Morphine hydrochloride Baltijos Bitė

Morfino hidrochloridas, 10mg/ml, injekcinis tirpalas

Vartojimas: leisti į raumenis ar po oda ar į veną
Registratorius: Baltijos Bitė, UAB, Lietuva
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Morfino hidrochloridas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Morphine hydrochloride Baltijos Bitė 10 mg/ml injekcinis tirpalas

Morfino hidrochloridas

1. BENDROJI INFORMACIJA

• Pareiškėjas UAB „Baltijos Bitė“

Miško g. 10-2, Kaunas LT-44321

Lietuva

• Gamintojas

AS KALCEKS

Krustpils iela 53

LV-1057

Latvija

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

Ampulė (1ml) N10; N100 (skirta ligoninei)

• Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis nėra registruotas.

• Paraiškos tipas

• Harmonizacija

• • Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

ne

• • Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

Ne

1.6.3. Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

• • Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pa-čios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

Ne

• • Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka

(core SPC (toliau - SPC))?

Ne

• • Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo

2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Taip, Morphin SANITAS 10 mg/ ml injekcinis tirpalas, registruotas Lietuvoje 1997-02-11 (LT/1/97/3172/001), perregistruotas 2013 01 10.

• Referencinis vaistinis preparatas

Morphin SANITAS 10 mg/ ml injekcinis tirpalas (PharmaSwiss Česka respublika s.r.o., Czech Republic) registruotas Lietuvoje 1997-02-11 (LT/1/97/3172/001)

Morphine hydrochloride Baltijos Bitė 10 mg/ml injekcinis tirpalas2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nėra būtina

• ĮŽANGA

Vaistinis preparatas Morphine hidrochloride Baltijos Bitė 10 mg/ml injekcinis tirpalas registruojamas nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1 d. („generinis“).

Duomenys apie referencinį vaistą:

Morphin SANITAS 10 mg/ ml injekcinis tirpalas (PharmaSwiss Česka respublika s.r.o., Czech Republic) registruotas Lietuvoje 1997-02-11 (LT/1/97/3172/001).

Bioekvivalentiškumo tyrimai su referenciniu vaistu nėra atlikti.

Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra morfino hidrochloridas, kuris yra siūlomas vartoti stipraus arba labai stipraus skausmo malšinimui.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

Morfino hidrochloridas aprašytas Europos farmakopėjoje.

Registracijos byloje pateiktas veikliosios medžiagos gamintojo morfino hidrochlorido kokybės atitikties Komentaras: Įgaliojimas naudotis CEP-u pateiktas. EDQM duomenimis šiuo metu šis sertifikatas galioja.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

Nomenklatūra

INN pavadinimas: morfino hidrochloridas

Cheminis pavadinimas: 7,8-Didehidro-4,5α-epoksi-17-metilmorfinan-3,6α-diolis. Hidrochloridas trihidratas

CAS No: 6055-06-07

Strukūrinė formulė

Molekulinė formulė: C17H20ClNO3, 3H2O Molekulinė masė: 375.8

Bendrosios savybės

Balti arba beveik balti kristaliniai milteliai, arba bespalvė adatų ar kubelių pavidalo masė žibanti sausoje aplinkoje. Labai gerai tirpūs vandenyje, tirpūs etanolyje, praktiškai netirpūs toluene.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.3.2.1. Gamintojas (-ai)

Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos morfino hidrochlorido gamintojo atitikimo GGP pateiktas.

S.3.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Pateiktas deklaruojamo gamintojo morfino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2.3. Medžiagų kontrolė

Pateiktas deklaruojamo gamintojo morfino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Pateiktas deklaruojamo gamintojo morfino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas deklaruojamo gamintojo morfino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2.6. Gamybos proceso raida

Pateiktas deklaruojamo gamintojo morfino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas deklaruojamo gamintojo morfino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Deklaruojamo gamintojo morfino hidrochlorido grynumas atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Deklaruojamo gamintojo Macfarlan Smith Limited veikliosios medžiagos morfino hidrochlorido specifikacija nepateikta. Pateiktas deklaruojamo gamintojo morfino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas.

Galutinio produkto gamintojo veikliosios medžiagos morfino hidrochlorido specifikacija pateikta.

Galutinio produkto gamintojo veikliosios medžiagos specifikacija atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

S.4.2. Analizės procedūros

Galutinio produkto gamintojo AS KALCEKS veikliosios medžiagos morfino hidrochlorido kokybės parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje morfino hidrochlorido straipsnyje reglamentuojamos analizės procedūros.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nėra būtina. Visos analizės procedūros yra farmakopėjinės. S.4.4. Serijos analizės

Pateiktas galutinio produkto gamintojo ir veikliosios medžiagos gamintojo veikliosios medžiagos morfino hidrochlorido analizės sertifikatai. Juose kontroliuojami visi veikliosios medžiagos morfino hidrochlorido specifikacijoje reglamentuojami parametrai.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Deklaruojamo gamintojo morfino hidrochlorido kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

Trumpas morfino hidrochlorido specifikacijos pagrindimas pateiktas.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Deklaruojamas gamintojas turi morfino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM. Pateiktas patvirtinimas, kad naudojami Europos farmakopėjos standartai.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Informacija apie vidinės talpyklės pobūdį yra įtraukta į morfino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą, todėl kitų talpyklės kokybės įrodymo duomenų pateikti nereikia.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Informacija apie veikliosios medžiagos pakartotinį perpatikrinimo laiką yra įtraukta į morfino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą todėl pilnų veikliosios medžiagos morfino hidrochlorido stabilumo tyrimų duomenų pateikti nėra būtina.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Vaistinio preparato išvaizdos apibūdinimas:

Skaidrus, bespalvis arba gelsvas skystis.

Vaistinio preparato talpyklė: 1 ml bespalvio stiklo ampulės. 2 įdėklai (10 ampulių) kartono dėžutėje.

20 įdėklų (100 ampulių) kartono dėžutėje (pakuotė ligoninėms).

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos

P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Registruojamo vaisto sudėtyje esanti medžiaga yra gerai žinoma, morfino hidrochlorido gamintojo gaminamos veikliosios medžiagos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus (gamintojas turi galiojantį morfino hidrochlorido CEP-ą).

Pateikta informacija apie veikliosios medžiagos fizines ir farmakologines savybes.

P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir įvairių farmacinių formų kūrimui ir gamybai. Pateikta informacija apie kiekvienos pagalbinės medžiagos fizikochemines savybes.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Trumpi vaisto paruošimo raidos duomenys pateikti.

Nurodyta, kad registruojamo vaisto sudėtis parinkta pagal originalaus vaisto Morfin Merck 10 mg/ml injekcinio tirpalo, referencinio vaisto MORPHIN Biotika 1% injekcinis tirpalas (dabar Morphin SANITAS 10 mg/ ml injekcinis tirpalas) bei vaistinio preparato Morphin-HCI 10 mg/ml injekcinio tirpalo (Sintetica

SA Pharmaceuticals) sudėtį.

Pareiškėjas pateikė duomenis, įrodančius registruojamų vaistų ir referencinio vaisto Morphin SANITAS 10 mg/ ml injekcinis tirpalas injekcinis tirpalas farmacinį ekvivalentiškumą. Aptarti palyginamieji sudėties, pH) duomenys.

P.2.2.2. Perviršiai Nėra deklaruojamas.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Detalesnio aprašymo nepateikta. Pateiktas įvairių morfino hidrochlorido fizikocheminių savybių, kurios gali įtakoti vaisto kokybę, duomenys.

P.2.3. Gamybos metodo raida

Gatavo produkto gamybos raidos duomenys nepateikti, apsiribota atskirų gamybos etapų išvardijimu.. Pasirinktas gatavo produkto gamybos būdas yra standartinis tokios farmacinės formos gamybos būdas. P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinės talpyklės pasirinkimo duomenys nepateikti. Vidinės talpyklės 1 ml bespalvio stiklo ampulės tinkamumas įrodytas gatavo produkto stabilumo tyrimų metu.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Galutinio produkto mikrobiologinis grynumas kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos reikalavimus. P.2.6. Suderinamumas

Duomenys nebūtini. Literatūros duomenimis morfino hidrochloridas negali būti kartu vartojant su šarminiais tirpalais bei yra nesuderinamas su aminofilinu, barbitūratais, heparinu, tiopentalio natriu ir metaraminoliu.

• Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gatavo produkto gamintojas, serijų išleidėjas:

AS KALCEKS

Krustpils iela 53 LV-1057 Latvija

Gamintojų licencijos ir GGP sertifikatai pateikti.

P.3.2. Serijos formulė:

Galutinio produkto serijos formulė pateikta.

P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamybos proceso schema pateikta. Detalus galutinio produkto gamybos proceso aprašymas pateiktas, gamybos proceso kontrolės metodai pateikti.

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Galutinio produkto gamybos proceso etapų kontrolės duomenys pateikti. P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Registruojamo vaisto gamybinių serijų gamybos proceso validacijos duomenys pateikti.

Šių tyrimų duomenimis produkto gamybos procesas yra atsikartojantis.

• Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1. Specifikacijos

Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Pagalbinių medžiagų specifikacijos (farmakopėjiniai straipsniai) pateikti. P.4.2. Analizės procedūros

Kadangi visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl analizės procedūrų aprašymo pateikti nėra būtina.

P.4.3.Analizės procedūrų validacija

Kadangi visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl pateikti nėra būtina.

P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas

Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų nėra.

P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra.

2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

Galutinio produkto AS KALCEKS specifikacija pateikta.

Esminių prieštaravimų dėl jos kokybės nėra. P.5.2.Analizės procedūros

Pateiktas gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymas. Analizės metodai parinkti tinkamai. Kitos analitinės procedūros kontroliuojamos pagal Europos farmakopėjos reikalavimus.

P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Pateikti būtinų analitinių procedūrų, naudojamų gatavo produkto specifikacijos parametrų nustatymui, validacijos protokolai.

Analitinių procedūrų validacijos kokybė yra tinkama. P.5.4.Serijos analizė

Pateikti gamybinių serijų analizės sertifikatai. Serijų kokybė atitiko siūlomos specifikacijos reikalavimus. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Gatavo produkto priemaišų pobūdis nesiskiria nuo Europos farmakopėjoje reglamentuojamų priemaišų pobūdžio.

P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas Detalus specifikacijos patvirtinimas pateiktas:

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Duomenys pateikti. Naudojamų Europos farmakopėjos standartų kokybė yra tinkama.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vaistinio preparato talpyklė: I tipo hidrolizinės atsparios klasės bespalvio borosilikatinio stiklo ampulė su nulaužimo linija arba vienu nulaužimo tašku, kurioje yra 1 ml tirpalo. Ampulės yra ženklintos spalvoto žiedo kodu: viršutinis žiedas yra geltonas, apatinis ‒ žalias.

5 ampulės yra supakuotos į PVC/aliuminio įdėklą.

5 ampulės PVC/Al įdėkle.

2 įdėklai (10 ampulių) kartono dėžutėje.

20 įdėklų (100 ampulių) kartono dėžutėje (pakuotė ligoninėms).

Esminių prieštaravimų dėl sudėtinių medžiagų kokybės nėra. Talpyklių specifikacijos bei analizės sertifikatai pateikti.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Pateikti trijų gamybinių serijų stabilumo tyrimų duomenys. Stabilumo tyrimų sąlygos atitinka ICH reikalavimus. Stabilumo tyrimų metu kontroliuojami galutinio produkto specifikacijoje reglamentuojami parametrai. Žymių galutinio produkto specifikacijos parametrų reglamentuojamų ribų pasikeitimų. Pareiškėjas reglamentuoja 2 metų vaistinio preparato tinkamumo laiką. Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama Ampules laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. Negalima užšaldyti.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

2.5.1. Patalpos ir įranga

Duomenų pateikti nėra būtina.

Morphine hydrochloride Baltijos Bitė 10 mg/ml injekcinis tirpalas6

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Duomenys pateikti nėra būtina.

• Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokios medžiagos nėra naudojamos.

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

2.6.1. Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Pateikti veikliosios medžiagos gamintojo morfino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas.

2.6.2. Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Duomenys pateikti nėra būtina.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminių prieštaravimų dėl jų kokybės nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai

Veiklioji medžiaga

Nėra

Gatavas produktas

Nėra

2.8.2. Kiti klausimai

Veiklioji medžiaga

Nėra

Gatavas produktas

Nėra

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vaistinis preparatas Morphine hidrochloride Baltijos Bitė 10 mg/ml injekcinis tirpalas registruojamas nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1 d. („generinis“). Referencinis vaistas: Morphin SANITAS 10 mg/ ml injekcinis tirpalas (PharmaSwiss Česka respublika s.r.o., Czech Republic) registruotas Lietuvoje 1997-02-11 (LT/1/97/3172/001). Bioekvivalentiškumo tyrimai su referenciniu vaistu nėra atlikti.

Morfino hidrochloridas aprašytas Europos farmakopėjoje . Registracijos byloje pateiktas veikliosios medžiagos gamintojo morfino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas. Veikliosios medžiagos gamintojo ir galutinio produkto gamintojo veikliosios medžiagos morfino hidrochlorido kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, kokybės parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje morfino hidrochlorido straipsnyje reglamentuojamos analizės procedūros.

Vaistinis preparatas yra skaidrus, bespalvis arba gelsvas skystis. Pateikta informacija apie veikliosios medžiagos morfino hidrochlorido chemines ir fizikochemines savybes. Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Pareiškėjas pateikė palyginamuosius registruojamo vaisto ir referencinio vaisto Morphin SANITAS 10 mg/ ml injekcinis tirpalas sudėties bei fizikocheminių parametrų duomenis. Farmaciniu požiūriu šie vaistiniai preparatai gali būti palyginami. Galutinio produkto specifikacijos kokybė atitinka pripažintų standartų reikalavimus, kokybės parametrų kontrolei naudojamos šiuolaikinės, validuotos analizės procedūros. Vaistinio preparato talpyklė yra 1 ml bespalvio stiklo ampulės, sudėtos į įdėklus. Kartono dėžutėje yra 2 įdėklai (10 ampulių) arba 20 įdėklų (100 ampulių) (pakuotė ligoninėms). Talpyklių specifikacijos bei analizės sertifikatai pateikti.

Vaistinio preparato stabilumo tyrimai atlikti. Reglamentuojamas vaistinio preparato tinkamumo laikas yra trys metai. Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama. Ampules laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. Negalima užšaldyti.

Morphine hydrochloride Baltijos Bitė 10 mg/ml injekcinis tirpalas7

Vaistiniam preparatui Morphine hidrochloride Baltijos Bitė 10 mg/ml injekcinis tirpalas rinkodaros teisę suteikti galima.

Morphine hydrochloride Baltijos Bitė 10 mg/ml injekcinis tirpalas8

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Vaistinis preparatas Morphine hidrochloride Baltijos Bitė 10 mg/ml injekcinis tirpalas teikiamas gauti rinkodaros teisę pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 5 d. - generinę paraišką. Referencinis vaistinis preparatas yra Morphin SANITAS 10 mg/ml injekcinis tirpalas (PharmaSwiss Česka respublika s.r.o., Čekijos respublika), jam rinkodaros teisė Lietuvoje suteikta1997-02-11 (LT/1/97/3172/001), rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2013 01 10.

Su paraiška yra pateikta i eksperto ikiklinikinių tyrimų, atliktų su morfino hidrochloridu bibliografinė apžvalga.

Pareiškėjas pateikė paraišką esminiam referencinio vaistinio preparato Morphin SANITAS 10 mg/ml injekcinis tirpalas (PharmaSwiss Česka respublika s.r.o., Čekijos respublika) ir Morphine hidrochloride Baltijos Bitė 10 mg/ml injekcinis tirpalas panašumui pagrįsti. Todėl šiame protokole ikiklinikiniai toksikologiniai aspektai nėra nagrinėjami.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Vaistinio preparato veiklioji medžiaga morfino hidrochloridas. Tai vienas iš pagrindinių opijaus alkaloidų (10), veikiantis kaip su G baltymu susijusių endorfininių (opioidinių) receptorių (miu, delta , kapa ir kt.), esančių CNS ir periferijoje agonistas. Endorfinai CNS veikia kaip mediatoriai, vadina svarbų vaidmenį r hormonų sekrecijos, termoreguliacijos ir gyvybei svarbių organų kontrolės procesuose. Manoma, kad skausmo malšinimui yra ypač svarbūs opiodiniai receptoriai, esantys CNS substantia gelatinosa. Jie yra svarbūs sisteminiu būdu vartojamų sukeliamam poveikiui. Yra duomenų, kad analgetinis opiatų poveikis taip pat yra susijęs su dofaminerginiu aktyvumu.manoma, kad opiajai ir opioidinia peptidai didina prolaktino atsipalaidavimą blokuodami tuberoinfundibulinę dofaminerginę sistemą. Analgetinis morfino atsakas koreliavo su morfino metabolitų kiekiu kortikaliniame ekstraceliuliniame skystyje ir truko maždaug 4 val. Nuo šių metabolitų taip pat gali priklausyti analgetinio poveikio trukmė. Pastebėtas tam tikras analgetinio poveikio stiprumo skirtumas tam tirų padermių pelių patelėms ir patinams, kas rodo genotipo svarbą analgezinio poveikio stiprumui.

3.3. FARMAKOKINETIKA

Į veną suleidus morfino, 97 proc. dozės iš kraujo plazmos išnyksta maždaug per 10 minučių. Galutinis pusinės eliminacijos periodas mažai priklauso nuo dozės ir trunka maždaug 75 ±5 min. Tariamas pasiskirstymo tūris 0,2 mg/kg dozei yra žymiai didesnis, negu 3 mg/kg dozei. Tikriausia šis skirtumas priklauso nuo mažesnio laipsnio hipotenzijos, kurį sukelia mažesnė dozė. Morfinas yra metabolizuojamas greitai ir veiksmingai: metabolitai plazmoje aptinkami po injekcijos praėjus 1,5 min. Didžiąją dali morfino dozės metabolizuoja uridindifosfato-gliukuroniltransferazių šeimos fermentai. Metabolitai šalinami morfino gliukuronidų pavidalu (97 proc). Pagrindinis metabolitas morfino-3-gliukuronidas, analgetinio poveikio nesukelia, tačiau gali veikti kaip morfino antagonistas, o kita metabolitas – morfino-6-gliukuronidas, sukelia daug stipresnį už morfino analgetinį poveikį ir, nors hidrofiliškas, gerai prasiskverbia pro hematoencefalinį parjerą. Morfino sukeltas kvėpavimo slopinimas trunka ilgiau, negu vaistas išnyksta iš plazmos ir smegenų skysčio. Morfino analgetinis poveikis vėluoja, palyginti su šios medžiagos kitimu plazmoje, tikriausia dėl apsunkinto perėjimo pro hematoencefalinį barjerą. 50 proc. pusiausvyra tarp kraujo ir smegenų skysčio nusistovi per 10 min.

Intratekaliai vartojamo morfino kinetikos parametrai šiek tiek kitokie, tačiau pagal pagrindinius parametrus yra panašūs.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Morfino toksikologinės savybės yra ištirtos. Šios medžiagos toksiškumas pavojaus nekelia Tiesioginis toksinis poveikis yra susijęs su farmakodinaminiu poveikiu, visų pirma miu receptorių stimuliavimu. Ūminis tosiškumas skirtingoms gyvūnų rūšims gali būti skirtingas, tikriausiai dėl opioidinių receptorių specifinio pasiskirstymo atskirose gyvūnų rūšyse. Mažesnės dozės kai kurioms gyvūnų rūšims, pvz., katėms ir šunims, sukelia sedaciją, o didelės dozės sujaudinimą ir vėmimą.

Kai kurie tyrimai in vitro parodė genotoksinį morfino poveikį, nors kitų tyrimų duomenys buvo neigiami.

Morfinas mažina liuteinizuojančio hormono ir testosterono žiurkių patinų kraujyje, todėl gali mažėti jų seksualinis aktyvumas. Parenterinis morfino vartojimas buvo susijęs su susilpnėjusia sėklidžių funkcija ir spermatogenezės slopinimu. Morfino davimas vaikingoms žiurkėnų patelėms sukėlė atsivestų jauniklių CNS pokyčius. Teratogeninis poveikis (eksencefalija ir kriptorchizmas) pastebėtas pelių, kurioms buvo duodama didelė morfino dozė jaunikliams. Mažesnės dozės žiurkių ir triušių jaunikliams tokio poveikio nesukėlė. Kancerogeninio poveikio tyrimai neatlikti, tačiau remianti kodeino analogiškais tyrimais daroma išvada, kad morfinas vargu ar galėtų būti kancerogeniškas.

Informacija pagrįsta bibliografiniais duomenimis. Lyginta su Lietuvoje Vokietijoje registruotų morfino preparatų RPP. Reikalingas PCS 5.3 skyriaus papildymas minėta informacija.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Pastabų nėra.

• KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES
• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Ikiklinikiniai vaistinio preparato farmakodinamikos, farmakokinetikos ir toksinis poveikio aspektai anksčiau atliktais veikliosios medžiagos tyrimais su gyvūnais yra gerai ištirti. Morfino toleravimas tirtiems gyvūnams geras, jo saugumo ribos priimtinos.

Nuosavų iklinikinės farmakodinamikos tyrimų pareiškėjas nepateikia (remiantis Direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1 d., nuosavų ikiklinikinių tyrimų duomenų pateikti nereikia). Veikliosios medžiagos morfino ikiklinikinė farmakodinamika grindžiama mokslinėje literatūroje paskelbtais duomenimis. Duomenų pagrindžiančių vaistinio preparato ikiklinikinį veiksmingumą ir saugumą pakanka.

Pareiškėjas papildė PCS 5.3 skyrių pagrindinėmis ikiklinikinių tyrimų išvadomis, kurios gali būti aktualios gydomam pacientui

Remiantis pateiktais morfino tirpalo ikiklinikinių tyrimų duomenimis, VRT teikiu siūlymą suteikti rinkodaros teisę vaistiniam preparatui Morphine hidrochloride Baltijos Bitė 10 mg/ml injekcinis tirpalas.

Morphine hydrochloride Baltijos Bitė 10 mg/ml injekcinis tirpalas10

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Vertinimui pateikta generinė (pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 5 d.) paraiška. Su paraiška yra pateikta klinikinio eksperto bibliografinė klinikinių tyrimų, atliktų su morfino hidrochloridu apžvalga. Remiantis gairėmis dėl bioekvivalentiškumo tyrimų (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr), vandeniniams tirpalams, naudojamiems į veną ar į raumenis, tokių tyrimų atlikti nėra privaloma, jei pareiškėjas įrodo, kad referencinio ir registruojamojo produktų veiklioji medžiaga yra ta pati, o pagalbinių medžiagų kokybinė ir kiekybinė sudėtis yra labai panaši. Tuo remdamasis pareiškėjas bioekvivalentiškumo tyrimų neatliko.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA Biologinis ekvivalentiškumas

Remdamasis aukščiau cituojamomis gairėmis, gamintojas tyrimų neatliko.

Referencinis preparatas

Morphin SANITAS 10 mg/ ml injekcinis tirpalas, registruotas Lietuvoje 1997-02-11 (LT/1/97/3172/001),perregistruotas 2013 01 10.

Tirti asmenys

Remdamasis aukščiau cituojamomis gairėmis, gamintojas tyrimų neatliko.

Nepageidaujami reiškiniai

Remdamasis aukščiau cituojamomis gairėmis, gamintojas tyrimų neatliko.

Vienos dozės farmakokinetikos parametrai

Remdamasis aukščiau cituojamomis gairėmis, gamintojas tyrimų neatliko.

Kartotinių dozių farmakokinetikos parametrai

Remdamasis aukščiau cituojamomis gairėmis, gamintojas tyrimų neatliko.

Analizės parametrai

Remdamasis aukščiau cituojamomis gairėmis, gamintojas tyrimų neatliko.

Statistiniai parametrai ir rezultatai

Remdamasis aukščiau cituojamomis gairėmis, gamintojas tyrimų neatliko.

Išvados dėl biologinio ekvivalentiškumo

Remiantis gairėmis dėl bioekvivalentiškumo tyrimų (CPMP/EWP/QWP/1401/98, London, 26 July 2001)), vandeniniams tirpalams, naudojamiems į veną ar į raumenis, tokių tyrimų atlikti nėra privaloma, jei pareiškėjas įrodo, kad referencinio ir registruojamojo produktų veiklioji medžiaga yra ta pati, o pagalbinių medžiagų kokybinė ir kiekybinė sudėtis yra labai panaši.

Atsižvelgiant į minėtų gairių reikalavimus, abu vaistinius produktus galima laikyti iš esmės panašiais.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Morphine hidrochloride Baltijos Bitė 10 mg/ml injekcinio tirpalo veiklioji medžiaga morfino hidrochloridas yra miu kapa ir delta opioidinių receptorių agonistas, visų pirma veikiantis miu receptorius, medicinos praktikoje vartojamas stipriam arba labai stipriam skausmui malšinti.

Duomenų, kurie turi įtakos vaistinio preparato saugumo vertinimui, veiksmingumo vertinimui, rizikos ir naudos santykio vertinimui nėra.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

PCS pateikta saugumo informacija 4.3-4.8 skyriuose yra tokia pati, kaip kitose šalyse, taip pat ir Lietuvoje,

įteisintų [Morphin SANITAS 10 mg/ml injekcinis tirpalas (PharmaSwiss Česka respublika s.r.o., Čekijos respublika] morfino vaistinių preparatų.

• FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Taikomi įprasti farmakologinio budrumo reikalavimai.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

PCS ir PL indikacijos iš esmės atitinka referencinio vaistinio preparato Morphin SANITAS 10 mg/ml injekcinis tirpalas indikacijas, dozavimo rekomendacijos tokios pačios.

Morphine hydrochloride Baltijos Bitė 10 mg/ml injekcinis tirpalas11

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS 4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Duomenų, pagrindžiančių registruojamojo vaistinio preparato Morphine hidrochloride Baltijos Bitė 10 mg/ml injekcinis tirpalas ir referencinio vaistinio preparato Morphin SANITAS 10 mg/ml injekcinis tirpalas esminį panašumą pakanka.

4.7.2. Išvada

Referencinio vaistinio preparato Morphin SANITAS 10 mg/ml injekcinis tirpalas ir Morphine hidrochloride Baltijos Bitė 10 mg/ml injekcinis tirpalas yra tapatūs, jų naudos ir rizikos santykis yra toks pats.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

PCS ir PL saugumo ir veiksmingumo informacija atitinka referencinio vaistinio preparato atitinkamus duomenis.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES
• Esminiai prieštaravimai

Nera.

• Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vaistinis preparatas Morphine hidrochloride Baltijos Bitė 10 mg/ml injekcinis tirpalas registruojamas nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1 d. („generinis“). Referencinis vaistas: Morphin SANITAS 10 mg/ ml injekcinis tirpalas (PharmaSwiss Česka respublika s.r.o., Czech Republic) registruotas Lietuvoje 1997-02-11 (LT/1/97/3172/001).

Registruojamo vaistinio preparato indikacija tokia pati kaip referencinio vaistinio preparato Morphin SANITAS 10 mg/ml injekcinis tirpalas indikacija, nurodytas toks pat dozavimas spec. populiacijoms, pateiktas RPP tenkina VVKT šablono reikalavimus, PCS ir PL pateikta visa reikalinga gydytojui ir atitinkamai pacientui informacija apie vaistinį preparatą.

Remiantis pateiktais ikiklinikinėje ir klinikinėje apžvalgoje pateiktais morfino tyrimų duomenimis bei duomenimis, pagrindžiančiais registruojamojo vaistinio preparato Morphine hidrochloride Baltijos Bitė 10 mg/ml injekcinis tirpalas ir referencinio vaistinio preparato Morphin SANITAS 10 mg/ml injekcinis tirpalas esminį panašumą, siūloma suteikti rinkodaros teisę vaistiniam preparatui Morphine hidrochloride Baltijos Bitė 10 mg/ml injekcinis tirpalas.