) reikia suleisti į veną mažiausiai per 3 minutes. Visą nesuvartotą tirpalą reikia išpilti.

Infuzija 

40 mg dozė

Paruoštą tirpalą reikia sulašinti į veną per 10–30 minučių laikotarpį.

20 mg dozė

Pusę paruošto tirpalo reikia sulašinti į veną per 10–30 minučių laikotarpį. Visą nesuvartotą tirpalą reikia išpilti.

80 mg dozė boliusu

Paruoštą tirpalą reikia sulašinti į veną atliekant nepertraukiamą 30 minučių infuziją.

8 mg/val. dozė

Paruoštą tirpalą reikia sulašinti į veną per 71,5 val. laikotarpį (apskaičiuotas infuzijos greitis 8 mg/val. Paruošto tirpalo tinkamumo laikas nurodytas 6.3 skyriuje).

Vaikų populiacija

Dozavimas

1–18 metų vaikams ir paaugliams

Skrandžio priešsekrecinis gydymas, kai vartoti per burną neįmanoma

Pacientus, kurie negali vartoti geriamojo vaistinio preparato, galima gydyti kartą per parą skiriant vaistinio preparato parenteriniu būdu (dalį viso GERL gydymo laikotarpio, žr. dozes toliau pateiktoje lentelėje).

Paprastai intraveninis gydymas turi trukti trumpai ir reikia kaip įmanoma greičiau pereiti prie gydymo geriamuoju preparatu.

Rekomenduojamos Esomeprazole Accord dozės į veną

Vartojimo metodas

Vaistinio preparato ruošimo instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

Injekcija

40 mg dozė

5 ml paruošto tirpalo (8 mg/ml) reikia suleisti į veną mažiausiai per 3 minutes.

20 mg dozė

2,5 ml arba pusę paruošto tirpalo (8 mg/ml) reikia suleisti į veną mažiausiai per 3 minutes. Visą nesuvartotą tirpalą reikia išpilti .

10 mg dozė

1,25 ml paruošto tirpalo (8 mg/ml) reikia suleisti į veną mažiausiai per 3 minutes. Visą nesuvartotą tirpalą reikia išpilti.

Infuzija

40 mg dozė

Paruoštą tirpalą reikia sulašinti į veną per 10–30 minučių laikotarpį.

20 mg dozė

Pusę paruošto tirpalo reikia sulašinti į veną per 10–30 minučių laikotarpį. Visą nesuvartotą tirpalą reikia išpilti.

10 mg dozė

Ketvirtį paruošto tirpalo reikia sulašinti į veną per 10–30 minučių laikotarpį. Visą nesuvartotą tirpalą reikia išpilti.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai ezomeprazolui ar kitiems pakeistiems benzimidazolams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Esomeprazole Accord negalima vienu metu vartoti su nelfinaviru (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Jei yra pavojaus simptomų (pvz., didelis kūno svorio sumažėjimas dėl nežinomų priežasčių, pasikartojantis vėmimas, disfagija, hematemezė ar melena) ir įtariama arba yra diagnozuota skrandžio opa, būtina paneigti piktybinio naviko galimybę, kadangi ezomeprazolas gali maskuoti simptomus ir uždelsti diagnozės nustatymą.

Gydymas protonų siurblio inhibitoriais gali sąlygoti šiek tiek padidėjusią virškinamojo trakto infekcijų, pvz., sukeliamų Salmonella ir Campylobacter, riziką (žr. 5.1 skyrių).

Vienu metu vartoti Esomeprazole Accord ir atazanaviro nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių). Jei laikoma, kad atazanavirą būtina vartoti kartu su protonų siurblio inhibitoriumi, rekomenduojama atidžiai stebėti pacientą ir padidinti atazanaviro dozę iki 400 mg su 100 mg ritonaviro, o Esomeprazole Accord 20 mg dozės viršyti negalima.

Kaip ir visi rūgštis blokuojantys preparatai, ezomeprazolas gali sumažinti vitamino B12 (cianokobalamino) absorbciją dėl hipochlorhidrijos arba achlorhidrijos. Į tai turi būti atsižvelgiama pacientams, kurių vitamino B12 atsargos organizme sumažėjusios arba gydant ilgą laiką esama sumažėjusios vitamino B12 absorbcijos rizikos faktorių. 

Ezomeprazolas yra CYP2C19 inhibitorius. Pradedant arba baigiant gydymą ezomeprazolu, reikia atsižvelgti į galimą sąveiką su vaistiniais preparatas, metabolizuojamais veikiant CYP2C19. Sąveika pastebėta tarp klopidogrelio ir ezomeprazolo (žr. 4.5 skyrių). Klinikinė šios sąveikos reikšmė neapibrėžta. Atsargumo dėlei reikėtų vengti vienu metu vartoti Esomeprazole Accord ir klopidogrelio.

Yra pranešta apie sunkią hipomagnezemiją, pasireiškusią pacientams, mažiausiai tris mėnesius (bet daugeliu atvejų vienerius metus) gydytiems tokiais protonų siurblio inhibitoriais (PSI) kaip ezomeprazolas. Hipomagnezemija gali pasireikšti sunkiais nuovargio, traukulių, delyro, konvulsijų, svaigulio ir skilvelių aritmijos atvejais, bet jie gali prasidėti nepastebimai ir būti pražiūrėti. Daugeliui pacientų hipomagnezemija pagerėjo atstačius magnio kiekį ir nutraukus PSI vartojimą.

Pacientams, kuriuos numatoma ilgai gydyti arba kurie PSI vartoja su digoksinu arba hipomagnezemiją galinčiais sukelti vaistais (pvz., diuretikais), sveikatos priežiūros specialistai turėtų išmatuoti magnio kiekį prieš pradėdami gydymą PSI ir periodiškai gydymo metu.

Protonų siurblio inhibitoriai, ypač vartojami didelėmis dozėmis ir ilgą laiką (daugiau kaip 1 metus), gali šiek tiek padidinti klubo, riešo ir stuburo lūžio riziką, daugiausia senyviems pacientams arba esant kitiems pripažintiems rizikos veiksniams. Neeksperimentinių tyrimų duomenimis, protonų siurblio inhibitoriai bendrą lūžio riziką gali padidinti 10–40 %. Dalį šio padidėjimo gali lemti kiti rizikos veiksniai. Pacientai, kuriems esama osteoporozės rizikos, turi būti prižiūrimi pagal esamąsias klinikines rekomendacijas ir jie turi vartoti reikiamą vitamino D ir kalcio kiekį.

Sąveika su laboratoriniais tyrimais

Padidėjęs chromogranino A (CgA) kiekis gali trukdyti atlikti neuroendokrininių auglių tyrimus. Norint išvengti šių trukdžių, prieš atliekant CgA matavimą bent penkioms dienoms reikia sustabdyti gydymą ezomeprazolu (žr. 5.1 skyrių).

Šio vaistinio preparato dozėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Esomeprazole Accord poveikis kitų vaistinių preparatų farmakokinetikai 

Vaistiniai preparatai, kurių absorbcija priklauso nuo pH

Dėl skrandžio rūgščių sekrecijos slopinimo gydant ezomeprazolu ir kitais PSI gali sustiprėti arba susilpnėti vaistinių preparatų, kurių absorbcija priklauso nuo pH, absorbcija. Kaip ir vartojant kitus skrandžio rūgštingumą mažinančius vaistinius preparatus, gydant ezomeprazolu, ketokonazolo, itrakonazolo ir erlotinibo absorbcija gali sumažėti, o digoksino – padidėti. Sveikiems žmonėms vienu metu vartojant omeprazolo (20 mg per parą) ir digoksino, digoksino biologinis prieinamumas padidėjo 10 % (iki 30 % dviem iš dešimties tiriamųjų). Apie digoksino toksiškumą pranešama retai. Tačiau senyviems pacientams Esomeprazole Accord skirti didelėmis dozėmis reikia atsargiai. Tokiu atveju reikia dažniau tirti digoksino koncentraciją kraujyje.

Nustatyta, kad omeprazolas sąveikauja su kai kuriais proteazės inhibitoriais. Klinikinė šios sąveikos svarba ir mechanizmai ne visuomet žinomi. Padidėjęs skrandžio pH gydant omeprazolu gali pakeisti proteazės inhibitorių absorbciją. Kiti galimi sąveikos mechanizmai pasireiškia vykstant CYP2C19 inhibicijai. Nustatyta, kad atazanaviro ir nelfinaviro koncentracija kraujo serume sumažėja, kai jie vartojami kartu su omeprazolu, todėl šių preparatų vienu metu vartoti nerekomenduojama. Sveikiems savanoriams pavartojus omeprazolo (40 mg vieną kartą per parą) kartu su 300 mg atazanaviro ir 100 mg ritonaviro, atazanaviro ekspozicija stipriai sumažėjo (apytikriai 75 % sumažėjo AUC, C_max ir C_min). Padidinus atazanaviro dozę iki 400 mg, omeprazolo poveikis atazanaviro ekspozicijai nebuvo kompensuotas. Sveikiems savanoriams pavartojus omeprazolo (20 mg kartą per parą) kartu su 400 mg atazanaviro ir 100 mg ritonaviro, atazanaviro ekspozicija, lyginant su ekspozicija, kai buvo vartojama 300 mg atazanaviro ir 100 mg ritonaviro kartą per parą be 20 mg omeprazolo kartą per parą, sumažėjo apytiksliai 30 %. Kartu vartojant 40 mg omeprazolo kartą per parą, vidut. nefinaviro AUC, C_max ir C_min sumažėjo 36–39 %, o vidut. farmakologiškai aktyvaus metabolito M8 AUC, C_max ir C_min sumažėjo 75–92 %. Sakvinaviro atveju (kartu vartojant ritonaviro) nustatyta, kad vartojant vienu metu su omeprazolu (40 mg kartą per parą) sakvinaviro kiekis kraujo serume padidėjo (80–100 %). Gydymas omeprazolu (20 mg kartą per parą) nedarė jokio poveikio darunaviro (kartu vartojant ritonaviro) ir amprenaviro (kartu vartojant ritonaviro) ekspozicijai. Gydymas ezomeprazolu (20 mg kartą per parą) nedarė jokio poveikio amprenaviro (ir kartu vartojant ritonaviro, ir nevartojant) ekspozicijai. Gydymas omeprazolu (40 mg kartą per parą) nedarė jokio poveikio lopinaviro (kartu vartojant ritonaviro) ekspozicijai. Dėl panašaus omeprazolo ir Esomeprazole Accord farmakodinaminio poveikio ir jų farmakokinetinių ypatybių vienu metu vartoti su ezomeprazolu ir atazanaviru nerekomenduojama, o vienu metu vartoti su ezomeprazolu ir nelfinaviru kontraindikuojama.

Vaistiniai preparatai, metabolizuojami veikiant CYP2C19 

Ezomeprazolas slopina CYP2C19, pagrindinį ezomeprazolą metabolizuojantį fermentą. Todėl paskyrus Esomeprazole Accord kartu su vaistiniais preparatais, metabolizuojamais veikiant CYP2C19, pvz., diazepamu, citalopramu, imipraminu, klomipraminu, fenitoinu ir kt., šių vaistinių preparatų koncentracija plazmoje gali padidėti ir gali prireikti sumažinti jų dozę. Kartu vartojant 30 mg ezomeprazolo, CYP2C19 substrato diazepamo klirensas sumažėjo 45 %. Kartu vartojant 40 mg ezomeprazolo ir fenitoino, fenitoino koncentracija epilepsija sergančių pacientų plazmoje padidėjo 13 %. Pradedant gydyti ezomeprazolu arba nutraukiant gydymą, rekomenduojama stebėti fenitoino koncentraciją plazmoje. Omeprazolas (40 mg kartą per parą) padidino vorikonazolo (CYP2C19 substrato) C_max ir AUC_τ atitinkamai 15 % ir 41 %.

Atliekant klinikinį tyrimą nustatyta, kad varfarinu gydomiems pacientams kartu vartojant 40 mg ezomeprazolo koaguliacijos laikas atitiko priimtiną intervalą. Tačiau geriamajam ezomeprazolui patekus į rinką buvo pranešta apie kelis atskirus atvejus, kai kartu paskyrus šių vaistinių preparatų užregistruotas kliniškai reikšmingas TNS padidėjimas. Pradedant ir baigiant gydymą ezomeprazolu, kai pacientas tuo pačiu metu gydomas varfarinu ar kitais kumarino dariniais, pacientą rekomenduojama stebėti.

Ir omeprazolas, ir ezomeprazolas veikia kaip CYP2C19 inhibitoriai. Kryžminiame tyrime sveikiems tiriamiesiems duodant omeprazolo 40 mg dozėmis, cilozastolo C_max ir AUC padidėjo atitinkamai 18 % ir 26 %, o vieno iš jo aktyviųjų metabolitų – 29 % ir 69 %. 

Sveikiems savanoriams pavartojus 40 mg geriamojo ezomeprazolo kartu su cisapridu, cisaprido plotas po koncentracijos laiko atžvilgiu kreive (AUC) padidėjo 32 %, pusinis eliminacijos laikas (t_1/2) pailgėjo 31 %, tačiau maksimali koncentracija plazmoje labai nepadidėjo. Šiek tiek pailgėjęs QTc intervalas, stebimas pavartojus vieno cisaprido, nebebuvo pailgėjęs, kai cisaprido buvo vartojama su ezomeprazolu.

Nenustatyta, kad ezomeprazolas darytų kliniškai reikšmingą poveikį amoksicilino ar chinidino farmakokinetikai.

Didelių dozių intraveninio režimo (80 mg + 8 mg/val.) in vivo sąveikos tyrimų neatlikta. Taikant šį režimą Esomeprazole Accord poveikis vaistiniams preparatams, metabolizuojamiems veikiant CYP2C19, gali būti labiau išreikštas, ir 3 parų gydymo į veną laikotarpiu reikia atidžiau stebėti, ar pacientams nepasireiškia nepageidaujamas poveikis.

Tyrimų su sveikais tiriamaisiais rezultatai parodė klopidogrelio (300 mg įsotinamoji dozė / 75 mg per parą palaikomoji dozė) ir geriamojo ezomeprazolo (40 mg per parą) farmakokinetinę (FK) / farmakodinaminę (FD) sąveiką, dėl kurios aktyvaus klopidogrelio metabolito ekspozicija sumažėjo 40 %, todėl ADP sukeltos trombocitų agregacijos maksimalus slopinimas sumažėjo vidutiniškai 14 %.

Kai tyrime su sveikais tiriamaisiais klopidogrelio buvo skiriama kartu su pastovios dozės ezomeprazolo 20 mg + ASA 81 mg deriniu, aktyvių klopidogrelio metabolitų ekspozicija buvo beveik 40 % mažesnė, palyginti su tuo, kai buvo skiriama tik klopidogrelio. Tačiau maksimalus šių tiriamųjų (ADP sukeltos) trombocitų agregacijos slopinimas klopidogrelio ir klopidogrelio + ezomeprazolo bei ASA derinio grupėse buvo toks pat.

Atlikus neeksperimentinius ir klinikinius tyrimus pranešta, kad duomenys apie šios eomeprazolo FK/FD sąveikos klinikinę reikšmę kalbant apie svarbesnius širdies ir kraujotakos sistemos sutrikimus nenuoseklūs. Atsargumo dėlei reikėtų vengti kartu vartoti klopidogrelio.

Nežinomas mechanizmas

Nustatyta, kad vienu metu vartojant ezomeprazolo ir takrolimuzo, pastarojo kiekis kraujo serume padidėja.

Kai kuriems pacientams padidėja vienu metu su PSI vartojamo metotreksato kiekis. Kai metotreksatas vartojamas didelėmis dozėmis, gali tekti laikinai nutraukti Esomeprazole Accord vartojimą.

Kitų vaistinių preparatų poveikis Esomeprazole Accord farmakokinetikai 

Ezomeprazolas metabolizuojamas veikiant CYP2C19 ir CYP3A4. Kartu vartojant geriamąjį ezomeprazolą ir CYP3A4 inhibitorių klaritromiciną (500 mg du kartus per parą), ezomeprazolo ekspozicija (AUC) padidėjo dukart. Kartu vartojant ezomeprazolą ir kombinuotą CYP2C19 bei CYP3A4 inhibitorių, ezomeprazolo ekspozicija gali padidėti daugiau nei du kartus. CYP2C19 ir CYP3A4 inhibitorius vorikonazolas padidino omeprazolo AUC_τ 280 %. Bet kurioje iš šių situacijų paprastai Esomeprazole Accord dozės koreguoti nereikia. Tačiau dozės koregavimą reikėtų apsvarstyti pacientams, sergantiems sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu ir jei reikalingas ilgalaikis gydymas. 

Vaistai, kurie, kaip žinia, sužadina CYP2C19 arba CYP3A4 ar abu šiuos fermentus (pvz., rifampicinas ir jonažolės), gali lemti Esomeprazole Accord koncentracijos serume sumažėjimą, suaktyvindami Esomeprazole Accord metabolizmą.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie Esomeprazole Accord vartojimą nėštumo metu nepakanka. Ezomeprazolo tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio embriono ir vaisiaus vystymuisi neparodė. Raceminio mišinio tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, gimdymui bei jauniklių vystymuisi postnataliniu laikotarpiu neparodė. Ezomeprazolą skirti nėščiai moteriai reikia atsargiai.

Žindymas

Nežinoma, ar ezomeprazolas išsiskiria į motinos pieną. Tyrimų su žindyvėmis neatlikta. Todėl ezomeprazolas neturi būti vartojamas žindymo metu.

Vaisingumas

Apie esomeprazolo poveikį žmogaus vaisingumui duomenų nėra.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Ezomeprazolas neturėtų veikti gebėjimo vairuoti ar valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Atliekant per burną arba į veną vartojamo ezomeprazolo klinikinių tyrimų programą bei per burną vartojamam vaistui patekus į rinką, nustatyti toliau išvardyti vaisto sukeliami nepageidaujami reiškiniai. Reiškiniai klasifikuojami pagal dažnį: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti: leukopenija, trombocitopenija

Labai reti: agranulocitozė, pancitopenija

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti: padidėjusio organizmo jautrumo reakcijos, pvz., karščiavimas, angioneurozinė edema ir anafilaksinė reakcija / šokas

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažni: periferinė edema

Reti: hiponatremija

Dažnis nežinomas: hipomagnezemija (žr. 4.4 skyrių); sunki hipomagnezemija gali koreliuoti su hipokalemija. Hipomagnezemija gali būti susijusi ir su hipokalemija.

Psichikos sutrikimai

Nedažni: nemiga

Reti: sujaudinimas, sumišimas, depresija

Labai reti: agresija, haliucinacijos

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas

Nedažni: svaigulys, parestezija, mieguistumas

Reti: skonio jutimo sutrikimas

Akių sutrikimai

Nedažni: neryškus matymas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni: galvos svaigimas (vertigo)

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Reti: bronchų spazmas

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: pilvo skausmas, vidurių užkietėjimas, viduriavimas, dujų susikaupimas, pykinimas / vėmimas

Nedažni: burnos sausumas

Reti: stomatitas, virškinamojo trakto kandidozė

Dažnis nežinomas: mikroskopinis kolitas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni: padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas

Reti: hepatitas su gelta arba be jos

Labai reti: kepenų nepakankamumas, pacientų, anksčiau sirgusių kepenų liga, encefalopatija

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: reakcijos vartojimo vietoje*

Nedažni: dermatitas, niežulys, bėrimas, dilgėlinė

Reti: alopecija, jautrumo šviesai reakcija

Labai reti: daugiaformė raudonė (Erythema multiforme), Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, toksinė epidermio nekrolizė (TEN)

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Nedažni: klubo, riešo arba stuburo lūžis (žr. 4.4 skyrių)

Reti: artralgija, mialgija

Labai reti: raumenų silpnumas

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Labai reti: intersticinis nefritas; pranešta, kad kai kuriems pacientams vienu metu išsivystė inkstų nepakankamumas

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Labai reti: ginekomastija

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Reti: bendras negalavimas, padidėjęs prakaitavimas

* Reakcijos vartojimo vietoje daugiausia stebėtos tyrime, kuriame 3 paras (72 val.) buvo skiriama didelė dozė. Žr. 5.3 skyrių.

Atskirais atvejais pranešta apie negrįžtamą regos sutrikimą, išsivysčiusį kritinės būklės pacientams, kuriems omeprazolo (racemato) leista į veną, ypač didelėmis dozėmis, tačiau priežastinio ryšio nenustatyta.

Vaikų populiacija 

Buvo atliktas atsitiktinių imčių, atviras, daugiatautis tyrimas, skirtas įvertinti ezomperazolo farmakokinetiką vaikams nuo 0 iki 18 metų 4 paras skiriant kartotines dozes į veną kartą per parą (žr. 5.2 skyrių). Vertinant saugumą iš viso buvo įtraukti 57 pacientai (1–5 metų amžiaus grupėje – 8 vaikai). Saugumo analizė atitiko turimus ezomeprazolo saugumo duomenis, naujų pavojų saugumui nenustatyta.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, Tel: 8 800 73568, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Kol kas yra per mažai patirties apie sąmoningą perdozavimą. Išgėrus 280 mg ezomeprazolo, pasireiškė virškinamojo trakto sutrikimai ir silpnumas. Išgėrus pavienes 80 mg ezomeprazolo dozes ir per 24 val. į veną suleidus 308 mg ezomeprazolo, simptomų neatsirado.

Gydymas

Specifinis priešnuodis nežinomas. Ezomeprazolas stipriai jungiasi su plazmos baltymais, todėl negalima jo greitai pašalinti dialize. Kaip ir bet kokiu perdozavimo atveju, gydymas turi būti simptominis ir turi būti taikomos bendrosios palaikomosios priemonės.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai nuo peptinės opos ir gastroezofaginio refliukso ligos – protonų siurblio inhibitorius,

ATC kodas – A02B C05 

Ezomeprazolas yra omeprazolo S-izomeras, mažinantis skrandžio rūgšties susidarymą veikdamas pagal specifinį tikslinį mechanizmą. Jis yra specifinis rūgščių siurblio inhibitorius parietalinėse ląstelėse. Omeprazolo ir R-, ir S-izomero farmakodinaminis aktyvumas panašus.

Veikimo vieta ir mechanizmas

Ezomeprazolas yra silpna bazė, koncentruojamas ir paverčiamas į aktyviąją formą stipriai rūgštinėje parietalinės ląstelės sekrecinių kanalėlių terpėje, kur jis slopina fermentą H⁺K⁺ adenozintrifosfatazę – rūgščių siurblį ir slopina tiek bazinę, tiek stimuliuotą skrandžio sulčių sekreciją.

Poveikis skrandžio sulčių sekrecijai

Pagėrus 5 paras 20 mg ir 40 mg ezomeprazolo, GERL sergantiems pacientams didesnis kaip 4 skrandžio sulčių pH vidutiniškai buvo išlaikytas atitinkamai 13 ir 17 valandų per 24 valandų laikotarpį. Poveikis panašus neatsižvelgiant į tai, ar ezomeprazolo suvartota per burną ar į veną.

Naudojant AUC kaip pakaitinį koncentracijos plazmoje parametrą, buvo pademonstruotas rūgščių sekrecijos slopinimo ir ekspozicijos ryšys ezomeprazolą pavartojus per burną.

80 mg ezomeprazolo suleidus į veną, skiriant infuziją boliusu per 30 minučių, po to nepertraukiamą 8 mg/val. infuziją į veną 23,5 val., sveikiems tiriamiesiems didesnis nei 4 ir didesnis nei 6 skrandžio sulčių pH vidutiniškai buvo išlaikytas atitinkamai 21 ir 11–13 valandų per 24 valandų laikotarpį.

Rūgščių slopinimo sukeliamas gydomasis poveikis

Gydant refliuksinį ezofagitą 40 mg ezomeprazolo, per 4 geriamojo vaistinio preparato vartojimo savaites pasveiksta apytiksliai 78 % pacientų, o per 8 savaites – 93 % pacientų.

Atliekant randomizuotą, dvigubai koduotą, placebu kontroliuojamą klinikinį tyrimą, pacientai, kuriems endoskopiškai patvirtintas Ia, Ib, IIa arba IIb klasės (atitinkamai 9 %, 43 %, 38 % ir 10 %) pagal Forrest kraujavimas iš peptinės opos, buvo atsitiktinai atrinkti gauti ezomeprazolo infuzinį tirpalą (n = 375) arba placebą (n = 389). Endoskopija sustabdžius kraujavimą, pacientams 72 val. buvo skiriama arba iš pradžių per 30 min. į veną infuzuojama 80 mg ezomeprazolo dozė, po kurios ezomeprazolo buvo nepertraukiamai infuzuojama po 8 mg/val., arba placebo. Praėjus pradiniam 72 valandų laikotarpiui, rūgščių sekrecijai slopinti visi pacientai atviros fazės metu 27 paras gėrė 40 mg ezomeprazolo. Kraujavimas per 3 paras atsinaujino 5,9 % ezomeprazolo vartojusių pacientų palyginti su 10,3 % placebo gavusių pacientų. Praėjus 30 parų po vartojimo, kraujavimo atsinaujinimas ezomeprazolo gavusios grupės pacientams palyginti su placebo gavusios grupės pacientais atitinkamai buvo 7,7 % ir 13,6 %.

Kitas su rūgščių slopinimu susijęs poveikis

Gydant rūgščių sekreciją slopinančiu vaistiniu preparatu, dėl sumažėjusios rūgščių sekrecijos padidėja gastrino kiekis serume. Dėl sumažėjusio skrandžio rūgštingumo padaugėja ir chromogranino A (CgA). Padidėjęs CgA kiekis gali trukdyti atlikti neuroendokrininių auglių tyrimus. Literatūroje nurodoma, kad prieš atliekant CgA matavimą bent 5 dienoms reikia laikinai sustabdyti gydymą protonų siurblio inhibitoriumi. Jei po 5 dienų CgA ir gastrino koncentracijos nesusinormalizuoja, po gydymo ezomeprazolu nutraukimo praėjus 14 dienų matavimus reikia pakartoti.

Ir vaikams, ir suaugusiesiems, geriamuoju ezomeprazolu gydomiems ilgą laiką, buvo pastebėtas padidėjęs ECL ląstelių skaičius – tai gali būti susiję su padidėjusia gastrino koncentracija serume. Šie rezultatai laikomi kliniškai nereikšmingi.

Ilgai gydant geriamaisiais sekreciją slopinančiais vaistais, pastebėtas šiek tiek didesnis skrandžio liaukų cistų atsiradimo dažnis. Šie pokyčiai yra stipraus skrandžio rūgščių sekrecijos slopinimo fiziologinė pasekmė ir jie būna gerybiniai ir laikini.

Dėl bet kurios priežasties, įskaitant protonų siurblio inhibitorių poveikį, sumažėjus skrandžio sulčių rūgštingumui, skrandyje padaugėja bakterijų, kurių paprastai būna virškinimo trakte. Gydymas protonų siurblio inhibitoriais gali sąlygoti šiek tiek padidėjusią virškinamojo trakto infekcijų, pvz., sukeliamų Salmonella ir Campylobacter, o hospitalizuotiems pacientams – galimai ir Clostridium difficile, riziką.

Vaikų populiacija

Atliekant placebu kontroliuojamą tyrimą (98 1–11 mėnesių pacientų), vertintas veiksmingumas ir saugumas pacientams, kuriems pasireiškia GERL požymiai ir simptomai. 2 savaites kartą per parą buvo skiriama 1 mg/kg geriamojo ezomeprazolo (atviroji fazė), o 80 pacientų buvo įtraukti į papildomą 4 savaičių trukmės fazę (dvigubai koduota, tiriamojo preparato vartojimo-nutraukimo fazė). Pagal pirminę vertinamąją baigtį – laiką iki pasitraukimo iš tyrimo dėl simptomų pablogėjimo – ezomeprazolas ir placebas reikšmingai nesiskyrė. 

Atliekant placebu kontroliuojamą tyrimą (52 jaunesnių kaip 1 mėnesio pacientų), vertintas veiksmingumas ir saugumas pacientams, kuriems pasireiškia GERL simptomai. Mažiausiai 10 dienų kartą per parą buvo skiriama 0,5 mg/kg geriamojo ezomeprazolo. Pagal pirminę vertinamąją baigtį – GERL simptomų pasireiškimo skaičiaus pokytį nuo pradinio įvertinimo – ezomeprazolas ir placebas reikšmingai nesiskyrė.

Pediatrinių tyrimų rezultatai taip pat rodo, kad skiriant 0,5 mg/kg ir 1,0 mg/kg ezomeprazolo atitinkamai jaunesniems kaip 1 mėnesio ir 1–11 mėnesių kūdikiams, sutrumpėja vidutinis procentinis laikas, kai pH stemplėje būna mažesnis už 4.

Saugumo rodikliai panašūs į suaugusiųjų.

Tyrime, kuriame dalyvavo GERL sergantys vaikai (nuo vyresnių kaip 1 iki 17 metų), kuriems taikomas ilgalaikis gydymas PSI, 61 % vaikų atsirado nedidelio laipsnio ECL ląstelių hiperplazija, kurios klinikinė reikšmė nežinoma ir kuri nesukėlė atrofinio gastrito arba karcinoidinių navikų atsiradimo.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Pasiskirstymas

Sveikų tiriamųjų organizme tariamasis pasiskirstymo tūris tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, yra maždaug 0,22 l/kg kūno svorio. 97% ezomeprazolo prisijungia prie kraujo plazmos baltymų.

Biotransformacija ir eliminacija

Ezomeprazolą visiškai metabolizuoja citochromo P450 sistema (CYP). Didžiosios ezomeprazolo dozės dalies metabolizmas priklauso nuo polimorfinio CYP2C19, formuojančio ezomeprazolo hidroksi- ir desmetil- metabolitus. Likusios dozės dalies metabolizmas priklauso nuo kitos specifinės izoformos – CYP3A4, formuojančios ezomeprazolo sulfoną, kuris yra svarbiausias kraujo plazmoje randamas metabolitas.

Toliau pateikti parametrai atspindi ezomeprazolo farmakokinetiką daugiausia asmenų, turinčių funkcionuojantį CYP2C19 fermentą, t. y. ekstensyvių metabolizuotojų, organizme.

Išgėrus vieną ezomeprazolo dozę, bendras klirensas kraujo plazmoje yra maždaug 17 l/val., vartojant kartotines dozes – apie 9 l/val. Kartą per parą vartojant kartotines dozes, pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje būna apie 1,3 val. Bendra ekspozicija (AUC) didėja pakartotinai vartojant ezomeprazolą. Šis didėjimas priklauso nuo dozės dydžio ir po kartotinių dozių vartojimo dozės ir AUC santykis tampa netiesinis. Tokį laiko ir dozės priklausomumą lemia metabolizmo pirmo prasiskverbimo per kepenis metu ir sisteminio klirenso sumažėjimas, kurį tikriausiai sąlygoja ezomeprazolo ir (arba) jo sulfoninio metabolito sukeliamas fermento CYP2C19 slopinimas.

Vartojant po vieną dozę per parą, iki kitos dozės vartojimo laiko visas ezomeprazolas pašalinamas iš kraujo plazmos, polinkio į kaupimąsi nebūna.

Skiriant kartotines 40 mg dozes injekcijomis į veną, vidutinė didžiausia koncentracija kraujo plazmoje maždaug 13,6 µmol/l. Vidutinė didžiausia koncentracija kraujo plazmoje po atitinkamų geriamųjų dozių yra maždaug 4,6 µmol/l. Bendra ekspozicija po vartojimo į veną didėja mažiau (maždaug 30 %) palyginti su vartojimu per burną. Bendra ekspozicija pavartojus ezomeprazolo į veną (iš pradžių infuzuojant 30 minučių (40 mg, 80 mg arba 120 mg), po to nepertraukiamai infuzuojant 23,5 val. (po 4 mg/val. arba 8 mg/val.) didėja tiesiškai dozės atžvilgiu.

Svarbiausi ezomeprazolo metabolitai poveikio skrandžio rūgšties sekrecijai nedaro. Beveik 80 % išgertos ezomeprazolo dozės išsiskiria su šlapimu metabolitų pavidalu, likusi dalis pašalinama su išmatomis. Nepakitusio preparato pavidalu su šlapimu išsiskiria mažiau kaip 1 % dozės.

Ypatingos populiacijos

Maždaug 2,9 ± 1,5 % populiacijos neturi funkcionuojančio CYP2C19 fermento. Tokie asmenys vadinami silpnais metabolizuotojais. Šių pacientų organizme ezomeprazolo metabolizmą tikriausiai daugiausia katalizuoja CYP3A4. Kartotines 40 mg geriamojo ezomeprazolo dozes vartojant kartą per parą, vidutinė bendra silpnų metabolizuotojų ekspozicija buvo maždaug 100 % didesnė, negu asmenų, turinčių funkcionuojantį CYP2C19 fermentą (ekstensyvių metabolizuotojų). Vidutinė didžiausia koncentracija kraujo plazmoje buvo maždaug 60 % didesnė. Panašūs skirtumai nustatyti ir skiriant ezomeprazolo į veną. Šie duomenys įtakos ezomeprazolo dozavimui neturi.

Senyvų (71–80 metų) asmenų organizme ezomeprazolo metabolizmas reikšmingai nekinta.

Išgėrus vieną 40 mg ezomeprazolo dozę, moterų organizme vidutinė bendra ekspozicija būna maždaug 30 % didesnė negu vyrų. Kartą per parą vartojant kartotines dozes, nuo lyties priklausomų skirtumų nenustatyta. Panašūs skirtumai užfiksuoti ir skiriant ezomeprazolą į veną. Šie duomenys įtakos ezomeprazolo dozavimui neturi.

Pacientų, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, organizme ezomeprazolo metabolizmas gali sutrikti. Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme ezomeprazolas metabolizuojamas lėčiau, todėl du kartus padidėja jo bendra ekspozicija. GERL sergantiems ir sunkų kepenų funkcijos sutrikimą turintiems pacientams negalima vartoti didesnės kaip 20 mg dozės. Kraujuojančių opų turintiems ir sunkiu kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams po pradinės 80 mg ezomeprazolo dozės, sulašintos boliusu, gali pakakti 4 mg/val. nepertraukiamos intraveninės infuzijos dozės, skiriant 71,5 val. Ezomeprazolą vartojant kartą per parą, organizme nesikaupia nei ezomeprazolo, nei svarbiausių jo metabolitų.

Tyrimų su pacientais, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, neatlikta. Kadangi pro inkstus išsiskiria ne nepakitęs ezomeprazolas, bet jo metabolitai, todėl nėra tikėtina, kad vaistinio preparato kinetika kistų pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizme.

Vaikų populiacija

Atliekant atsitiktinių imčių, atvirą, daugiatautį kartotinių dozių tyrimą, ezomeprazolo buvo skiriama keturias paras, kartą per parą atliekant 3 minučių trukmės injekciją. Tyrime iš viso dalyvavo 59 0–18 metų vaikai ir paaugliai, iš kurių 50 pacientų (1–5 metų amžiaus grupėje – 7 vaikai) baigė tyrimą ir buvo atliktas ezomeprazolo farmakokinetikos vertinimas.

Toliau pateikiamoje lentelėje apibūdinama sisteminė į veną suleisto ezomeprazolo ekspozicija, pediatriniams pacientams ir sveikiems suaugusiems tiriamiesiems atlikus 3 minučių trukmės injekciją. Lentelėje pateiktos vertės yra geometriniai vidurkiai (intervalai). 20 mg dozė suaugusiesiems buvo infuzuojama 30 minučių. C_{ss, max} visose pediatrinėse grupėse buvo matuojama praėjus 5 minutėms po dozės, suaugusiesiems, kuriems buvo skiriama 40 mg dozė – praėjus 7 minutėms po dozės, o kuriems buvo skiriama 20 mg dozė – sustabdžius infuziją.

* Pacientas 0–1 mėn. amžiaus grupėje apibrėžtas kaip pacientas, kurio pakoreguotas amžius ≥32 savaitės ir <44 savaitės. Čia pakoreguotas amžius lygus nėštumo trukmės ir amžiaus po gimimo savaitėmis sumai. Paciento 1–11 mėnesių amžiaus grupėje pakoreguotas amžius ≥44 savaitės. 

** Du pacientai neįtraukti, 1 greičiausiai silpnas CYP2C19 metabolizuotojas ir 1 kartu vartojo CYP3A4 inhibitorių.

Naudojant modelį gautos prognozės rodo, kad, kai ezomeprazolo skiriama į veną 10, 20 ir 30 minučių infuzuojant, visose amžiaus ir dozių grupėse C_ss,max vidutiniškai sumažės atitinkamai nuo 37 % iki 49 %, nuo 54 % iki 66 % bei nuo 61 % iki 72 %, palyginti su tuo, kai dozė skiriama atliekant 3 minučių trukmės injekciją.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų pavienių ir kartotinių dozių toksiškumo bei toksinio poveikio embrionui ir vaisiui ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Su žiurkėmis atliktais racemato mišinio kancerogeninio poveikio tyrimais nustatyta skrandžio ECL ląstelių hiperplazija ir karcinoidų. Šio poveikio skrandžiui priežastis – skrandžio rūgšties gamybos sumažėjimo sukelta ilgalaikė stipriai išreikšta hipergastrinemija. Toks poveikis pasireiškia žiurkėms, kurioms ilgai duodama skrandžio rūgšties sekrecijos inhibitorių.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Dinatrio edetatas

Natrio hidroksidas (pH sureguliuoti)

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

Neatidarytas flakonas: 2 metai

Tinkamumo laikas paruošus vaistinį preparatą

Paruošto tirpalo cheminis ir fizinis stabilumas išlieka 12 valandų laikant 25 °C temperatūroje. Mikrobiologijos požiūriu, paruoštą preparatą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas prieš vartojimą atsako sveikatos priežiūros specialistas, tačiau paprastai ilgiau kaip 12 val. 2 °C –8 °C temperatūroje laikyti negalima, nebent tirpalas būtų ruošiamas kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. Tačiau flakonus iki 24 val. galima laikyti ir įprastoje patalpos šviesoje išėmus iš dėžutės. Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

6 ml Europos farmakopėjos reikalavimus atitinkantis I tipo skaidraus stiklo flakonas su pilku bromobutilo gumos kamščiu ir violetine nuplėšiama aliuminio plomba.

Pakuočių dydžiai:

1 x 1 flakonas

1 x 10 flakonų

1 x 50 flakonų 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Paruoštą tirpalą prieš vartojimą reikia apžiūrėti, ar jame nėra dalelių ir ar nepakitusi jo spalva. Vartoti galima tik skaidrų tirpalą. Tik vienkartiniam vartojimui.

Jei viso flakono paruošto turinio nereikia, nesuvartotą tirpalą reikia išmesti laikantis vietos reikalavimų.

40 mg injekcija

Injekcinis tirpalas (8 mg/ml) ruošiamas į 40 mg Esomeprazole Accord flakoną įpilant 5 ml į veną leisti skirto 0,9 % natrio chlorido tirpalo.

Paruoštas injekcinis tirpalas yra skaidrus ir bespalvis arba labai šviesiai geltonas. 

40 mg infuzija

Infuzinis tirpalas ruošiamas ištirpinus vieno 40 mg Esomeprazole Accord flakono turinį iki 100 ml į veną leisti skirto 0,9 % natrio chlorido tirpalo.

80 mg infuzija

Infuzinis tirpalas ruošiamas ištirpinus dviejų 40 mg Esomeprazole Accord flakonų turinį iki 100 ml į veną leisti skirto 0,9 % natrio chlorido tirpalo.

Paruoštas infuzinis tirpalas yra skaidrus ir bespalvis arba labai šviesiai geltonas.