Esomeprazole Alvogen

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Esomeprazole Alvogen 20 mg skrandyje neirios tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 20 mg ezomeprazolo (magnio druskos dihidrato pavidalu).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

kiekvienoje tabletėje yra 43,7 mg sacharozės, laktozės (67,5 mg laktozės monohidrato pavidalu) ir 2,375 mg gliukozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Skrandyje neiri tabletė.

Tabletės yra rožinės spalvos, kapsulės formos, abipus išgaubtos, dengtos plėvele, vienoje pusėje yra įspaudas “20”, kita pusė lygi. Tabletės ilgis yra 16,1 ± 0,2 mm, o plotis 8,1 ± 0,2 mm.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Esomeprazole Alvogen yra skirtas trumpalaikiam suaugusiųjų refliukso simptomų (pvz., rėmens ir rūgšties regurgitacijos) gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama ezomeprazolo dozė yra 20 mg (1 tabletė) per parą.

Kad simptomai palengvėtų, šias tabletes gali tekti vartoti 2-3 dienas iš eilės. Šio vaistinio preparato vartojama iki 2 savaičių. Simptomams visai išnykus, šio vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti.

Reikia patarti pacientui pasitarti su gydytoju, jeigu simptomai nepalengvėtų per 2 nepertraukiamo gydymo savaites.

Ypatingos populiacijos

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas, šio vaistinio preparato vartojimo patirtis yra nedidelė, todėl jiems būtinos atsargumo priemonės (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai arba vidutiniškai sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, patartina pasikonsultuoti su gydytuoju prieš vartojant Esomeprazole Alvogen (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyviems (nuo 65 metų) pacientams

Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

Nėra tinkamo Esomeprazole Alvogen vartojimo jaunesnių kaip 18 metų vaikų populiacijoje pagal indikaciją “trumpalaikis gastroezofaginio refliukso ligos simptomų (pvz., rėmens ir rūgšties regurgitacijos) gydymas“.

Vartojimo metodas

Tabletes reikia nuryti nepažeistas, užgeriant puse stiklinės vandens. Tablečių negalima kramtyti ar smulkinti. 

Be to, tabletę galima disperguoti pusėje stiklinės negazuoto vandens (kiti skysčiai netinka, nes juose gali ištirpti skrandyje neiri plėvelė). Reikia pamaišyti vandenį, kol tabletė suirs, o gautą skystį su granulėmis išgerti iš karto arba per 30 min. Paskui pusę tos pačios stiklinės reikia pripilti vandens, praskalauti ir išgerti. Granulių negalima kramtyti ar smulkinti.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas ezomeprazolui, modifikuotiems benzimidazolams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Ezomeprazolo negalima vartoti kartu su nelfinaviru (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Bendrieji

Reikia patarti pacientui pasikonsultuoti su gydytuoju, jeigu:

• gerokai sumažėja kūno svoris to nesiekiant, kartojasi vėmimas, disfagija, hematemezė arba melena. Įtarus arba diagnozavus skrandžio opą, būtina ištirti, ar pacientas neserga piktybine liga, kadangi ezomeprazolas gali palengvinti jos simptomus ir suvėlinti diagnozės nustatymą;
• anksčiau buvo skrandžio opa arba operuotas virškinimo traktas;
• 4 savaites arba ilgiau tenka nuolat vartoti vaistinių preparatų nevirškinimui arba rėmeniui simptomiškai palengvinti;
• jis serga gelta arba sunkia kepenų liga;
• jis yra vyresnio kaip 55 metų amžiaus ir pakinta esami simptomai arba pasireiškia naujų. 

Jeigu ilgai kartojasi nevirškinimo arba rėmens simptomai, pacientas turi reguliariai konsultuotis su gydytoju. Ypač svarbu, kad vyresni kaip 55 metų pacientai praneštų gydytojui arba vaistininkui, jeigu kasdien tenka vartoti nereceptinių vaistinių preparatų nuo nevirškinimo arba rėmens.

Esomeprazole Alvogen negalima vartoti ilgalaikei profilaktikai.

Protonų siurblio inhibitoriai (PSI) gali šiek tiek padidinti virškinimo trakto infekcijų, sukeliamų, pvz., Salmonella, Campylobacter ir (hospitalizuotiems pacientams) tikriausiai Clostridium difficile riziką (žr. 5.1 skyrių).

Jeigu numatoma endoskopija arba šlapalo iškvepiamame ore tyrimas, tai pacientas, prieš vartodamas šio vaistinio preparato, turi pasitarti su gydytoju.

Derinimas su kitais vaistiniais preparatais

Ezomeprazolo nerekomenduojama vartoti kartu su atazanaviru (žr. 4.5 skyrių). Jeigu atazanavirą neabejotinai būtina vartoti kartu su PSI, tai rekomenduojama atidžiai kliniškai stebėti pacientą bei padidinti atazanaviro dozę iki 400 mg (kartu vartojant 100 mg ritonaviro). Ezomeprazolo 20 mg dozės viršyti negalima.

Ezomeprazolas slopina CYP2C19. Jį pradedant arba baigiant vartoti, reikia atsižvelgti į galimą sąveiką su CYP2C19 metabolizuojamais vaistiniais preparatais. Pastebėta sąveika tarp klopidogrelio ir ezomeprazolo, tačiau jos klinikinė reikšmė neaiški. Ezomeprazolo ir klopidogrelio kartu vartoti nepatartina (žr. 4.5 skyrių). 

Kartu negalima vartoti kitų PSI ar H₂ antagonistų.

Sacharozė

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra sacharozės. Pacientai, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas: fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija arba sacharazės-izomaltazės nepakankamumas, šio vaistinio preparato turi nevartoti.

Laktozė

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Pacientai, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas: galaktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato turi nevartoti.

Gliukozė

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Pacientai, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas: gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato turi nevartoti.

Poveikis laboratorinių tyrimų rezultatams

Dėl padidėjusios chromogranino A (CgA) koncentracijos gali pasunkėti neuroendokrininių navikų tyrimai. Kad ezomeprazolo poveikis netrukdytų šių navikų diagnostikai, jo vartojimą reikia laikinai nutraukti likus 5 dienoms iki CgA tyrimo.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiems. 

Ezomeprazolo įtaka kitų vaistų farmakokinetikai

Ezomeprazolas yra vienas iš omeprazolo enantiomerų, todėl racionalu pateikti informaciją apie nustatytą omeprazolo sąveiką.

Proteazės inhibitoriai

Gauta pranešimų apie omeprazolo sąveiką su kai kuriais proteazės inhibitoriais. Pastebėtų sąveikų klinikinė reikšmė ir mechanizmai yra žinomi ne visais atvejais. Dėl padidėjusios skrandžio pH vartojant omeprazolą gali pakisti proteazės inhibitorių absorbcija. Kitas galimas sąveikos mechanizmas yra CYP2C19 slopinimas.

Pastebėta sumažėjusi atazanaviro ir nelfinaviro koncentracija serume kartu vartojant omeprazolą, todėl jų kartu vartoti nerekomenduojama. Sveikiems savanoriams kartu su 300 mg atazanaviro ir 100 mg ritonaviro vartojant 40 mg omeprazolo 1 kartą per parą, gerokai sumažėjo atazanaviro ekspozicija (AUC, C_max ir C_min – maždaug 75%). Atazanaviro dozės padidinimas iki 400 mg omeprazolo įtakos jo ekspozicijai nekompensavo. Sveikiems savanoriams kartu su 400 mg atazanaviro ir 100 mg ritonaviro vartojant 20 mg omeprazolo 1 kartą per parą, atazanaviro ekspozicija buvo maždaug 30 % mažesnė negu 1 kartą per parą vartojant 300 mg atazanaviro ir 100 mg ritonaviro be omeprazolo. artu vartojant 40 mg omeprazolo 1 kartą per parą, nelfinaviro vidutiniai AUC, C_max ir C_min sumažėjo 36 - 39 %, o jo farmakologiškai aktyvaus metabolito M8 – 75-92 %. Omeprazolo ir ezomeprazolo farmakodinaminiai poveikiai ir farmakokinetinės savybės yra panašios, todėl ezomeprazolo nerekomenduojama vartoti kartu su atazanaviru ir negalima vartoti kartu su nelfinaviru (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Gauta pranešimų apie 80-100 % padidėjusią sakvinaviro, vartoto kartu su ritonaviru, koncentraciją serume kartu vartojant 40 mg omeprazolo 1 kartą per parą. 20 mg omeprazolo 1 kartą per parą neturėjo įtakos darunaviro, vartoto kartu su ritonaviru, ir amprenaviro, taip pat vartoto kartu su ritonaviru, ekspozicijai.

Gydymas 20 mg ezomeprazolo 1 kartą per parą neturėjo įtakos amprenaviro, vartoto kartu su ritonaviru arba be jo, ekspozicijai. 40 mg omeprazolo 1 kartą per parą neturėjo įtakos lopinaviro, vartoto kartu su ritonaviru, ekspozicijai.

Metotreksatas

Gauta pranešimų apie kartu su PSI vartoto metotreksato koncentracijos padidėjimą kai kuriems pacientams. Gydant didelėmis metotreksato dozėmis, gali tekti svarstyti laikino ezomeprazolo vartojimo nutraukimo tikslingumą.

Takrolimuzas

Gauta pranešimų apie padidėjusią takrolimuzo koncentraciją serume kartu vartojant ezomeprazolą. Dėl to būtina dažniau tirti takrolimuzo koncentraciją ir inkstų funkciją (kreatinino klirensą) bei prireikus koreguoti takrolimuzo dozę.

Vaistiniai preparatai, kurių absorbcija priklauso nuo pH

Dėl ezomeprazolo ar kitų PSI poveikio sumažėjus skrandžio sulčių rūgštingumui, gali sumažėti arba padidėti absorbuojamas kiekis vaistinių preparatų, kurių absorbciją veikia skrandžio pH. Kartu vartojant ezomeprazolą, gali mažiau absorbuotis ketokonazolo, itrakonazolo ir erlotinibo bei daugiau – digoksino.

Sveikiems asmenims kartu vartojant 20 mg omeprazolo per parą, digoksino biologinis prieinamumas padidėjo 10 % (2 iš 10 asmenų – iki 30 %). Pranešimų apie digoksino toksinį poveikį gauta retai. Vis dėlto senyviems pacientams didelėmis dozėmis ezomeprazolo skiriama atsargiai, o digoksino terapinis monitoringas tokiu atveju turi būti atidesnis.

Vaistiniai preparatai, kuriuos metabolizuoja CYP2C19

Ezomeprazolas slopina CYP2C19 – pagrindinį jį patį metabolizuojantį fermentą. Dėl šio slopinimo gali padidėti kartu vartojamų CYP2C19 metabolizuojamų vaistinių preparatų (pvz., varfarino, fenitoino, citalopramo, imipramino, klomipramino, diazepamo) koncentracija plazmoje, todėl gali tekti mažinti jų dozes. Be to, gali sumažėti klopidogrelio (provaisto, kurį CYP2C19 paverčia aktyviu metabolitu) aktyvaus metabolito koncentracija plazmoje.

Varfarinas

Klinikinio tyrimo metu kartu su varfarinu pradėjus vartoti 40 mg ezomeprazolo, krešėjimo trukmė liko priimtinose ribose. Vis dėlto vaistiniam preparatui pasirodžius rinkoje gauta pavienių pranešimų apie kliniškai reikšmingai padidėjusį INR (tarptautinį normalizuotą santykį) juos vartojant kartu. Jeigu varfarinu arba kitu kumarino dariniu gydomas pacientas kartu pradeda ar baigia vartoti ezomeprazolą, rekomenduojama tikrinti INR.

Klopidogrelis

Tiriant sveikus asmenis nustatyta farmakokinetinė / farmakodinaminė sąveika tarp klopidogrelio (buvo vartojama įsotinimo dozė – 300 mg ir palaikomoji – 75 mg per parą) ir ezomeprazolo (40 mg per parą per burną). Dėl jos vidutiniškai 40 % sumažėjo klopidogrelio aktyvaus metabolito ekspozicija ir vidutiniškai 14 % susilpnėjo stipriausias ADF sukeltos trombocitų agregacijos slopinimas.

Tiriant sveikus asmenis nustatyta beveik 40 % sumažėjusi klopidogrelio aktyvaus metabolito ekspozicija kartu vartojant 20 mg ezomeprazolo ir 81 mg acetilsalicilo rūgšties fiksuotų dozių derinį (palyginus su ekspozicija vartojant vien klopidogrelį). Vis dėlto maksimalus ADF sukeltos trombocitų agregacijos slopinimas į abi grupes įtrauktiems asmenims nepakito.

Stebėjimo ir klinikinių tyrimų duomenys apie šios farmakokinetinės / farmakodinaminės sąveikos įtaką sunkių kardiovaskulinių reiškinių rizikai yra prieštaringi. Kaip atsargumo priemonė, ezomeprazolas ir klopidogrelis neturėtų būti vartojami kartu.

Fenitoinas

Kartu vartojant 40 mg ezomeprazolo, 13 % padidėjo minimali fenitoino koncentracija epilepsija sergančių pacientų plazmoje. Dėl to rekomenduojama tikrinti fenitoino koncentraciją plazmoje pradedant ar baigus vartoti ezomeprazolą.

Vorikonazolas

40 mg omeprazolo 1 kartą per parą sukėlė CYP2C19 substrato vorikonazolo C_max padidėjimą 15 % ir AUC_τ – 41 %.

Cilostazolas

Omeprazolas ir ezomeprazolas slopina CYP2C19. Kryžminio tyrimo metu 40 mg omeprazolo dozė sukėlė cilostazolo C_max veikų asmenų plazmoje padidėjimą 18 % ir AUC – 26 %, o vieno iš jo aktyvių metabolitų – atitinkamai 29 % ir 69 %.

Cizapridas

Sveikiems savanoriams kartu vartojant 40 mg ezomeprazolo, cizaprido AUC padidėjo 32 %, pusinės eliminacijos periodas (t_1/2) pailgėjo 31 %, tačiau didžiausia koncentracija plazmoje reikšmingai nepadidėjo. Vartojant vien cizapridą šiek tiek pailgėjęs QTc intervalas papildomai pradėjus vartoti ezomeprazolą daugiau nepailgėjo.

Diazepamas

Kartu vartojant 30 mg ezomeprazolo, 45 % sumažėjo CYP2C19 substrato diazepamo klirensas.

Ištirti vaistiniai preparatai, su kuriais klinikai reikšminga sąveika nepasireiškia

Amoksicilinas ir chinidinas
Nustatyta, kad ezomeprazolas neturi kliniškai reikšmingos įtakos amoksicilino ir chinidino farmakokinetikai.

Naproksenas ar rofekoksibas

Trumpalaikiai ezomeprazolo vartojimo kartu su naproksenu arba rofekoksibu tyrimai kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos neparodė.

Kitų vaistinių preparatų įtaka ezomeprazolo farmakokinetikai

Vaistiniai preparatai, kurie slopina CYP2C19 ir (arba) CYP3A4

Ezomeprazolą metabolizuoja CYP2C19 ir CYP3A4. Kartu vartojant CYP3A4 inhibitorių klaritromiciną (po 500 mg 2 kartus per parą), ezomeprazolo ekspozicija (AUC) padvigubėjo. Kartu vartojant vaistinį preparatą, kuris slopina abu šiuos fermentus (CYP2C19 ir CYP3A4), ezomeprazolo ekspozicija gali padidėti daugiau kaip dvigubai. CYP2C19 ir CYP3A4 inhibitorius vorikonazolas sukėlė omeprazolo AUC_t padidėjimą 280 %. Tokiais atvejais ezomeprazolo dozės koreguoti dažnai nereikia, tačiau tą būtina svarstyti, jei pacientui yra sunkus kepenų pakenkimas ir jei reikia ilgalaikio gydymo.

Vaistiniai preparatai, kurie indukuoja CYP2C19 ir (arba) CYP3A4
CYP2C19 ir (arba) CYP3A4 indukuojantys vaistiniai preparatai, pvz., rifampicinas ir jonažolės (Hypericum perforatum) preparatai gali pagreitinti ezomeprazolo metabolizmą ir dėl to sumažinti jo koncentraciją serume.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Turimi vidutinio neščių moterų skaičiaus (300-1000 neštumų baigčių) stebėjimo duomenys nerodo apsigimimus sukeliančio arba toksinio esomeprazolo poveikio vaisiui ar naujagimiui. Toksinio poveikio gyvūnų reprodukcijai tyrimai tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio neparodė (žr. 5.3 skyrių).

Dėl atsargumo nėštumo laikotarpiu Esomeprazole Alvogen geriau nevartoti.

Žindymas

Ar ezomeprazolo arba jo metabolitų išskiriama į moters pieną, nežinoma. Duomenų apie ezomeprazolo poveikį naujagimiui ar kūdikiui nepakanka. Žindymo laikotarpiu ezomeprazolo turi būti nevartojama.

Vaisingumas

Raceminio mišinio (omeprazolo), duodamo per burną, tyrimai poveikio gyvūnų vaisingumui neparodė.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Ezomeprazolas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Vis dėlto nedažnai pasireiškia nepageidaujamų reakcijų, pvz., svaigulys ir regos sutrikimų (žr. 4.8 skyrių). Jeigu yra paveiktas, pacientas turi atsisakyti vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Klinikinių tyrimų metu ir vaistiniam preparatui pasirodžius rinkoje, daugiausia pranešimų gauta apie šias negeidaujamas reakcijas: galvos skausmą, pilvo skausmą, viduriavimą ir pykinimą. Įvairių farmacinių formų ir stiprumų, vartojamų skirtingoms terapinėms indikacijoms, amžiaus grupėms ir pacientų populiacijoms saugumas yra panašus. Su doze susijusių nepageidaujamų reakcijų nenustatyta.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Ezomeprazolo klinikinių tyrimų metu ir jam pasirodžius rinkoje nustatyta arba įtarta žemiau išvardytų nepageidaujamų reakcijų. Šių reakcijų atvejai žemiau suklasifikuoti pagal MeDra dažnio konvenciją: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto

svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Sąmoningo perdozavimo patirties yra labai mažai. 280 mg pavartojusiems pacientams pasireiškė virškinimo sutrikimų ir silpnumas. 80 mg vienkartinės ezomeprazolo dozės pasekmių nesukėlė. Specifinio priešnuodžio nežinoma. Daug ezomeprazolo būna prisijungusio prie plazmos baltymų, todėl dializuojant jis greitai nepasišalina. Perdozavusius pacientus reikia gydyti simptominėmis ir bendrosiomis palaikomosiomis priemonėmis.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai nuo su rūgštimi susijusių sutrikimų, protonų siurblio inhibitoriai. ATC kodas – A02B C05. 

Ezomeprazolas yra omeprazolo S izomeras, kuris mažina skrandžio rūgšties sekreciją, veikdamas specifiškai nutaikytu mechanizmu. Jis specifiškai slopina parietalinių ląstelių rūgšties siurblį. Omeprazolo R ir S izomerų farmakodinaminis aktyvumas yra panašus.

Veikimo mechanizmas

Ezomeprazolas yra silpna bazė. Jis koncentruojamas labai rūgščioje parietalinių ląstelių sekrecinių kanalėlių terpėje, ten paverčiamas aktyvia forma ir slopina fermentą – vandenilio ir kalio adenozintrifosfatazę (rūgšties siurblį), todėl mažina bazinę ir stimuliuojamąją rūgšties sekreciją.

Farmakodinaminis poveikis

Per burną pavartojus 20 mg arba 40 mg ezomeprazolo, jis pradeda veikti per valandą. Vartojant 20 mg ezomeprazolo 1 kartą per parą 5 dienas, vidutinė didžiausia rūgšties sekrecija, stimuliuota pentagastrino, praėjus 6-7 val. po vaistinio preparato vartojimo 5-ą dieną būna 90 % mažesnė.

Pacientai, sergantys simptomine gastroezofaginio refliukso liga, 5 dienas gėrė ezomeprazolą 20 mg ir 40 mg dozėmis. Pirmiesiems vidinė skrandžio pH buvo didesnė kaip 4 vidutiniškai 13 val., antriesiems – 17 val. per parą. Vartojant 20 mg ezomeprazolo, vidinė skrandžio pH didesnė kaip 4 buvo: bent 8 val. – 76 % pacientų, bent 12 val. – 54 %, o bent 16 val. – 24 %. Vartojant 40 mg ezomeprazolo, šie skaičiai buvo atitinkamai 97 %, 92 % ir 56%.

Naudojant AUC kaip pakaitinį koncentracijos plazmoje parametrą, nustatytas ryšys tarp rūgšties sekrecijos slopinimo ir vaistinio preparato ekspozicijos.

Vartojant sekrecijos slopinamuosius vaistus, dėl rūgšties sekrecijos sumažėjimo padidėja gastrino koncentracija serume. Be to, sumažėjus skrandžio rūgštingumui padaugėja CgA. 

Kai kuriems pacientams, ilgai vartojusiems ezomeprazolą, nustatytas enterochromatofininių ląstelių kiekio padidėjimas, galbūt susijęs su padidėjusia gastrino koncentracija serume.

Dėl bet kurios priežasties (taip pat ir dėl PSI poveikio) sumažėjus skrandžio sulčių rūgštingumui, skrandyje padaugėja bakterijų, kurių virškinimo trakte būna normaliomis sąlygomis. PSI gali šiek tiek padidinti virškinimo trakto infekcijų, sukeliamų, pvz., Salmonella, Campylobacter ir (hospitalizuotiems pacientams) tikriausiai Clostridium difficile riziką.

Klinikinis veiksmingumas

Ezomeprazolas veiksmingai gydė dažnai pasireiškiantį rėmenį, kai tiriamieji jo vartojo 2 savaites po vieną 20 mg dozę per parą. Dviejų daugelyje centrų atliktų atsitiktinių imčių dvigubai koduotų placebu kontroliuojamų pagrindinių tyrimų metu 234 asmenys, kuriuos neseniai vargino dažnas rėmuo, 4 savaites vartojo 20 mg ezomeprazolo. Rūgšties refliukso simptomai (rėmuo ir rūgšties regurgitacija) buvo vertinami standartiniais metodais 24 valandų laikotarpyje. Abu tyrimai parodė, kad 20 mg ezomeprazolo poveikis yra reikšmingai palankesnis negu placebo vertinant pagal pagrindinę vertinamąją baigtį (visišką rėmens išnykimą, kuris apibrėžiamas kaip rėmens simptomų nebuvimas 7 dienas iki paskutiniojo apsilankymo (33,9–41,6 %, palyginti su 11,9–13,7 % placebo grupėje, p < 0,001)). Antrinė vertinamoji baigtis (visiškas rėmens išnykimas, kuris apibrėžiamas kaip įrašų apie rėmenį paciento dienoraščio kortelėje nebuvimas 7 dienas iš eilės) statistiškai reikšmingai skyrėsi tiek 1 savaitę (10,0–15,2 %, palyginti su 0,9–2,4 % placebo grupėje, p = 0,014, p < 0,001), tiek ir 2 savaitę (25,2–35,7 %, palyginti su 3,4–9,0 % placebo grupėje, p < 0,001). 

Kitos antrinės vertinamosios baigtys, kaip antai parų be rėmens procentas 1 ir 2 savaites, vidutinis rėmens stiprumo balas 1 ir 2 savaites ir laikas iki pirminio ir ilgalaikio rėmens išnykimo per 24 valandų laikotarpį arba naktį, palyginti su placebu, patvirtino pagrindinę vertinamąją baigtį. 78 % po 20 mg ezomeprazolo vartojusių tiriamųjų rėmuo pirmą kartą praėjo pirmą gydymo savaitę, palyginti su 52–58 % placebą vartojusiųjų grupėje. Laikas, per kurį ilgam laikui išnyksta rėmuo, apibrėžiamas kaip pirmas užregistruotas rėmens simptomų nebuvimas 7 dienas iš eilės, buvo žymiai trumpesnis po 20 mg ezomeprazolo vartojusiųjų grupėje (39,7–48,7 % 14 dieną, palyginti su 11,0–20,2 % placebo grupėje). Laikotarpio, kol pirmą kartą praeis naktinis rėmuo, mediana buvo 1 para. Palyginti su placebo grupe, ji statistiškai reikšmingai skyrėsi vieno tyrimo metu (p = 0,048) ir beveik reikšmingai skyrėsi kito tyrimo metu (p = 0,069). Skaičiuojant visus laikotarpius, rėmens nebuvo maždaug 80 %, o antrą abiejų tyrimų savaitę – 90 % naktų, palyginti su 72,4–78,3 % placebo grupėje. Tyrėjų vertinimai sutapo su pačių tiriamųjų nurodytais rėmens vertinimais ir parodė, kad tarp ezomeprazolo ir placebo grupių buvo statistiškai reikšmingų skirtumų (atitinkamai 34,7–41,8 % ir 8,0–11,4 %).Be to, tyrėjai nustatė, kad 2 vertinimo savaitę ezomeprazolas žymiai veiksmingiau už placebą stabdė rūgšties regurgitaciją (58,5–63,6 %, palyginti su 28,3–37,4 % placebo grupėje).

Vertinant bendrą gydymo poveikį, būklės pagerėjimą po 2 savaičių nurodė 78,0-80,7 % po 20 mg ezomeprazolo vartojusiųjų pacientų, palyginti su 72,4–78,3 % tų, kurie vartojo placebą. Dauguma jų (po 2 savaičių-79-86 %) šio pagerėjimo reikšmę kasdienei veiklai įvertino nuo svarbios iki ypatingai svarbios.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Ezomeprazolas yra neatsparus rūgščiai ir vartojamas per burną skrandyje neirių granulių pavidalo. Virtimas R izomeru in vivo yra nereikšmingas. Ezomeprazolas absorbuojamas greitai: jo pavartojus didžiausia koncentracija plazmoje susidaro maždaug po 1-2 val. Absoliutus biologinis prieinamumas išgėrus vieną 40 mg dozę yra 64 %, o kartotinai vartojant 1 kartą per parą padidėja iki 89 %. Geriant 20 mg ezomeprazolo šie skaičiai būna atitinkamai 50% ir 68%. Maistas lėtina ezomeprazolo absorbciją ir mažina absorbuojamą jo kiekį, tačiau poveikio vidiniam skrandžio rūgštingumui reikšmingai nekeičia.

Pasiskirstymas

Tariamasis pasiskirstymo tūris sveikų asmenų organizme esant pusiausvyros koncentracijai yra maždaug 0,22 l/kg kūno svorio. 97 % ezomeprazolo būna prisijungusio prie plazmos baltymų.

Biotransformacija

Ezomeprazolą visiškai metabolizuoja citochromo P450 sistema (CYP). Didžioji ezomeprazolo metabolizmo dalis priklauso nuo polimorfinio CYP2C19, kuriam veikiant susidaro ezomeprazolo hidroksi- ir desmetil- metabolitai. Likusios dalies metabolizmas priklauso nuo kitos specifinės izoformos CYP3A4, kuriai veikiant susidaro pagrindinis plazmoje randamas metabolitas – ezomeprazolo sulfonas.

Eliminacija

Žemiau pateikti parametrai labiausiai atspindi farmakokinetiką asmenų, turinčių funkcionuojantį CYP2C19 fermentą (ekstensyvių metabolizuotojų), organizme.

Išgėrus vieną ezomeprazolo dozę, suminis plazmos klirensas būna apie 17 l/val., o vartojant kartotinai – apie 9 l/val. Pusinės eliminacijos laikas plazmoje vartojant kartotinai 1 kartą per parą būna apie 1,3 val. 1 kartą per parą vartojamas ezomeprazolas visas pašalinamas iš plazmos iki kitos dozės ir neturi polinkio kauptis. Ezomeprazolo pagrindiniai metabolitai įtakos skrandžio rūgšties sekrecijai neturi. Beveik 80 % išgertos ezomeprazolo dozės išskiriama su šlapimu metabolitų pavidalo, o likusioji dalis patenka į išmatas. Mažiau kaip 1% ezomeprazolo randama šlapime nepakitusio.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Ezomeprazolo farmakokinetika tirta vartojant iki 40 mg 2 kartus per parą. Ezomeprazolą vartojant kartotinai, jo AUC plazmoje didėja. Šis didėjimas priklauso nuo dozės ir viršija proporcingą dozei AUC didėjimą. Priklausomybę nuo laiko ir dozės lemia metabolizmo pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu ir sisteminio klirenso sumažėjimas, kuriuos tikriausiai sukelia fermento CYP2C19 slopinimas ezomeprazolu ir (arba) jo sulfoniniu metabolitu.

Ypatingos populiacijos 

Lėtieji metabolizuotojai

Maždaug 2,9±1,5 % populiacijos yra funkcionuojančio CYP2C19 fermento stoka. Tokie žmonės vadinami lėtaisiais metabolizuotojais. Pagrindinis ezomeprazolo metabolizmo katalizatorius jų organizme tikriausiai yra CYP3A4. Kartotinai vartojant 40 mg ezomeprazolo 1 kartą per parą, vidutinis AUC lėtų metabolizuotojų plazmoje būna maždaug 100 % didesnis negu asmenų, turinčių funkcionuojantį CYP2C19 fermentą (ekstensyvių metabolizuotojų). Vidutinė didžiausia koncentracija plazmoje būna maždaug 60 % didesnė. Šie duomenys įtakos ezomeprazolo dozavimui neturi.

Lytis

Moterų, išgėrusių vieną 40 mg ezomeprazolo dozę, plazmoje vidutinis AUC būna maždaug 30 % didesnis negu vyrų. Kartotinai vartojant šį vaistą 1 kartą per parą, su lytimi susijusių skirtumų nenustatyta. Šie duomenys įtakos ezomeprazolo dozavimui neturi.

Sutrikusi kepenų funkcija

Ezomeprazolo metabolizmas gali būti pablogėjęs pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas. Jeigu yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, ezomeprazolas metabolizuojamas lėčiau, plotas po jo koncentracijos plazmoje kreive padidėja 2 kartus, todėl negalima vartoti didesnės kaip 20 mg dozės. 1 kartą per parą vartojamas ezomeprazolas ir pagrindiniai jo metabolitai kaupimosi organizme tendencijos neturi.

Sutrikusi inkstų funkcija

Su pacientais, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, ezomeprazolo tyrimų neatlikta. Per inkstus šalinami ezomeprazolo metabolitai, bet ne nepakitęs vaistas, todėl sutrikusi inkstų funkcija neturėtų įtakoti ezomeprazolo metabolizmo.

Senyvi (nuo 65 metų) amžiaus pacientai

Senyvas (71-80 metų) amžius reikšmingos įtakos ezomeprazolo metabolizmui neturi.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai bei vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Nepageidaujamos reakcijos, kurių klinikinių tyrimų metu nenustatyta, tačiau kurių pasireiškė gyvūnams esant panašiai į klinikinę ekspozicijai ir kurios gali turėti klinikinės reikšmės, yra tokios:

Su žiurkėmis atlikti raceminio mišinio kancerogeninio poveikio tyrimai parodė skrandžio enterochromatofininių ląstelių hiperplaziją ir karcinoidų. Šių poveikių žiurkių skrandžiui priežastis – skandžio rūgšties gamybos sumažėjimo sukelta ilgalaikė stipriai išreikšta hipergastrinemija. Ji pasireiškia žiurkėms ilgai duodant skrandžio rūgšties sekrecijos inhibitorių.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Hipromeliozė

Cukriniai branduoliai (sacharozė, kukurūzų krakmolas, gliukozė)

Talkas

Metakrilo rūgšties ir etilakrilato kopolimeras

Trietilo citratas

Makrogolis 6000

Mikrokristalinė celiuliozė

Stearilo alkoholis

Krospovidonas (A ir B tipo)

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Microcellac 100 (laktozė monohidratas ir mikrokristalinė celiuliozė)

Magnio stearatas

Titano dioksidas (E171)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC / aliuminio – aliuminio lizdinės plokštelės.

Pakuotės dydžiai: 7, 10 arba 14 skrandyje neirių tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.