Telmisartan Ingen Pharma

Telmisartanas, 40mg, plėvele dengtos tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: SIA Ingen Pharma, Latvija
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Telmisartanas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Telmisartan Ingen Pharma 40 mg plėvele dengtos tabletės

Telmisartan Ingen Pharma 80 mg plėvele dengtos tabletės

Telmisartanas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

SIA Ingen Pharma

Kārļa Ulmaņa gatve 119, Mārupe

LV-2167, Rīga

Latvija

1.2. Gamintojas

Glenmark Generics (Europe) Limited

Building 2, Croxley Green Business Park

Croxley Green, Hertfordshire

WD18 8YA,

Jungtinė Karalystė

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o Fibichova 143,566 17 VysokeMyto

Čekijos Respublika

Tillomed Laboratories Ltd

3 Howard Road, Easton Socon, St Neots

Cambridgeshire, PE 198ET

Jungtinė Karalystė

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

lizdinė plokštelė, N90

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis vaistinis preparatas neregistruotas jokioje EEE valstybėje.

1.5. Paraiškos tipas

• Harmonizacija

• • Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

ne

• • Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

ne

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

ne

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentra-lizuotą procedūrą?

Taip

Telmisartan Sandoz 40 mg tabletės, Telmisartan Sandoz 80 mg tabletės (NL/H/1801/001-002/DC) Referenciniam vaistiniam preparatui Micardis RT suteikta centrinės registracijos būdu.

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka

(core SPC (toliau - SPC))? ne

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo

(nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Taip

Telmisartan Sandoz 40 mg tabletės, Telmisartan Sandoz 80 mg tabletės (2011-01-26)

1.7. Referencinis vaistinis preparatas

Micardis 40 mg tabletės Micardis 80 mg tabletės

Boehringer Ingelheim International GmbH, Vokietija EU/1/98/090/001-022

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nereikalingas

• ĮŽANGA

Vaistinis preparatas Telmisartan Ingen Pharma 40 mg plėvele dengtos tabletės ir Telmisartan Ingen Pharma 80 mg plėvele dengtos tabletės registruojami nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1 d. (generinis). Originalus vaistinis preparatas yra Micardis 40 tabletės ir Micardis 80 mg tabletės (RTT: Boehringer Ingelheim International GmbH, Vokietija), kuris registruotos Lietuvoje 1998-12-16., Reg. Nr. EU/1/98/090/001-004, 013, 015, 017, 019, 021 (40 mg) ir EU/1/98/090/005-008, 014, 016, 018, 020 (80 mg).

Bioekvivalentiškumo tyrimai atlikti su Micardis 80 mg tabletės (RTT: Boehringer Ingelheim International GmbH) esančiu Vokietijos rinkoje.

Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra telmisartanas.

VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2.S)

TELMISARTANAS

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

S.1.1.1 Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN) Telmisartanas

S.1.1.2 Cheminis pavadinimas (4’-[(1,4’-Dimethyl-2’propyl[2,6’-bi-1H-benzimidazol]-1’-yl)methyl][1-1’-Biphenyl]-2-carboxylic acid

S.1.2. Struktūra

S.1.2.1 Struktūrinė formulė

S.1.2.2 Molekulinė formulė

C33H30N4O2

S.1.2.3 Santykinė molekulinė masė

514,6

S.1.3. Bendrosios savybės

Balti ar beveik balti kristaliniai milteliai.

Praktiškai netirpsta vandenyje, šiek tiek tirpsta metanolyje, sunkiai tirpsta metileno chloride. Tirpsta 1M NaOH.

Mokslinės literatūros duomenimis yra žinomos trys telmisartano polimorfinės formos: A, B ir C. Veikliosios medžiagos gamintojo pagamintas telmisartanas yra polimorfinės A formos. Telmisartanas nepasižymi izomerizmu.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

GLENMARK GENERICS LIMITED

Plot No. 3109-C, G.I.D.C. Industrial Estate

Bharuch

India-393 002 Ankleshwar, Gujarat

Indija

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas S.2.3. Medžiagų kontrolė

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

S.2.6. Gamybos proceso raida

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė telmisartano kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė telmisartano kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Telmisartano giminingos priemaišos kontroliuojamos pagal Europos farmakopėjos reikalavimus.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos gamintojo ir gatavo produkto gamintojo telmisartano specifikacija atitinka Ph. Eur. ir CEP‘o reikalavimus.

S.4.2 Analizės procedūros

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė telmisartano kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM. Gatavo produkto gamintojas telmisartano kokybę analizuoja pagal Ph. Eur. aprašytas analitines procedūras.

S.4.3 Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. S.4.4 Serijos analizės

Gatavo produkto gamintojo pateikė telmisartano trijų serijų analizės sertifikatus, kurie atitinka specifikacijos reikalavimus.

S.4.5 Specifikacijos patvirtinimas

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė telmisartano kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė telmisartano kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM. Vaistinės medžiagos vidinė talpyklė yra dvigubi polietileniniai maišai, kurie sudėti į pluoštines ar polietilenines statinaites.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė telmisartano kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM. Sertifikate nurodytas pakartotinio testavimo periodas yra 4 metai, jei medžiaga laikoma talpyklėje, nurodytoje 3.2.S.6 skyriuje.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis

Telmisartan Ingen Pharma 40 mg plėvele dengtos tabletės yra geltonos spalvos, kapsulės formos su skaičiumi „40“ vienoje tabletės pusėje ir „T“ kitoje tabletės pusėje.

Telmisartan Ingen Pharma 80 mg plėvele dengtos tabletės yra geltonos spalvos, kapsulės formos su skaičiumi „80“ vienoje tabletės pusėje ir „T“ kitoje tabletės pusėje.

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 40 mg arba 80 mg telmisartano. Kitos pagalbinės medžiagos nurodytos PCS 6.1 skyriuje.

Vidinė pakuotė: Nylon/Al/PVC-Al lizdinės plokštelės.

2.4.2 Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1 Vaistinio preparato sudedamosios dalys

P. 2.1.1 Vaistinė medžiaga

Telmsartano kokybė atitinka Ph. Eur. reikalavimus. Telmisartanas praktiškai netirpsta vandenyje. Tirpumo rezultatai parodė, kad telmisartanas pasižymi blogomis tirpumo savybėmis, todėl pagal BCS klasifikaciją priklauso II tirpumo klasei. Telmisartanas pasižymi polimorfizmu. Polimorfinė A forma įrodyta XRD metodu.

P. 2.1.2 Pagalbinės medžiagos

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir plačiai naudojamos farmacinėje praktikoje. Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Ph. Eur.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaistinio preparato paruošimo raida

Vaisto paruošimo raidos duomenys pateikti. Gatavo produkto sudėties ir gamybos metodo pasirinkimas pagrįstas. Tabletės gaminamos standartiniu gamybos metodu (veikliosios medžiagos kiekis sudėtyje yra didesnis kaip 2 proc.). Gamybos procesas susideda iš tablečių mišinio paruošimo, granuliavimo, tabletavimo ir dengimo plėvele. Registruojamo preparato sudėtis buvo kurta Micardis (RTT: Boehringer Ingelheim International GmbH) tablečių pagrindu.

Tirpumo in-vitro tyrimai

Palyginamieji registruojamų preparatų ir referencinio preparato (Micardis) tirpumo tyrimo tyrimai atlikti pagal „Note for Guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence (CPMP/QWP/1401/98)“ reikalavimus, apskaičiuojant panašumo faktorių (f2). Tirpumo tyrimas atliktas esant pH 1,2 (0,1 N HCl), pH 4,5 (acetatinis buferis), pH 6,8 tris buferis su 0,5% SLS ir pH 7,5 (abu fosfatiniai buferiai). Rezultatai parodė, kad abiejų stiprumų (40 mg ir 80 mg) registruojamų preparatų tirpumo profilis yra panašus. Panašumo faktorius buvo didesnis kaip 50, esant pH 7,5, pH 6,8 (tris buferis) ir 0,1N HCl (išskyrus 80 mg stiprumą). Panašumo faktorius buvo mažesnis kaip 50 tik acetatiniame buferyje (pH 4,5). Pastebėtas skirtumas tarp generinio preparato ir inovacinio preparato in vitro kai kuriose pH reikšmėse buvo dėl to, kad produktai turėjo skirtingas pagalbinių medžiagų sudėtis. Atlikti registruojamų (40 mg ir 80 mg tablečių) ir referencinio (40 mg 80 mg tablečių) preparatų palyginamieji priemaišų tyrimai parodė, kad nustatytų priemaišų profilis ir kiekis buvo panašus. 3.2.P.2.2.2. Perviršiai

Nėra. Gamybos proceso metu naudojamas tik plėvelės medžiagų perviršis (dėl jų kiekio praradimo gamybos proceso metu).

3.2.P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Duomenys pateikti.

3.2.P.2.3. Gamybos proceso plėtojimas

Duomenys apie vaistinio preparato gamybos metodo raidą byloje pateikti. 3.2.P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinė pakuotė yra Nylon/Al/PVC-Al lizdinė plokštelė. Pakuotės medžiagų tinkamumą patvirtina ilgalaikių stabilumo tyrimų rezultatai.

3.2.P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobinės taršos reikalavimai atitinka Ph. Eur. reikalavimus ir yra įtraukti į galutinio produkto specifikaciją.

3.2.P.2.6. Suderinamumas

Galutinio produkto sudedamosios medžiagos tarpusavyje yra suderinamos, nes stabilumo tyrimo metu tarp medžiagų jokios tarpusavio sąveikos nebuvo pastebėta.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gamintojai, atsakingi už serijų išleidimą

Glenmark Generics (Europe) Limited Building 2, Croxley Green Business Park Croxley Green, Hertfordshire

WD18 8YA

Jungtinė Karalystė

arba

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o

Fibichova 143,566 17 VysokeMyto

Čekijos Respublika

arba

Tillomed Laboratories Ltd

3 Howard Road, Easton Socon, St Neots

Cambridgeshire, PE 198ET

Jungtinė Karalystė

P.3.2 Serijos formulė

Duomenys pateikti.

P.3.3 Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamyba atliekama pagal GGP reikalavimus. Galutinio produkto gamybai naudojamas standartinis tablečių gamybos metodas.

P.3.4 Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Byloje pateikti išsamūs galutinio produkto gamybos proceso kontrolės tyrimų duomenys. P.3.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Vaistinio preparato byloje pateiktas išsamūs abiejų stiprumų trijų serijų gamybos proceso validacijos duomenys. Validacijos tyrimų duomenys patvirtina, kad kiekvienas gamybos etapas yra adekvatus ir atkartojamas.

• Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1.Specifikacijos

Tablečių branduolio pagalbinės medžiagos atitinka Europos farmakopėjos straipsnių, o dažiklio geltonojo geležies oksido –USP/NF reikalavimus. Tablečių plėvelės Opadry Yellow 02B82506 kokybė analizuojama pagal gamintojo specifikacijos reikalavimus.

P.4.2. Analizės procedūros

Tablečių branduolio pagalbinių medžiagų analizei naudojami farmakpėjiniai metodai. Geltonasis geležies oksidas analizuojamas pagal USP/NF reikalavimus. Opadry Yellow kokybė analizuojama pagal gamintojo specifikacijos reikalavimus, analizės metodų aprašymai pateikti. Visų pagalbinių medžiagų sertifikatai pateikti byloje.

P.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analitinė validacija nebūtina, nes naudojamos analitinės procedūros, kurios yra aprašytos Europos farmakopėjoje.

P.4.4 Specifikacijų patvirtinimas

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos, jų analizei taikomi farmakopėjiniai metodai, todėl specifikacijų patvirtinti nebūtina.

P.4.5 Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Pateiktas laktozės monohidrato gamintojo deklaracija, kad ši pagalbinė medžiaga atitinka TSE/BSE reikalavimus.

P.4.6 Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1 Specifikacija

Galutinio produkto specifikacija yra priimtina. Ji atitinka ES gairių reikalavimus. P.5.2 Analitinės procedūros

Byloje pateikti visų analizės procedūrų aprašymai. P.5.3 Analitinių procedūrų validacija

Analitinių procedūrų validacijos atitinka ES gairių reikalavimus (CPMP/ICH/281/95). P.5.4 Serijų analizė

Vaistinio preparato gamybos byloje pateikti abiejų stiprumų trijų serijų analizės sertifikatai. Juose įtraukti visi tyrimo parametrai, kurie yra nurodyti galutinio produkto specifikacijoje. Visi parametrai atitiko specifikacijos reikalavimus.

P.5.5 Priemaišų apibūdinimas

Priemaišų reglamentuojamas kiekis atitinka gairių „ Note for Guidance on Impurities in New Drug Products (CPMP/ICH/2738/99)“ reikalavimus.

P.5.6 Specifikacijos (-ų) patvirtinimas

Detalus galutinio produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas, įvertinti visi kokybiniai parametrai.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Referencinių standartų analizės sertifikatai pateikti, jų kokybė yra tinkama.

• Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vidinė pakuotė yra Nylon/Al/PVC-Al lizdinė plokštelė. Pakuotės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimo metu. Pateiktos vidinės pakuotės medžiagų specifikacijos, IR spektrai. Pateiktas patvirtinimas, kad vidinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka ES gairių 2002/72/EC reikalavimus.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

Galutinio produkto trijų serijų abiejų stiprumų stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH/CPMP reikalavimus: ilgalaikis tyrimas: 25 ± 2 C/60  ± 5  RH, tyrimo trukmė: 36 mėn.,

tarpinės sąlygos: 30 ± 2 C/65  ± 5  RH, tyrimo trukmė: 12 mėn., pagreitintas tyrimas: 40 ± 2 C/75  ± 5  RH. tyrimo trukmė: 6 mėn.

Galutinis produktas buvo laikomas Nylon/Al/PVC-A lizdinėse plokštelėse.

Stabilumo tyrimų metu buvo analizuojami visi kokybiniai parametrai, įtraukti į gatavo produkto tinkamumo laiko pabaigos specifikaciją. Visi nustatyti parametrai atitiko specifikacijos reikalavimus.

Fotostabilumo tyrimas kiekvieno stiprumo vienai serijai atliktas laikantis ICH Q1B reikalavimų. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 3 metų tinkamumo laikas yra priimtinas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos: Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• Patalpos ir įranga

Informacija nepateikta.

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Pateiktas laktozės monohidrato gamintojo deklaracija, kad ši pagalbinė medžiaga atitinka BSE/TSE reikalavimus.

2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

• Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema
• Išvados dėl medicininių priemonių

• Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Informacija nepateikta.

2.7. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS atitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus. PL atitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus.

Pakuotės ženklinimas neatitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus.

2.8. KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS 2.8.1. Esminiai prieštaravimai Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

2.8.2. Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Kokybės dalies duomenimis, Telmisartan Ingel Pharma 40 mg plėvele dengtos tabletės ir Telmisartan Ingel Pharma 80 mg plėvele dengtos tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Telmisartanas yra angiotenzinui II jautrių receptorių (AT1 tipo) blokatorius. Šios medžiagos ikiklinikinės savybės yra gerai žinomos.

Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška. Pateikiant šio tipo paraišką pareiškėjui atlikti ikiklinikinius tyrimus nebūtina, nes referuojama į referencinio vaistinio preparato bylos duomenis.

Pareiškėjas pateikė ikiklinikinės dalies apžvalgą. Pateikti visi būtini ikiklinikiniai duomenys.

• FARMAKODINAMIKA

Duomenys neaktualūs.

• FARMAKOKINETIKA

Duomenys neaktualūs.

• TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Ikiklinikinių tyrimų metu gyvūnams, kurių kraujospūdis buvo normalus, telmisartano dozė, nuo kurios preparato ekspozicija gyvūnų organizme buvo tokia pat, kaip gydomų žmonių organizme, atsirado eritrocitų parametrų (kiekio, hemoglobino koncentracijos, hematokrito) pokyčių, pakito inkstų kraujotaka (kraujyje padidėjo karbamido azoto ir kreatinino kiekis), padidėjo kalio kiekis kraujo serume. Šunims preparatas sukėlė inkstų kanalėlių išsiplėtimą ir atrofiją. Be to, žiurkėms ir šunims atsirado skrandžio gleivinės pažeidimų: erozija, opų arba uždegimas. Žinoma, jog ikiklinikinių tyrimų metu minėtą nepageidaujamą poveikį dėl farmakologinio veikimo sukėlė tiek angiotenziną konvertuojančių fermentų inhibitoriai, tiek kitokie angiotenzinui II jautrių receptorių blokatoriai ir kad nuo jo buvo galima apsaugoti duodant gerti fiziologinio tirpalo.

Abiejų rūšių gyvūnų kraujo plazmoje padidėjo renino kiekis, atsirado ląstelių, esančių arti inkstų glomerulų, hipertrofija (hiperplazija). Manoma, jog šis poveikis (jį sukelia ir angiotenziną konvertuojančių fermentų inhibitoriai, ir kiti angiotenzinui II jautrių receptorių blokatoriai klinikai nėra reikšmingas.

Nėra aiškių teratogeninio poveikio įrodymų, tačiau toksinės telmisartano dozės darė poveikį postnataliniam jauniklių vystymuisi, pavyzdžiui, mažino jų kūno svorį ir uždelsė atsimerkimą.

Tyrimų in vitro metu mutageninio ar reikšmingo klastogeninio telmisartano poveikio nepastebėta. Žiurkėms ir pelėms kancerogeninio poveikio preparatas nesukėlė.

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo telmisartano ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami angiotenzinui II jautrių receptorių blokatoriai sukelia toksinį poveikį vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją).

Naujų tyrimų duomenų nepateikta. Jie nebūtini.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Informacija PCS 4.6 ir 5.3 skyriuose tiksliai atspindi esminius apžvalgoje pateiktus tyrimų duomenis.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra

• Kiti klausimai

Nėra

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Ikiklinikinių tyrimų duomenys pateikti tinkamai.

Remiantis ikiklinikinės dalies duomenimis vaistiniams preparatams Telmisartan Ingen Pharma 40 mg plėvele dengtos tabletės, Telmisartan Ingen Pharma 80 mg plėvele dengtos tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Telmisartanas yra angiotenzinui II jautrių receptorių (AT1 tipo) blokatorius, kurio klinikinės savybės yra gerai žinomos.

Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška. Pareiškėjas pateikė klinikinės dalies apžvalgą.

Pareiškėjas referuoja į referencinio vaistinio preparato Micardis klinikinius bylos duomenis ir siekdamas įrodyti, kad šie duomenys gali būti taikomi generiniams vaistiniams preparatams Telmisartan Ingen Pharma 40 mg plėvele dengtos tabletės, Telmisartan Ingen Pharma 80 mg plėvele dengtos tabletės pateikė biologinio ekvivalentiškumo tyrimą.

• KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA „Generinis“

Biologinis ekvivalentiškumas

Tyrimas Nr. GRF-BS-011-08

Atsitiktinių imčių dviejų periodų dviejų sekų vienkartinės dozės (80 mg) nevalgius kryžminiu būdu atliktas laboratoriškai aklas biologinio ekvivalentiškumo (BE) tyrimas

Nr. GRF-BS-011-08

Užsakovas: Glenmark Pharmaceuticals Ltd, Indija

Laikas klinikinė dalis 2008-05-14 – 2008-06-06 (protokolas 2008-09-30) Vieta: Glenmark Generics Research Centre, Navi Mumbai, Indija

Pagrindinis tyrėjas: Nikhil Sawant, M.D. (parašas yra)

Tyrimas atliktas laikantis GCP ir GLP reikalavimų.

Vaisto išplovimo laikotarpis pakankamas – 12 parų (288 val.) (telmisartano pusinės eliminacijos laikas yra 20-24 val.).

Maistas telmisartano ekspoziciją šiek tiek mažina: 40 mg dozės AUC sumažėja maždaug 6%,

160 mg dozės − maždaug 19%. Praėjus 3 val. po telmisartano pavartojimo, koncentracija kraujo plazmoje būna vienoda ir tuo atveju, kai jo geriama valgio metu, ir tuo atveju, kai geriama nevalgius. Manoma, kad dėl nedidelio AUC sumažėjimo preparato veiksmingumas neturėtų mažėti, todėl telmisartano galima vartoti nepriklausomai nuo valgymo laiko.

Kadangi maistas kliniškai reikšmingos įtakos telmisartano farmakokinetikai neturi todėl pakanka tyrimo nevalgius.

Referencinis preparatas

Micardis 80 mg tabletės (RTT ir gamintojas – Boehringer Ingelheim International GmbH, Vokietija, Serijos Nr. 609053).

Tiriamasis preparatas

Telmisartan 80 mg tabletės (gamintojas Glenmark Pharmaceuticals Ltd, Indija, Serijos Nr. Q14318001)

Tiriamojo ir referencinio preparato sudėties tapatumą ir tirpumo tyrimų duomenis žr. kokybės vertinimo protokole.

Referencinis preparatas parinktas tinkamai.

Tirti asmenys

Į tyrimą atrinkti 88 tiriamieji, tyrimą pradėjo 88, baigė – 85 tiriamieji, statistiniai skaičiavimai atlikti su 85 tiriamaisiais, kurie baigė 2 tyrimo periodus (vartojo ir tiriamojo ir referencinio preparato).

Rasė azijiečiai (100%).

Lytis – vyrai (100%).

Amžiaus ribos: 18-55 m (26,2±5,4 m.).

KMI 18,5-24,9 kg/m2 (21,7±2,1 kg/m2)

sveiki, nepiktnaudžiaujantys alkoholiu, nerūkantys, AKS >100/70.

Iš tyrimo pašalinti tiriamieji

1 tiriamasis (Nr.38) pašalintas iš tyrimo po I fazės, nes buvo teigiamas jo alkoholio mėginys.

1 tiriamasis (Nr. 83) pašalintas iš tyrimo po I fazės, nes jo šlapime rasta vaistinių preparatų.

1 tiriamasis (Nr. 68) pašalintas iš tyrimo dėl nepageidaujamo poveikio.

Tiriamieji asmenys parinkti tinkamai.

Tyrime moterys nedalyvavo. Moterų kraujo plazmoje telmisartano koncentracija paprastai būna 2-3 kartus didesnė negu vyrų. Klinikinių tyrimų metu moterims padidėjusio kraujospūdžio stipriau vaistinis preparatas nemažino, ortostatinės hipotenzijos joms dažniau nesukėlė. Moterims dozės keisti nereikia.

Tyrime dalyvavo azijiečiai. Nėra duomenų, kad telmisartano farmakokinetika priklausytų nuo rasės.

Statistiniai skaičiavimai atlikti su 85 tiriamaisiais, kurie vartojo ir tiriamojo ir referencinio preparato.

Nepageidaujami reiškiniai

Tiriamasis ir referencinis preparatai buvo toleruojami gerai. Pavojingų nepageidaujamų reiškinių nebuvo.

Tyrimo metu iš viso pasireiškė 2 nepageidaujami reiškiniai.

2 tiriamiesiems vartojant referencinio preparato pasireiškė nepageidaujamų reiškinių:

• tiriamajam Nr. 43 pasireiškė viršutinių kvėpavimo takų infekcija (lengva);

• tiriamajam Nr. 68 pasireiškė išbėrimas (vidutinio sunkumo).

Nepanašu, kad jie buvo susiję su vaistinio preparato vartojimu.

Po klinikinio tyrimo atlikus laboratorinius tyrimus, nustatyti 4 nepageidaujami reiškiniai:

• 3 tiriamiesiems rastas padidėjęs triacilgliceridų (TAG) kiekis kraujyje, tačiau pakartojus tyrimus, rastos normalios reikšmės;

• 1 tiriamajam nustatytas bilirubino koncentracijos padidėjimas, tačiau pakartojus tyrimą, rastos normalios reikšmės.

Analizės parametrai

Telmisartano metodo validacija atlikta 2007-01-19. Ji atitinka reikalavimams. Detekcijos tipas LC-MS/MS.

Apatinė telmisartano nustatymo riba 5,04 ng/ml.

Mėginiai imti prieš dozės vartojimą ir 0,25, 0,5; 0,67; 0,83; 1, 1,33, 1,67; 2; 2,33; 2,67; 3; 3,33;

3,67; 4; 4,33; 4,67; 5; 5,5; 6; 8; 10; 12; 18; 24; 48; ir 72 val. po dozės vartojimo (pakankamai dažnai pradžioje siekiant nustatyti Cmax).

Analizės parametrai parinkti tinkamai.

Statistiniai parametrai ir rezultatai

Log transformuoti PK parametrai AUCt , AUC∞ Cmax analizuoti naudojant linijinį mišrų modelį.

Tyrėjas nutarė tiriamojo ir referencinio vaistinių preparatų 90% pasiklautinuosius intervalus (ang.CI) skaičiuoti naudojant ANOVA. Tyrėjas prieš tyrimą nutarė, kad telmisartano AUCt , AUC∞ Cmax turi būti 0,80 – 1,25 ribose.

Statistiniai metodai parinkti tinkamai ir atitinka BE rekomendacijas.

Išvados dėl biologinio ekvivalentiškumo

Remiantis farmakokinetikos duomenimis telmisartano 80 mg tiriamasis (gamintojas Glenmark Pharmaceuticals Ltd, Indija) ir referencinis preparatai biologiškai ekvivalentiški.

Remiantis BE tyrimo duomenimis tiriamasis ir referencinis (Micardis 80 mg tabletės) vaistiniai preparatai gali būti biologiškai ekvivalentiški, nes telmisartano pagrindinių farmakokinetikos parametrų (AUCt , AUC∞ Cmax) pasikliautinieji intervalai yra leistinose ribose (80,00 – 125,00%):

• AUC0-72 94,04 – 103,98%;
• AUC∞ 93,67 – 103,03%

• Cmax 82,73 – 101,38 %.

Tirpumo tyrimų rezultatus žr. Kokybės vertinimo protokole.

Pareiškėjas be to pateikė BE tyrimą su telmisartano 20 mg doze, tačiau pareiškėjas neteikia paraiškos 20 mg stiprumo telmisartano rinkodaros teisei (RT) suteikti, todėl minėtas tyrimas nėra būtinas ir nebuvo vertintas.

Remiantis biologinio ekvivalentiškumo (BE) rekomendacijomis nereikia atlikti BE tyrimų su kitu pateiktu suteikti RT teisę telmisartano 40 mg stiprumu, nes:

• 40 mg ir 80 mg stiprumų vaistiniai preparatai gaminami to paties gamintojo tokiu pačiu gaminimo procesu;

• telmisartano koncentracija plazmoje vartojant didesnes kaip 40 mg dozes didėja daugiau negu padidinama dozė, todėl remiantis biologinio ekvivalentiškumo rekomendacijomis tyrimą reikia atlikti su didžiausio stiprumo (80 mg) doze;

• kokybinė skirtingų dozių sudėtis tokia pati;

• skirtingų stiprumų telmisartano ir pagalbinių medžiagų santykis toks pats.

• tirpumo savybės vienodos identiškomis sąlygomis.

Išvada.

Vaistinius preparatus Telmisartan Ingen Pharma 40 mg plėvele dengtos tabletės, Telmisartan

80 mg plėvele dengtos tabletės ir atitinkamai Micardis 40 mg tabletės ir Micardis 80 mg tabletės galima vertinti biologiškai ekvivalentiškais.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Telmisartanas yra specifinis angiotenzinui II jautrių AT1 receptorių blokatorius. Jis veiklus išgertas. Preparatas, konkuruodamas su angiotenzinu II, neleidžia jam prisijungti daugiausiai prie AT1 receptorių. Nuo jų dirginimo priklauso angiotenzino II sukeliamas poveikis. Dalinio agonistinio poveikio AT1 receptoriams telmisartanas nesukelia. Prie šių receptorių jis jungiasi selektyviai ir ilgam. Kitos rūšies receptorių, įskaitant ir AT2 bei kitokius mažiau identifikuotus angiotenzininius receptorius, preparatas neblokuoja. Kokia minėtų receptorių funkcija ir koks galimas poveikis, jeigu juos per daug stimuliuoja angiotenzinas II (jo kiekis veikiant telmisartanui padidėja), nežinoma. Telmisartanas mažina aldosterono koncentraciją kraujo plazmoje. Plazmoje esančio renino aktyvumo vaistas neslopina, jonų srovės kanalų neblokuoja. Kadangi angiotenziną konvertuojančių fermentų (kininazės II), ardančių ir bradikininą, telmisartanas neslopina, todėl bradikinino sukeliamo nepageidaujamo poveikio neturėtų stiprinti. Sveikiems savanoriams 80 mg telmisartano dozė beveik visiškai blokavo angiotenzino II sukeliamą kraujospūdžio padidėjimą. Šis poveikis išsilaikė ilgiau negu 24 val., o pastebimas buvo net 48 val. Telmisartanas mažina ir sistolinį, ir diastolinį hipertenzija sergančių ligonių kraujospūdį, tačiau pulso dažnio nekeičia. Klinikiniais tyrimais, kurių metu vaistinio preparato poveikis lygintas su amlodipino, atenololio, enalaprilio, hidrochlorotiazido ir lizinoprilio, nustatyta, jog telmisartano veiksmingumas yra toks pat, kaip ir kitų grupių antihipertenzinių preparatų.

Išvados dėl farmakodinamikos

Telmisartano farmakodinaminės savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pareiškėjas nepateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Telmisartano klinikinio saugumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pareiškėjas nepateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini.

Išvada.

Tinkamai pateikta klinikinė apžvalga patvirtina, kad tinkamomis dozėmis telmisartanas pakankamai saugus vaistinis preparatas. Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis. BE tyrimo metu tiriamasis ir referencinis preparatai buvo toleruojami gerai.

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Rinkodaros teisės turėtojas šio vaistinio preparato periodiškai atnaujinamus saugumo protokolus

(ang. PSUR) teikia remdamasis Direktyvos 2001/83/EB 107c straipsnio 7 dalyje numatytame

Sąjungos referencinių datų sąraše (EURD sąraše), kuris skelbiamas Europos vaistų tinklalapyje, nustatytais reikalavimais. Šiuo metu nurodyta, kad generiniams vaistiniams preparatams pateikinėti PSUR nebūtina.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

„Generinis“

Telmisartano klinikinio veiksmingumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje.

Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis.

Pareiškėjas pateikė BE tyrimą, kuriuo įrodyta, kad 40 mg ir 80 mg dozių veiksmingumas atitinka referencinio vaistinio preparato veiksmingumą.

• RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis galima teigti, kad telmisartanas veiksmingas ir saugus pirminės arterinės hipertenzijos gydymui bei širdies ir kraujagyslių sutrikimų profilaktikai. Siekiant įrodyti, kad vaistinių preparatų Telmisartan Ingen Pharma klinikinis vartojimas remiasi referencinio preparato duomenimis, atliktas biologinio ekvivalentiškumo tyrimas. Jo metu nustatyta, kad tiriamojo vaistinio preparato Telmisartan Ingen Pharma 80 mg plėvele dengtos tabletės farmakokinetikos parametrai yra pakankamai panašūs į referencinio preparato Micardis 80 mg tabletės.

Šio tyrimo duomenys taip pat pagrindžia tiriamojo ir referencinio preparatų 40 mg dozių biologinį ekvivalentiškumą.

4.7.2. Išvada

Nauda viršija riziką.

4.8. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS

DYDŽIO

Preparato charakteristikų santraukoje ( PCS) pateikta informacija iš esmės atitinka referencinio vaistinio preparato Micardis PCS pateiktą klinikinę informaciją.

Pakuotės lapelyje (PL) pateikta informacija atitinka PCS pateiktą informaciją.

4.9. KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis galima teigti, kad telmisartanas veiksmingas ir saugus pirminės arterinės hipertenzijos gydymui bei širdies ir kraujagyslių sutrikimų profilaktikai.

Siekiant įrodyti, kad vaistinių preparatų Telmisartan Ingen Pharma klinikinis vartojimas remiasi referencinio preparato duomenimis, atliktas biologinio ekvivalentiškumo tyrimas. Jo metu nustatyta, kad tiriamojo vaistinio preparato Telmisartan Ingen Pharma 80 mg plėvele dengtos tabletės farmakokinetikos parametrai yra pakankamai panašūs į referencinio preparato Micardis 80 mg tabletės. Šio tyrimo duomenys taip pat pagrindžia tiriamojo ir referencinio preparatų 40 mg dozių biologinį ekvivalentiškumą.

Remiantis klinikinės dalies duomenimis vaistiniams preparatams Telmisartan Ingen Pharma 40 mg plėvele dengtos tabletės, Telmisartan Ingen Pharma 80 mg plėvele dengtos tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS

4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija

Vartojamasbegydytojopriežiūros(netlaikantisnurodymų)galikeltitiesioginįartaip

netiesioginį pavojų sveikatai

Dažnaiirlabaidideliumastuvartojamasnetinkamai,todėlgalikeltitiesioginįarne

netiesioginį pavojų sveikatai

Sudėtyje yra medžiagų ar jų darinių, kurių veikimą ir (ar) nepageidaujamas reakcijas reikiane

tirti toliau

Paprastai skiriamas gydytojo vartoti parenteraliaine

Dėl farmacinių savybių, naujumo arba visuomenės sveikatos interesais vartotinas gydymui,ne

kurį galima taikyti tik ligoninėje

Skirtas gydyti ligoms, kurios turi būti diagnozuojamos ligoninėje arba įstaigoje, turinčiojene

atitinkamą diagnostikos įrangą (nors gali būti vartojamas ir pacientas gali būti stebimas

kitomis sąlygomis)

Skirtas ambulatoriniam gydymui, tačiau gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, dėltaip

kurių reikia gydytojo recepto ir specialaus paciento stebėjimo gydymo metu

Sudėtyjeyranarkotiniųarpsichotropiniųmedžiagų,įrašytųįLietuvosRespublikosne

sveikatos apsaugos ministro tvirtinamų Narkotinių ir psichotropinių medžiagų sąrašų II

sąrašą (Narkotinės ir psichotropinės medžiagos, leidžiamos vartoti medicinos tikslams)

Netinkamai vartojamas gali kelti didelį piktnaudžiavimo pavojų, sukelti priklausomybę arbane

gali būti vartojamas neteisėtais tikslais (arba sudėtyje yra vaistinių medžiagų, kurias dėl

naujumo arba savybių atsargumo dėlei galima priskirti šiai kategorijai)

Išvada

Receptinis vaistinis preparatas

4.11.2. Kitos sąlygos

Terapinės indikacijos

Arterinė hipertenzija

Suaugusių žmonių pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimų profilaktika

Sergamumo dėl širdies ir kraujagyslių sutrikimų mažinimas suaugusiems žmonėms, kuriems yra:

• akivaizdi trombinė aterosklerozinė kardiovaskulinė liga (anamnezėje yra išeminė širdies liga, insultas arba periferinių kraujagyslių liga) arba

• 2 tipo cukrinis diabetas su patvirtinta organų-taikinių pažaida.