VORICONAZOLE RICHTER

Vorikonazolas, 200mg, plėvele dengtos tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Gedeon Richter Plc, Vengrija
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Vorikonazolas

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

VORICONAZOLE RICHTER 50 mg plėvele dengtos tabletės

VORICONAZOLE RICHTER 200 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

VORICONAZOLE RICHTER 50 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 50 mg vorikonazolo.

VORICONAZOLE RICHTER 200 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 200 mg vorikonazolo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje VORICONAZOLE RICHTER 50 mg plėvele dengtoje tabletėje yra daugiausiai 59,525 mg laktozės (62,665 mg laktozės monohidrato).

Kiekvienoje VORICONAZOLE RICHTER 200 mg plėvele dengtoje tabletėje yra daugiausiai 238,128 mg laktozės (250,650 mg laktozės monohidrato).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

VORICONAZOLE RICHTER 50 mg plėvele dengta tabletė

Balta arba balkšva, apvali, maždaug 7,0 mm skersmens plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje yra įspaudas “V50”, kita pusė lygi.

VORICONAZOLE RICHTER 200 mg plėvele dengta tabletė

Balta arba balkšva, ovali, maždaug 15,6 mm ilgio ir 7,8 mm pločio plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje yra įspaudas “V200”, kita pusė lygi.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA4.1Terapinės indikacijos

Vorikonazolas yra plataus priešgrybelinio poveikio triazolų grupės vaistinis preparatas, skirtas suaugusiesiems ir 2 metų bei vyresniems vaikams:

• invazinės aspergiliozės gydymui;
• kandidemijos gydymui pacientams, kuriems nėra neutropenijos;
• atsparios flukonazolui, sunkios formos Candida (įskaitant C. krusei) grybelių sukeltos infekcijos gydymui;
• sunkios grybelių Scedosporium ir Fusarium rūšių sukeltos infekcijos gydymui.

Pirmiausiai VORICONAZOLE RICHTER yra skirtinas pacientams, sergantiems progresuojančia ir gyvybei pavojinga infekcine liga.

Invazinės grybelių sukeltos infekcijos profilaktika didelės rizikos pacientams, kuriems buvo persodintos alogeninės kamieninės hematopoezinės ląstelės.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Reikia stebėti ir prireikus koreguoti elektrolitų sutrikimus (pvz., hipokalemiją, hipomagnezemiją ir hipokalcemiją) prieš pradedant ir vorikonazolo terapijos metu (žr. 4.4 skyrių).

VORICONAZOLE RICHTER tiekiamas 50 mg ir 200 mg plėvele dengtomis tabletėmis.

Rinkoje yra ir kitų vorikonazolo farmacinių formų, tokių kaip 200 mg milteliai infuziniam tirpalui ir 40 mg/ml milteliai geriamajai suspensijai.

Gydymas

Suaugusiesiems

Gydymą būtina pradėti pagal specialų įsotinamosios dozės planą į veną arba per burną, kad per pirmąją parą būtų pasiekta vaistinio preparato koncentracija plazmoje, artima koncentracijai nusistovėjus pusiausvyrai . Kadangi išgerto vaistinio preparato biologinis prieinamumas yra didelis (96%, žr. 5.2 skyrių), į veną vartojamo vaistinio preparato pakeitimas į vartojamą per burną priklauso nuo paciento būklės.

Išsami vaistinio preparato dozavimo informacija pateikta toliau esančioje lentelėje.

	Į veną	Per burną
Įsotinamosios dozės planas (pirmąsias 24 valandas)	6 mg/kg kas 12 valandų	400 mg kas 12 valandų	200 mg kas 12 valandų
Palaikomoji dozė (po pirmųjų 24 valandų)	4 mg/kg du kartus per parą	200 mg du kartus per parą	100 mg du kartus per parą

* Taip pat taikomas 15 metų ir vyresniems pacientams.

Dozės koregavimas (suaugusiesiems)

Jeigu paciento organizmo atsakas į gydymą yra nepakankamas, palaikomąją dozę galima didinti ir skirti gerti po 300 mg du kartus per parą. Pacientams, sveriantiems mažiau kaip 40 kg, geriamojo vaistinio preparato dozę galima didinti ir skirti gerti po 150 mg du kartus per parą.

Jei ligonis didelės palaikomosios dozės netoleruoja, ją reikia palaipsniui po 50 mg mažinti ir gerti 200 mg palaikomąją dozę du kartus per parą (pacientams, sveriantiems mažiau kaip 40 kg, reikia gerti po 100 mg du kartus per parą).

Apie vartojimą profilaktikai žr. toliau.

Vaikams (nuo 2 iki < 12 metų) ir jauniems paaugliams, kurių kūno masė yra maža (12-14 metų ir < 50 kg)

Vorikonazolas dozuojamas taip pat kaip vaikams, nes šiems jauniems paaugliams vorikonazolo metabolizmas labiau panašus į vaikų nei į suaugusių.

Rekomenduojamas toks dozavimo planas:

	Į veną	Per burną
Įsotinamosios dozės planas (pirmąsias 24 valandas)	9 mg/kg kas 12 valandų	Nerekomenduojama
Palaikomoji dozė (po pirmųjų 24 valandų)	8 mg/kg du kartus per parą	9 mg/kg du kartus per parą (didžiausia dozė yra 350 mg du kartus per parą

Pastaba: Remiantis farmakokinetikos populiacijoje (112 nuo 2 iki < 12 metų vaikų ir paauglių, kurių imunitetas yra susilpnėjęs, ir 26 nuo 12 iki < 17 metų paaugliai, kurių imunitetas yra susilpnėjęs) duomenų analize.

Gydymą rekomenduojama pradėti pagal vartojimo į veną planą, o gydymo vaistiniu preparatu per burną planą reikia apgalvotai taikyti tik tada, kai paciento būklė reikšmingai pagerėja. Reikia pastebėti, kad vartojant 8 mg/kg dozę į veną, vorikonazolo ekspozicija būna maždaug 2 kartus didesnė nei vartojant 9 mg/kg dozę per burną.

Kadangi pagal rekomenduojamą dozavimo planą šiam vaikų populiacijos pogrupiui gydymas pradedamas

į veną leidžiamu vorikanazolu, tokiems pacientams gydymą reikia pradėti rinkoje esančiu kito gamintojo į veną vartojamu vorikonazolo preparatu, nes gydymo pradžiai VORICONAZOLE RICHTER tabletės netiks.

Šios dozavimo per burną rekomendacijos vaikams pagrįstos tyrimais, kurių metu buvo vartoti vorikonazolo milteliai geriamajai suspensijai. Miltelių geriamajai suspensijai ir tablečių bioekvivalentiškumas vaikų populiacijoje nebuvo tirtas. Atsižvelgiant į numanomą trumpesnį slinkimo vaikų skrandžiu ir žarnynu laiką, tablečių absorbcija vaikų organizme gali skirtis nuo suaugusių pacientų. Todėl nuo 2 iki < 12 metų vaikams rekomenduojama vartoti geriamosios suspensijos formą.

Visiems kitiems paaugliams (12-14 metų ir ≥ 50 kg; 15-17 metų, neatsižvelgiant į kūno masę) Vorikonazolas dozuojamas kaip suaugusiesiems.

Dozės koregavimas (vaikai (2–<12 metų) ir nedidelio svorio paaugliai (12–14 metų ir sveriantys <50 kg))

Jeigu paciento organizmo atsakas į gydymą yra nepakankamas, dozę galima palaipsniui didinti po 1 mg/kg (arba po 50 mg, jeigu iš pradžių buvo vartota didžiausia 350 mg dozė). Jeigu pacientas negali toleruoti gydymo, dozę reikia palaipsniui mažinti po 1 mg/kg (arba po 50 mg, jeigu iš pradžių buvo vartota didžiausia 350 mg dozė).

Vartojimas 2–<12 metų vaikams, kuriems yra kepenų arba inkstų nepakankamumas, neištirtas (žr. 4.8 ir 5.2 skyrius).

Gydymo trukmė

Atsižvelgiant į paciento klinikinį ir mikologinį atsaką, gydymo trukmė turi būti kaip įmanoma trumpesnė.

Jei Vorikonazolo vartojama ilgiau kaip180 parų (6 mėnesius), reikia atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Vartojimas suaugusiesiems ir vaikams profilaktikos tikslais

Profilaktinis gydymas turi būti pradėtas transplantacijos dieną ir gali būti tęsiamas iki 100 parų.

Profilaktinis gydymas turi būti kuo trumpesnis, priklausomai nuo invazinės grybelių sukeltos infekcijos atsiradimo rizikos, kurią rodo neutropenija arba imunosupresija. Gydymas gali būti tęsiamas iki 180 parų po transplantacijos, jeigu tęsiasi imunosupresija arba atsiranda recipiento ir donoro organų nesuderinamumo liga (žr. 5.1 skyrių).

Dozavimas

Profilaktikai rekomenduojamas toks pats dozavimo režimas kaip ir atitinkamų amžiaus grupių gydymo režimas. Žr. anksčiau pateiktas gydymo lenteles.

Profilaktikos trukmė

Vorikonazolo vartojimo ilgesnį nei 180 parų laikotarpį saugumas ir veiksmingumas nebuvo tinkamai ištirtas klinikiniuose tyrimuose.

Jeigu profilaktinis gydymas vorikonazolu trunka ilgiau kaip 180 parų (6 mėnesius), reikia atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Toliau pateikta informacija skirta ir gydymui, ir profilaktikai

Dozės koregavimas

Vartojant profilaktikai dozės koreguoti nerekomenduojama, jeigu veiksmingumas nepakankamas arba atsiranda su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių. Jeigu atsiranda su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai, reikėtų apsvarstyti vorikonazolo vartojimo nutraukimą ir kitų priešgrybelinių preparatų vartojimą (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Dozės koregavimas vartojant kartu kitus vaistus

Fenitoiną galima vartoti kartu su vorikonazolu, jeigu palaikomoji per burną vartojamo vorikonazolo dozė padidinama nuo 200 mg iki 400 mg du kartus per parą (nuo 100 mg iki 200 mg du kartus per parą tuo atveju, kai pacientas sveria mažiau kaip 40 kg) (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Jeigu įmanoma, vorikonazolo geriau nevartoti kartu su rifabutinu. Vis dėlto jeigu tokį derinį vartoti neabejotinai būtina, palaikomąją per burną vartojamo vorikonazolo dozę reikia didinti nuo 200 mg iki 350 mg du kartus per parą (nuo 100 mg iki 200 mg du kartus per parą tuo atveju, kai pacientas sveria mažiau kaip 40 kg) (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Efavirenzą galima vartoti kartu su vorikonazolu, jeigu palaikomoji vorikonazolo dozė padidinama ir vartojama po 400 mg kas 12 valandų, o efavirenzo dozė sumažinama 50 %, t. y. vartojama po 300 mg vieną kartą per parą. Baigiant gydymą vorikonazolu, reikia atnaujinti pradinės efavirenzo dozės vartojimą (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Senyviems pacientams

Dozės koreguoti nebūtina (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

funkcijos sutrikimas yra vidutinio sunkumo arba sunkus, geriamojo vorikonazolo dozės koreguotinebūtina (žr. 5.2 skyrių).

Vorikonazolas hemodializuojamas, jo klirensas yra 121 ml/min. keturių valandų trukmės hemodialize tiekvarikonazolo nepašalinama, kad dėl to reikėtų keisti dozę.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Rekomenduojama taikyti įprastinius įsotinamosios dozės planus, tačiau palaikomoji vorikonazolo dozė pacientams, sergantiems nesunkia arba vidutinio sunkumo kepenų ciroze (A ir B klasės pagal Child- Pugh), turi būti mažinama per pusę (žr. 5.2 skyrių).

Vorikonazolo poveikis ligoniams, sergantiems sunkia lėtine kepenų ciroze (C klasės pagal Child- Pugh) netirtas.

Pacientų, kurių kepenų funkcijos tyrimų rodmenys nenormalūs (aspartato transaminazės [AST], alanininės transaminazės [ALT], šarminės fosfatazės [ALP] aktyvumo arba bendrojo bilirubino koncentracija daugiau kaip 5 kartus viršija viršutinę normos ribą), vorikonazolo saugumo duomenys riboti.

Vorikonazolas gali būti susijęs su kepenų funkcijos rodmenų suaktyvėjimu bei kepenų pažeidimo požymiais, pvz., gelta. Todėl ligoniai, kurių kepenų funkcija labai pažeista, vaistinį preparatą gali vartoti tik tuo atveju, jei nauda viršija riziką. Pacientai, kurių kepenų funkcija stipriai pažeista, turi būti atidžiai sekami, kad nepasireikštų medikamento toksinis poveikis (žr. 4.8 skyrių).

Vaikų populiacija

Dozės koregavimas (vaikai (2–<12 metų) ir paaugliai (12–14 metų ir sveriantys<50 kg))

Kadangi pagal rekomenduojamą dozavimo planą šiam vaikų populiacijos pogrupiui gydymas pradedamasį veną leidžiamu vorikanazolu, tokiems pacientams gydymą reikia pradėti rinkoje esančiu kito gamintojo į veną vartojamu vorikonazolo preparatu, nes gydymo pradžiai VORICONAZOLE RICHTER tabletės netiks.

Jaunesni nei 2 metų vaikai

Vorikonazolo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 2 metų kūdikiams neištirti. Šiuo metu turimi duomenys pateikiami 4.8 ir 5.1 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

VORICONAZOLE RICHTER plėvele dengtas tabletes reikia vartoti mažiausiai 1 valandą prieš valgį arba praėjus 1 valandai po pavalgymo.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Vartojimas kartu su CYP3A4 substratais (terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu ar chinidinu), nes dėl padidėjusių šių vaistinių preparatų koncentracijų plazmoje gali prailgėti QTc intervalas ir retais atvejais atsirasti torsades de pointes (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimas kartu su rifampicinu, karbamazepinu ar fenobarbitaliu, nes šie vaistiniai preparatai gali reikšmingai sumažinti vorikonazolo koncentracijas plazmoje (žr. 4.5 skyrių).

Įprastinės vorikonazolo dozės vartojimas kartu su 400 mg ir didesne efavirenzo doze vieną kartą perparą yra negalimas, nes efavirenzas reikšmingai sumažina vorikonazolo koncentracijas sveikųsavanorių, vartojančių šias dozes, plazmoje. Vorikonazolas taip pat reikšmingai padidina efavirenzo koncentracijas plazmoje (žr. 4.5 skyrių, apie mažesnes dozes žr. 4.4 skyriuje).

Vartojimas kartu su didele ritonaviro doze (400 mg ir didesne du kartus per parą), nes tokia ritonaviro dozė sveikiems asmenims reikšmingai sumažino vorikonazolo koncentracijas plazmoje (žr. 4.5 skyrių,apie mažesnes dozes žr. 4.4 skyriuje).

Vartojimas kartu su skalsių alkaloidais (ergotaminu, dihidroergotaminu), kurie yra CYP3A4substratai, nes plazmoje padidėja šių vaistinių preparatų koncentracijos ir gali pasireikšti ergotizmas (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimas kartu su sirolimuzu, nes vorikonazolas reikšmingai padidina sirolimuzo koncentracijas plazmoje (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimas kartu su jonažolės preparatais (žr. 4.5 skyrių).4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Padidėjęs jautrumas

Gydytojas atsargiai turi skirti VORICONAZOLE RICHTER ligoniui, kurio jautrumas kitiems azolo dariniams yra padidėjęs (žr. 4.8 skyrių).

Širdies ir kraujagyslių sistema

Vorikonazolas buvo susijęs su QTc intervalo pailgėjimu. Buvo nustatyti reti torsades de pointes atvejai pacientams, vartojusiems vorikonazolą, kuriems buvo tokių rizikos veiksnių, kaip širdies ir kraujagyslių sistemai toksiškas chemoterapijos kursas, kardiomiopatija, hipokalemija ir kartu vartojami vaistiniai preparatai, kurie gali turėti įtakos. Vorikonazolas turi būti skiriamas atsargiai pacientams, kuriems yra širdies ritmo sutrikimo rizika, pavyzdžiui:

• įgimtas arba įgytas QTc intervalo pailgėjimas;
• kardiomiopatija, ypač esant širdies nepakankamumui;
• sinusinė bradikardija;
• esamas simptominis širdies ritmo sutrikimas;
• kartu vartojami vaistiniai preparatai, kurie ilgina QTc intervalą. Reikia stebėti ir prireikus koreguoti elektrolitų sutrikimus (pvz., hipokalemiją, hipomagnezemiją ir hipokalcemiją) pries pradedant ir vorikonazolo terapijos metu (žr. 4.2 skyrių). Buvo atliktas tyrimas su sveikais savanoriais, kurio metu tirtas vorikonazolo poveikis į QTc intervalą geriant vienkartines ir iki 4 kartų didesnes už įprastą vaistinio preparato paros dozes. Nei vieno iš tirtų žmonių intervalas nepasiekė kliniškai svarbios 500 ms reikšmės (žr. 5.1 skyrių).

Toksinis poveikis kepenims

Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad gydymo vorikonazolu metu nedažnai gali pasireikšti sunkus kepenų funkcijos pažeidimas: hepatitas, tulžies stazė ir žaibinis kepenų pažeidimas, įskaitant mirtiną. Kepenų reakcija daugiausia pasireiškia pacientams, kurie serga sunkiomis ligomis, ypač piktybine kraujo liga. Trumpalaikis kepenų funkcijos sutrikimas, įskaitant hepatitą ir geltą, gali atsirasti ir tiems ligoniams, kuriems rizikos faktorių nenustatyta. Paprastai kepenų funkcijos sutrikimas praeina,nutraukus preparato vartojimą (žr. 4.8 skyrių).

Kepenų funkcijos stebėjimas

VORICONAZOLE RICHTER gydomus pacientus reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškia toksinis poveikis kepenims. Pradėjus gydyti VORICONAZOLE RICHTER ir pirmąjį mėnesį bent kartą per savaitę reikia atlikti kepenų funkcijos (ypač AST ir ALT) laboratorinį įvertinimą. Gydymas turi būti kuo trumpesnis, bet, jei įvertinus naudą ir riziką gydymas tęsiamas (žr. 4.2 skyrių) ir jei kepenų funkcijos tyrimų rodmenys nekinta, stebėjimo dažnį galima sumažinti iki vieno karto per mėnesį. Jei kepenų funkcijos tyrimų rodmenys gerokai padidėję, gydymą VORICONAZOLE RICHTER reikia nutraukti, nebent įvertinus gydymo riziką ir naudą nusprendžiama gydyti toliau.

Reikia stebėti tiek vaikų, tiek suaugusiųjų kepenų funkciją.

Nepageidaujamos akių reakcijos

Gauta pranešimų apie ilgalaikes nepageidaujamas akių reakcijas, įskaitant miglotą matymą, regos nervo uždegimą ir regos nervo disko edemą (žr. 4.8 skyrių).

Nepageidaujamos reakcijos inkstams

Sunkiai sergantiems vorikonazolu gydytiems pacientams pasireiškė ūminis inkstų nepakankamumas. Tačiau tikėtina, kad pacientai, kurie buvo gydyti vorikonazolu, buvo gydomi ir nefrotoksinio poveikio vaistiniais preparatais bei sirgo ligomis, kurios galėjo silpninti inkstų funkciją (žr. 4.8 skyrių).

Inkstų funkcijos stebėjimas

Reikia stebėti, ar pacientams neatsiranda inkstų funkcijos sutrikimo. Dėl to būtina atlikti laboratorinius tyrimus, ypač kreatinino koncentracijos serume.

Kasos funkcijos stebėjimas

Gydant VORICONAZOLE RICHTER, reikia atidžiai stebėti pacientus, ypač vaikus, kuriems yra ūminio pankreatito rizikos veiksnių (pvz., neseniai taikyta chemoterapija, kamieninių hematopoezės ląstelių persodinimas [KHLP]). Tokiomis aplinkybėmis galima stebėti amilazės ar lipazės aktyvumą serume.

Dermatologinės nepageidaujamos reakcijos

Gydymo vorikonazolu metu pacientams retais atvejais pasireiškė eksfoliacinės odos reakcijos, pavyzdžiui: Stevens-Johnson sindromas. Jeigu pacientui pasireiškia išbėrimas, jį reikia atidžiai stebėti ir nutraukti gydymą VORICONAZOLE RICHTER, jeigu pažeidimas progresuoja.

Be to, vorikonazolas buvo susijęs su fototoksiniu poveikiu ir pseudoporfirija. Rekomenduojama, kad visi pacientai, įskaitant ir vaikus, vengtų tiesioginių saulės spindulių ekspozicijos gydymo VORICONAZOLE RICHTER metu ir naudotų apsaugos priemones, pavyzdžiui: apsauginius rūbus ir nuo saulės poveikio saugančius gaminius, kurių apsaugos nuo saulės koeficientas (SPF) didelis.

Ilgalaikis gydymas

Ilgalaikės ekspozicijos (vartojant gydymui ar profilaktikai), trunkančios ilgiau kaip 180 parų (6 mėnesius) atveju, reikia atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį, todėl gydytojai turi nuspręsti, ar būtina riboti VORICONAZOLE RICHTER ekspoziciją (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius). Buvo pranešta apie toliau išvardytus sunkius šalutinius reiškinius, susijusius su ilgalaikiu vorikonazolo vartojimu .Buvo pranešta, kad pacientams, daliai kurių anksčiau buvo pasireiškusios fototoksinės reakcijos, buvo diagnozuotas odos plokščiųjų ląstelių vėžys. Jeigu pasireiškia fototoksinės reakcijos, reikia konsultuotis su įvairių sričių specialistais ir pacientą nukreipti pas dermatologą. Reikia apsvarstyti VORICONAZOLE RICHTER vartojimo nutraukimo ir kitų priešgrybelinių vaistinių preparatų vartojimo galimybę. Sisteminis ir reguliarus dermatologinis įvertinimas būtinas, kai VORICONAZOLE RICHTER vartojama toliau, nors atsiranda su fototoksiškumu susijusių pažeidimų, nes tik taip galima anksti nustatyti ir gydyti ikivėžinius pažeidimus. Jei nustatomi ikivėžiniai odos pažeidimai arba odos plokščiųjų ląstelių vėžys, VORICONAZOLE RICHTER vartoti nebegalima.

Buvo pranešta, kad pacientams, kuriems buvo persodintas organas, pasireiškė neinfekcinis periostitas, kuriam esant, padidėja fluoridų ir šarminės fosfatazės koncentracijos. Jeigu pacientui pasireiškia kaulų skausmas ir radiologinio tyrimo duomenys rodo periostitą, po konsultacijų su įvairių sričių specialistais, reikia apsvarstyti VORICONAZOLE RICHTER vartojimo nutraukimo galimybę.

Vaikų populiacija

Saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 2 metų kūdikiams neištirti (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Vorikonazolas skiriamas vartoti dviejų metų ir vyresniems vaikams. VORICONAZOLE RICHTER skiriamas vartoti 12-14 metų paaugliams (sveriantiems ≥ 50 kg) ir vyresniems paaugliams (15-17 metų, neatsižvelgiant į kūno masę). Reikia stebėti ir suaugusiųjų, ir vaikų kepenų funkciją. 2-< 12 metų vaikų, kurie serga malabsorbcija ir kurių pagal amžių yra labai maža kūno masė, išgerto vaistinio preparato biologinis prieinamumas gali būti mažesnis. Tokiu atveju rekomenduojama skirti vartoti vorikonazolą į veną.

Fototoksiškumo reakcijos dažniau pasireiškia vaikų populiacijos pacientams. Kai buvo pranešta apie odos plokščiųjų ląstelių vėžio atsiradimą, buvo imtasi griežtų priemonių siekiant užtikrinti šioje pacientų populiacijoje apsaugos nuo šviesos priemones. Vaikams, kuriems atsiranda odos senėjimui būdingų pažeidimų, pavyzdžiui, pigmentinių dėmių arba strazdanų, rekomenduojama vengti saulės ir netgi nutraukus gydymą rekomenduojamas odos būklės stebėjimas.

Profilaktika

Atsiradus su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių (toksiniam poveikiui kepenims, sunkioms odos reakcijoms, įskaitant fototoksiškumą ir odos plokščiųjų ląstelių vėžį, arba sunkiems ar ilgalaikiams regos sutrikimams ir periostitui), reikėtų apsvarstyti galimą vorikonazolo vartojimo nutraukimą ir kitų vaistinių preparatų nuo grybelių vartojimą.

Fenitoinas (CYP2C9 substratas ir stipraus poveikio CYP450 sužadinantis vaistinis preparatas)

Jei kartu vartojama vorikonazolo, rekomenduojama atidžiai stebėti fenitoino koncentracijas. Reikia vengti vartoti vorikonazolą kartu su fenitoinu, išskyrus atvejus, kai nauda yra didesnė už riziką (žr. 4.5 skyrių).

Efavirenzas (CYP450 sužadinantis vaistinis preparatas, CYP3A4 inhibitorius ir substratas)

Vorikonazolą vartojant kartu su efavirenzu, vorikonazolo dozę reikia padidinti iki 400 mg kas 12 valandų, efavirenzo dozę sumažinti iki 300 mg kas 24 valandas (žr. 4.2, 4.3 ir 4.5 skyrius).

Rifabutinas (stipraus poveikio CYP450 sužadinantis vaistinis preparatas)

Jei rifabutino vartojama kartu su vorikonazolu, rekomenduojama atidžiai stebėti kraujo ląstelių kiekį ir nepageidaujamas reakcijas į rifabutiną (gali pasireikšti uveitas). Reikia vengti vartoti vorikonazolą kartu su rifabutinu, išskyrus atvejus, kai nauda yra didesnė už riziką (žr. 4.5 skyrių).

Ritonaviras (stipraus poveikio CYP450 sužadinantis vaistinis preparatas, CYP3A4 inhibitorius ir substratas)

Reikia vengti vartoti vorikonazolą kartu su maža ritonaviro doze (100 mg du kartus per parą), išskyrus atvejus, kai įvertinus naudą ir riziką pacientui, vorikonazolo vartojimas yra pateisinamas (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Everolimuzas (CYP3A4 substratas, P-gp substratas)

Vorikonazolo nerekomenduojama vartoti kartu su everolimuzu, nes numatoma, kad vorikonazolas reikšmingai didina everolimuzo koncentracijas. Šiuo metu nepakanka duomenų, kad būtų galima pateikti dozavimo rekomendacijas, esant tokioms aplinkybėms (žr. 4.5 skyrių).

Metadonas (CYP3A4 substratas)

Vartojamo kartu su vorikonazolu metadono koncentracijos padidėja, todėl vorikonazolą vartojant kartu su metadonu, reikia dažnai tikrinti, ar nepasireiškia su metadonu susijusios nepageidaujamos reakcijos ir toksinis poveikis, įskaitant QTc intervalo pailgėjimą. Gali prireikti mažinti metadono dozę (žr. 4.5 skyrių).

Trumpai veikiantys opioidai (CYP3A4 substratai)

Reikia apgalvotai sumažinti kartu su vorikonazolu vartojamų alfentanilio, fentanilio ar kitų į alfentanilį panašios sandaros trumpai veikiančių opioidų, kurie metabolizuojami veikiant CYP3A4 (pvz., sufentanilio), dozę (žr. 4.5 skyrių). Alfentanilį vartojant kartu su vorikonazolu, alfentanilio pusinis gyvavimo periodas pailgėjo 4 kartus, o paskelbto nepriklausomo tyrimo duomenimis, fentanilį vartojant kartu su vorikonazolu, pailgėjo vidutinė fentanilio AUC0-∞, todėl gali prireikti dažnai stebėti,

ar neatsiranda su opioidais susijusių nepageidaujamų reakcijų (įskaitant ilgesnį kvėpavimo funkcijos stebėjimo laikotarpį).

Ilgai veikiantys opioidai (CYP3A4 substratai)

Reikia apgalvotai sumažinti kartu su vorikonazolu vartojamų oksikodono ar kitų ilgai veikiančių opioidų, kurie metabolizuojami veikiant CYP3A4 (pvz., hidrokodono), dozę. Gali prireikti dažnai stebėti, ar neatsiranda su opioidais susijusių nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.5 skyrių).

Flukonazolas (CYP(CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4 inhibitorius)

Vartojant vorikonazolą per burną kartu su per burną vartojamu flukonazolu, sveikų savanorių organizme reikšmingai padidėjo vorikonazolo Cmax ir AUCτ. Kiek reikėtų sumažinti vorikonazolo ir flukonazolo dozę ir (arba) vartojimo dažnį, kad būtų išvengta tokio poveikio, nenustatyta. Jeigu vorikonazolo skiriama vartoti po to, kai buvo vartota flukonazolo, rekomenduojama stebėti, ar neatsiranda su vorikonazolu susijusių nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.5 skyrių).

VORICONAZOLE RICHTER tablečių sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vorikonazolas metabolizuojamas veikiant citochromo P450 CYP2C19, CYP2C9 ir CYP3A4 izofermentams ir slopina šių fermentų aktyvumą. Šiuos izofermentus slopinantys arba sužadinantys vaistiniai preparatai gali atitinkamai didinti arba mažinti vorikonazolo koncentracijas plazmoje ir vorikonazolas gali didinti medžiagų, kurios metabolizuojamos veikiant šiems citochromo P450 izofermentams, koncentracijas plazmoje.

Jeigu nenurodyta kitaip, vaistinių preparatų sąveikos tyrimai atlikti su sveikais savanoriais vyrais, kurie pusiausvyros apykaitos sąlygomis vartojo kartotines 200 mg vorikonazolo dozes du kartus per parą (2 x per parą). Šie rezultatai yra svarbūs kitoms populiacijoms ir vartojimo būdams.

Vorikonazolą reikia atsargiai vartoti pacientams, kurie kartu vartoja vaistinių preparatų, kurie ilgina QTc intervalą. Be to, negalima vartoti kartu, jeigu yra tikimybė, kad vorikonazolas padidins medžiagų, kurių metabolizmą veikia CYP3A4 izofermentai (kai kurių antihistamininių preparatų, kvinidino, cisaprido, pimozido), koncentracijas plazmoje (žr. toliau ir 4.3 skyriuje).

Sąveikos lentelė

Vorikonazolo sąveika su kitais vaistiniais preparatais yra išvardyta toliau esančioje lentelėje (vieną kartą per parą nurodyta ,,1 x per parą”, du kartus per parą – ,,2 x per parą”, tris kartus per parą –,,3 x per parą ir nenustatytas ,,NN”). Rodyklės kryptis kiekvienam farmakokinetiniam parametrui pagrįsta geometrinio vidurkio koeficiento 90 % pasikliautinuoju intervalu: (↔) reiškia neviršijant ribų, (↓) – žemiau arba (↑) – virš 80-125 % ribos. Žvaigždute (*) pažymėti abipusės sąveikos atvejai. AUC , AUCt ir AUC 0- - nurodo plotą po koncentracijų laiko atžvilgiu kreive atitinkamai per dozavimo intervalą, nuo nulinio laiko iki laiko, kuriuo koncentracijos buvo išmatuojamos, ir nuo nulinio laiko iki begalybės.

Sąveikos lentelėje duomenys pateikiami tokia tvarka: kontraindikacijos, vaistiniai preparatai, kurių dozę dėl sąveikos reikia keisti ir juos vartojant būtinas atidus klinikinis ir (arba) biologinis stebėjimas, ir galiausiai vaistiniai preparatai, farmakokinetinė sąveika su kuriais yra nereikšminga, bet gali kelti klinikinį susidomėjimą gydant.

Vaistinis preparatas [sąveikos mechanizmas]	Sąveika Geometrinio vidurkio pokytis (%)	Vartojimo kartu rekomendacijos
Astemizolas, cisapridas, pimozidas, chinidinas ir terfenadinas [CYP3A4 substratai]	Nors tyrimai neatlikti, dėl šių vaistinių preparatų koncentracijų plazmoje padidėjimo gali pailgėti QTc intervalas ir retais atvejais pasireikšti torsades de pointes.	Kontraindikacija (žr. 4.3 skyrių)
Karbamazepinas ir ilgai veikiantys barbitūratai (pvz., fenobarbitalis, mefobarbitalis) [stiprus CYP450 induktorius]	Nors tyrimai neatlikti, tikėtina, kad karbamazepinas ir ilgai veikiantys barbitūratai reikšmingai mažins vorikonazolo koncentracijas plazmoje.	Kontraindikacija (žr. 4.3 skyrių)
Efavirenzas (nenukleozido atvirkštinės transkriptazės inhibitorius) [CYP450 sužadinantis vaistinis preparatas, CYP3A4 inhibitorius ir substratas] 400 mg efavirenzo dozė 1 x per parą vartojama kartu su 200 mg vorikonazolo 2 x per parą * 300 mg efavirenzo dozė 1 x per parą, vartojama kartu su 400 mg vorikonazolo 2 x per parą*	Efavirenzo Cmax ↑ 38 % Efavirenzo AUCτ ↑ 44% Vorikonazolo Cmax ↓ 61 % Vorikonazolo AUCτ ↓ 77 % Palyginti su 600 mg efavirenzo doze 1 x per parą, efavirenzo Cmax ↔ efavirenzo AUCτ ↑17 % Palyginti su 200 mg vorikonazolo doze 2 x per parą, vorikonazolo Cmax ↑ 23 % vorikonazolo AUCτ ↓ 7 %	Kontraindikacija vartoti įprastas vorikonazolo dozes kartu su efavirenzo 400 mg 1 x per parą arba didesnėmis dozėmis (žr. 4.3 skyrių). Vorikonazolą galima vartoti kartu su efavirenzu, jeigu vorikonazolo palaikomoji dozė padidinama iki 400 mg 2 x per parą, o efavirenzo dozė sumažinama iki 300 mg 1 x per parą. Nutraukus gydymą vorikonazolu, reikia vėl atnaujinti pradinės efavirenzo dozės vartojimą (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).
Skalsių alkaloidai (pvz., ergotaminas ir dihidroergotaminas) [CYP3A4 substratai]	Nors tyrimų neatlikta, tikėtina, kad vorikonazolas didins skalsių alkaloidų koncentracijas plazmoje ir gali sukelti ergotizmą.	Kontraindikacija (žr. 4.3 skyrių)
Rifabutinas [stipraus poveikio CYP450 sužadinantis vaistinis preparatas] 300 mg dozė 1 x per parą 300 mg dozė 1 x per parą (vartojama kartu su 350 mg vorikonazolo 2 x per parą)* 300 mg dozė 1 x per parą (vartojama kartu su 400 mg vorikonazolo 2 x per parą)*	Vorikonazolo Cmax ↓ 69 % Vorikonazolo AUCτ ↓ 78 % Palyginti su 200 mg vorikonazolo doze 2 x per parą, vorikonazolo Cmax ↓ 4 % vorikonazolo AUCτ ↓ 32 % Rifabutino Cmax ↑ 195 % Rifabutino AUCτ ↑331 % Palyginti su 200 mg vorikonazolo doze 2 x per parą, vorikonazolo Cmax ↑104 % vorikonazolo AUCτ ↑ 87 %	Reikia vengti vorikonazolą vartoti kartu su rifabutinu, išskyrus atvejus, kai nauda nusveria riziką. Palaikomąją vorikonazolo dozę galima padidinti iki 5 mg/kg į veną 2 x per parą arba nuo 200 mg iki 350 mg per burną 2 x per parą (nuo 100 mg iki 200 mg per burną 2 x per parą pacientams, kurių kūno masė mažesnė kaip 40 kg) (žr. 4.2 skyrių). Rekomenduojama atidžiai stebėti visų kraujo ląstelių kiekį ir nepageidaujamas reakcijas į rifabutiną (pvz., uveitas), vartojant rifabutiną kartu su vorikonazolu.
Rifampicinas (600 mg dozė 1 x per parą) [stipraus poveikio CYP450 sužadinantis vaistinis preparatas]	Vorikonazolo Cmax ↓ 93 % Vorikonazolo AUCτ ↓ 96 %	Kontraindikacija (žr. 4.3 skyrių)
Ritonaviras (proteazės inhibitorius) [stipraus poveikio CYP450 sužadinantis vaistinis preparatas, CYP3A4 inhibitorius ir substratas] Didelė dozė (400 mg dozė 2 x per parą) Maža dozė (100 mg dozė 2 x per parą)*	Ritonaviro Cmax ir AUCτ ↔ Vorikonazolo Cmax ↓ 66 % Vorikonazolo AUCτ ↓ 82 % Ritonaviro Cmax ↓ 25 % Ritonaviro AUCτ ↓ 13 % Vorikonazolo Cmax ↓ 24 % Vorikonazolo AUCτ ↓ 39 %	Kontraindikacija vartoti vorikonazolą kartu su didelėmis ritonaviro dozėmis (400 mg ir didesnėmis 2 x per parą) (žr. 4.3 skyrių). Reikia vengti vorikonazolą vartoti kartu su maža ritonaviro doze (100 mg doze 2 x per parą), išskyrus atvejus, kai įvertinus naudos ir rizikos santykį, vorikonazolo vartojimas pacientui yra pateisinamas.
Jonažolės preparatai [CYP450 sužadinantis vaistinis preparatas, P-gp sužadinantis vaistinis preparatas] 300 mg dozė 3 x per parą (pavartota kartu su vienkartine 400 mg vorikonazolo doze)	Paskelbto nepriklausomo tyrimo duomenimis, vorikonazolo AUC0−∞ ↓59 %	Kontraindikacija (žr. 4.3 skyrių)
Everolimuzas [CYP3A4 substratas, P-gp substratas]	Nors tyrimų neatlikta, tikėtina, kad vorikonazolas reikšmingai didins everolimuzo koncentracijas plazmoje.	Vorikonazolą vartoti kartu su everolimuzu nerekomenduojama, nes numatoma, kad vorikonazolas reikšmingai padidins everolimuzo koncentracijas (žr. 4.4 skyrių).
Flukonazolas (200 mg dozė 1 x per parą) [CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4 inhibitorius]	Vorikonazolo Cmax ↑57 % Vorikonazolo AUCτ ↑ 79 % Flukonazolo Cmax NN Flukonazolo AUC τNN	Mažesnės vorikonazolo ir (arba) flukonazolo dozės ir vartojimo dažnis, kurie panaikintų tokį poveikį, nebuvo nustatyti. Rekomenduojama stebėti, ar neatsiranda su vorikonazolo vartojimu susijusių nepageidaujamų reakcijų, jeigu vorikonazolas vartojamas nuosekliai po flukonazolo.
Fenitoinas [CYP2C9 substratas ir stipraus poveikio CYP450 sužadinantis vaistinis preparatas] 300 mg dozė 1 x per parą 300 mg dozė 1 x per parą (vartojama kartu su 400 mg vorikonazolo 2 x per parą)*	Vorikonazolo Cmax ↓49 % Vorikonazolo AUCτ ↓ 69 % Fenitoino Cmax ↑67 % Fenitoino AUCτ ↑81 % Palyginti su 200 mg vorikonazolo 2 x per parą, vorikonazolo Cmax ↑ 34 % vorikonazolo AUCτ↑ 39 %	Reikia vengti vorikonazolą vartoti kartu su fenitoinu, išskyrus atvejus, kai nauda persveria riziką. Rekomenduojama atidžiai stebėti fenitoino koncentracijas plazmoje. Fenitoiną galima vartoti kartu su vorikonazolu, jeigu vorikonazolo palaikomoji dozė padidinama iki 5 mg/kg į veną 2 x per parą arba nuo 200 mg iki 400 mg dozės per burną 2 x per parą (nuo 100 mg iki200 mg dozės per burną 2 x per parą pacientams, kurių kūno masė yra mažesnė kaip 40 kg) (žr. 4.2 skyrių).
Antikoaguliantai Varfarinas (30 mg vienkartinė dozė, vartojama kartu su 300 mg vorikonazolo 2 x per parą) [CYP2C9 substratas] Kiti geriamieji kumarinai (pvz., fenprokumonas, acenokumarolis) [CYP2C9 ir CYP3A4 substratai]	Protrombino laikas daugiausiai pailgėjo maždaug 2 kartus. Nors tyrimų neatlikta, vorikonazolas gali didinti kumarinų koncentracijas plazmoje ir dėl to pailgėti protrombino laikas. Rekomenduojama atidžiai stebėti protrombino laiką arba kitus tinkamus antikoaguliacinius tyrimus ir atitinkamai keisti antikoaguliantų dozes.	Rekomenduojama atidžiai stebėti protrombino laiką arba kitus tinkamus antikoaguliacinius tyrimus ir atitinkamai keisti antikoaguliantų dozes.
Benzodiazepinai (pvz., midazolamas, triazolamas, alprazolamas) [CYP3A4 substratai]	Nors klinikinių tyrimų neatlikta, tikėtina, kad vorikonazolas didina benzodiazepinų, kurių metabolizmą veikia CYP3A4, koncentracijas plazmoje ir pailgina sedacinį poveikį.	Reikia apsvarstyti benzodiazepinų dozės mažinimo galimybę.
Imunosupresantai [CYP3A4 substratai] Sirolimuzas (vienkartinė 2 mg dozė) Ciklosporinas (pacientų, kurių būklė po inksto persodinimo yra stabili, ir kuriems taikomas ilgalaikis gydymas ciklosporinu) Takrolimuzas (vienkartinė 0,1 mg/kg dozė)	Paskelbto nepriklausomo tyrimo duomenimis, sirolimuzo Cmax ↑ 6,6 karto sirolimuzo AUC0−∞ ↑ 11 kartų Ciklosporino Cmax ↑13 % Ciklosporino AUCτ ↑ 70 % Takrolimuzo Cmax ↑ 117 % Takrolimuzo AUCτ ↑221 %	Kontraindikacija vartoti vorikonazolą kartu su sirolimuzu (žr. 4.3 skyrių). Pradedant gydymą vorikonazolu pacientams, kurie jau vartoja ciklosporiną, rekomenduojama ciklosporino dozę perpus sumažinti ir atidžiai stebėti ciklosporino koncentraciją. Ciklosporino koncentracijų padidėjimas buvo susijęs su nefrotoksiniu poveikiu. Nutraukus vorikonazolo vartojimą, reikia atidžiai stebėti ciklosporino koncentracijas ir, jeigu reikia, padidinti dozę. Pradedant gydymą vorikonazolu pacientams, kurie jau vartoja takrolimuzą, rekomenduojama takrolimuzo dozę sumažinti trečdaliu pradinės dozės ir atidžiai stebėti takrolimuzo koncentraciją. Takrolimuzo koncentracijų padidėjimas buvo susijęs su nefrotoksiniu poveikiu. Nutraukus vorikonazolo vartojimą, reikia atidžiai stebėti takrolimuzo koncentracijas ir, jeigu reikia, padidinti doze.
Ilgai veikiantys opioidai [CYP3A4 substratai] Oksikodonas (vienkartinė 10 mg dozė)	Paskelbto nepriklausomo tyrimo duomenimis, oksikodono Cmax ↑ 1,7 karto oksikodono AUC0−∞ ↑ 3,6 karto	Reikia apsvarstyti oksikodono ir kitų ilgai veikiančių opioidų, kurių metabolizmą veikia CYP3A4 (pvz., hidrokodono), dozės mažinimo galimybę. Gali prireikti dažnai stebėti, ar nepasireiškia su opioidais susijusios nepageidaujamos reakcijos.
Metadonas (32-100 mg 1 x per parą) [CYP3A4 substratas]	R-metadono (aktyvus) Cmax ↑ 31 % R-metadono (aktyvus) AUC τ↑ 47 % S-metadono Cmax ↑ 65 % S-metadono AUCτ ↑ 103 %	Rekomenduojama dažnai stebėti, ar nepasireiškia su metadono vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos, įskaitant QTc intervalo pailgėjimą. Gali prireikti sumažinti metadono dozę.
Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) [CYP2C9 substratai] Ibuprofenas (vienkartinė 400 mg dozė) Diklofenakas (vienkartinė 50 mg doze)	S-ibuprofeno Cmax ↑ 20 % S-ibuprofeno AUC0−∞ ↑ 100 % Diklofenako Cmax ↑ 114 % Diklofenako AUC0−∞ ↑ 78 %	Rekomenduojama dažnai stebėti, ar nepasireiškia su NVNU vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos ir toksinis poveikis. Gali prireiktisumažinti NVNU doze.
Omeprazolas (40 mg 1 x per parą)* [CYP2C19 inhibitorius; CYP2C19 ir CYP3A4 substratas]	Omeprazolo Cmax ↑ 116 % Omeprazolo AUCτ ↑ 280 % Vorikonazolo Cmax ↑ 15 % Vorikonazolo AUCτ ↑ 41 % Vorikonazolas gali slopinti kitų protonų siurblio inhibitorių, kurie yra CYP2C19 substratai, metabolizmą ir dėl to gali padidėti šių vaistinių preparatų koncentracijos plazmoje.	Rekomenduojama nekeisti vorikonazolo dozės. Pradedant gydymą vorikonazolu pacientams, kurie jau vartoja 40 mg arba didesnes omeprazolo dozes, rekomenduojama omeprazolo dozę sumažinti perpus.
Geriamieji kontraceptikai* [CYP3A4 substratas; CYP2C19 inhibitorius] Noretisteronas/etinilestradiolis (1 mg/0,035 mg 1 x per parą)	Etinilestradiolio Cmax ↑ 36 % Etinilestradiolio AUCτ ↑ 61 % Noretisterono Cmax ↑ 15 % Noretisterono AUCτ ↑ 53 % Vorikonazolo Cmax ↑14 % Vorikonazolo AUCτ ↑ 46 %	Rekomenduojama stebėti, ar nepasireiškia su geriamųjų kontraceptikų vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos kartu su tomis, kurios būdingos vorikonazolui.
Trumpai veikiantys opioidai [CYP3A4 substratai] Alfentanilis (vienkartinė 20 μg/kg dozė, kartu vartojant naloksoną) Fentanilis (vienkartinė 5 g/kg dozė)	Paskelbto nepriklausomo tyrimo duomenimis, alfentanilio AUC0−∞ ↑ 6 kartus Paskelbto nepriklausomo tyrimo duomenimis, fentanilio AUC0−∞ ↑ 1,34 karto	Reikia apsvarstyti alfentanilio, fentanilio ir kitų savo struktūra į alfentanilį panašių trumpai veikiančių opioidų, kurių metabolizmą veikia CYP3A4 (pvz., sufentanilio), dozės mažinimo galimybę. Rekomenduojama intensyviai ir dažnai stebėti, ar nepasireiškia kvėpavimo slopinimas ir kiti su opioidų vartojimu susiję nepageidaujami reiškiniai.
Statinai (pvz., lovastatinas) [CYP3A4 substratai]	Nors klinikinių tyrimų neatlikta, tikėtina, kad vorikonazolas didins statinų, kurių metabolizmą veikia CYP3A4, koncentracijas plazmoje ir dėl to gali pasireikšti rabdomiolizė.	Reikia apsvarstyti statinų dozės mažinimo galimybę.
Sulfonilkarbamido dariniai (pvz., tolbutamidas, glipizidas, gliburidas) [CYP2C9 substratai]	Nors tyrimų neatlikta, tikėtina, kad vorikonazolas didins sulfonilkarbamido darinių koncentracijas plazmoje ir dėl to gali pasireikšti hipoglikemija.	Rekomenduojama atidžiai stebėti gliukozės koncentraciją kraujyje. Reikia apgalvotai sumažinti sulfonilkarbamido darinių dozę.
Žiemės (vinca) alkaloidai (pvz., vinkristinas ir vinblastinas) [CYP3A4 substratai]	Nors tyrimų neatlikta, tikėtina, kad vorikonazolas didins žiemės alkaloidų koncentracijas plazmoje ir dėl to gali pasireikšti neurotoksinis poveikis.	Reikia apsvarstyti žiemės alkaloidų dozės mažinimo galimybę.
Kiti ŽIV proteazės inhibitoriai (pvz., sakvinaviras, amprenaviras ir nelfinaviras)* [CYP3A4 substratai ir inhibitoriai]	Klinikinių tyrimų neatlikta. Tyrimai in vitro rodo, kad vorikonazolas gali slopinti ŽIV proteazės inhibitorių metabolizmą, o ŽIV proteazės inhibitoriai irgi gali slopinti vorikonazolo metabolizmą.	Reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškia koks nors vaistinių preparatų sukeltas toksinis poveikis ir (arba) ar nemažėja veiksmingumas, ir gali prireikti keisti dozę.
Kiti nenukleozido atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai (NNATI) (pvz., delavirdinas, nevirapinas)* [CYP3A4 substratai, inhibitoriai arba CYP450 sužadinantys vaistiniai preparatai]	Klinikinių tyrimų neatlikta. Tyrimai in vitro rodo, kad NNATI gali slopinti vorikonazolo metabolizmą, o vorikonazolas gali slopinti NNATI metabolizmą. Efavirenzo poveikio vorikonazolui duomenys rodo, kad NNATI gali sužadinti vorikonazolo metabolizmą.	Reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškia koks nors vaistinių preparatų sukeltas toksinis poveikis ir (arba) ar nemažėja veiksmingumas, ir gali prireikti keisti dozę.
Cimetidinas (400 mg dozė 2 x per parą) [nespecifinis CYP450 inhibitorius ir skrandžio pH didinantis vaistinis preparatas]	Vorikonazolo Cmax ↑ 18 % Vorikonazolo AUCτ↑ 23 %	Dozės keisti nereikia.
Digoksinas (0,25 mg 1 x per parą) [P-gp substratas]	Digoksino Cmax ↔ Digoksino AUCτ ↔	Dozės keisti nereikia.
Indinaviras (800 mg dozė 3 x per parą) [CYP3A4 inhibitorius ir substratas]	Indinaviro Cmax ↔ Indinaviro AUCτ ↔ Vorikonazolo Cmax ↔ Vorikonazolo AUCτ ↔	Dozės keisti nereikia.
Makrolidų grupės antibiotikai Eritromicinas (1 g 2 x per parą) [CYP3A4 inhibitorius] Azitromicinas (500 mg 1 x per parą)	Vorikonazolo Cmax ir AUCτ ↔ Vorikonazolo Cmax ir AUCτ ↔ Vorikonazolo poveikis eritromicinui arba azitromicinui nežinomas.	Dozės keisti nereikia.
Mikofenolio rūgštis (vienkartinė 1 g dozė) [UDF-gliukuroniltransferazės substratas]	Mikofenolio rūgšties Cmax ↔ Mikofenolio rūgšties AUCt ↔	Dozės keisti nereikia.
Prednizolonas (vienkartinė 60 mg dozė) [CYP3A4 substratas]	Prednizolono Cmax ↑ 11 % Prednizolono AUC0−∞ ↑ 34 %	Dozės keisti nereikia.
Ranitidinas (150 mg dozė 2 x per parą) [skrandžio pH didinantis vaistinis preparatas]	Vorikonazolo Cmax ir AUCτ ↔	Dozės keisti nereikia.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys

Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu.

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie vorikonazolo vartojimą nėštumo metu nėra.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.VORICONAZOLE RICHTER nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus atvejus, kai nauda motinai persveria galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Ar vorikonazolo prasiskverbia į motinos pieną, nenustatyta. Vis dėlto, pradėjus vartoti VORICONAZOLE RICHTER,žindymą būtina nutraukti.

Vaisingumas

Tyrimų su gyvūnais duomenimis, žiurkių patinų ir patelių vislumo sutrikimo nepastebėta (žr.5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

VORICONAZOLE RICHTER gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia vidutiniškai. Vaistinis preparatas galilaikinai sukelti grįžtamų regos pokyčių, įskaitant matymą lyg per miglą, pakitusį matymo suvokimą ir (arba) fotofobiją. Jei pacientui pasireiškia tokių simptomų, jam reikia vengti pavojingo darbo, pvz., vairavimo ar mechanizmų valdymo.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Duomenys apie vorikonazolo vartojimo saugumą remiasi bendra daugiau kaip 2 000 tiriamųjų saugumo duomenų baze (įskaitant 1 655 pacientus klinikinių tyrimų metu vartojusius vaistinio preparato gydymui ir 279 pacientus klinikinių tyrimų metu vaistinio preparato vartojusius profilaktikai). Tai buvo heterogeninė populiacija, įskaitant pacientus, sergančius kraujo piktybinėmis ligomis, ŽIV užsikrėtusius pacientus, kurie sirgo stemplės kandidamikoze ir medikamentams atsparia grybelių sukelta infekcine liga, pacientus, kuriems nebuvo neutropenijos, bet buvo kandidemija ar aspergiliozė, bei sveikus savanorius. Septyni šimtai penki (705) pacientai vorikonazolu buvo gydyti ilgiau kaip 12 savaičių, 164 pacientai vorikonazolą vartojo ilgiau kaip 6 mėnesius.

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta dažniausiai, buvo regėjimo sutrikimai,karščiavimas, išbėrimas, vėmimas, pykinimas, viduriavimas, galvos skausmas, periferinė edema,nukrypę nuo normos kepenų funkcijos tyrimai, kvėpavimo sutrikimo sindromas ir pilvo skausmas.

Nepageidaujamos reakcijos dažniausiai buvo lengvos ar vidutinio sunkumo. Kliniškai reikšmingų saugumo pokyčių atsižvelgiant į amžių, rasę ar lytį nepastebėta.

Nepageidaujamos reakcijos lentelėje.

Toliau esančioje lentelėje nurodytos atvirų klinikinių tyrimų metu nustatytos dėl įvairių priežasčių pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos, kurios išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje grupėje nepageidaujamas poveikis pateiktas pagal jo sunkumo pobūdį.

Nepageidaujamas poveikis, nustatytas asmenims, vartojantiems vorikonazolą.

Organų sistemų klasė	Nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą
Infekcijos ir infestacijos
Dažnas	Gastroenteritas, sinusitas, gingivitis
Nedažnas	Pseudomembraninis kolitas, limfangitas, peritonitis
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)
Nežinomas	Odos plokščiųjų ląstelių karcinoma*
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Dažnas	Agranuliocitozė, pancitopenija, trombocitopenija, anemija
Nedažnas	Diseminuota intravaskuliarinė koaguliacija, kaulų čiulpų nepakankamumas, leukopenija, limfadenopatija, eozinofilija.
Imuninės sistemos sutrikimai
Dažnas	Padidėjęs jautrumas
Nedažnas	Anafilaktoidinė reakcija
Endokrininiai sutrikimai
Nedažnas	Antinksčių nepakankamumas, hipotiroidizmas
Retas	Hipertirozė
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Labai dažnas	Periferinė edema
Dažnas	Hipoglikemija, hipokalemija, hiponatremija
Psichikos sutrikimai
Dažnas	Depresija, haliucinacijos, nerimas, nemiga, susijaudinimas, sumišimo būklė
Nervų sistemos sutrikimai
Labai dažnas	Galvos skausmas
Dažnas	Traukuliai, drebulys, parestezija, hipertonija, mieguistumas, apalpimas, svaigulys
Nedažnas	Smegenų edema, encefalopatija, ekstrapiramidinis sutrikimas, periferinė neuropatija, ataksija, hipoestezija, disgeuzija, nistagmas
Retas	Hepatinė encefalopatija, Guillain-Barre sindromas
Akių sutrikimai
Labai dažnas	Regėjimo sutrikimas (įskaitant miglotą matymą [žr. 4.4 skyrių], chromatopsiją ir fotofobiją)
Dažnas	Tinklainės kraujosruva
Nedažnas	Okulogirinė krizė, regos nervo disko edema (žr. 4.4 skyrių), regos nervo sutrikimas (įskaitant regos nervo uždegimą [žr. 4.4 skyrių]), skleritas, blefaritas, dvejinimasis akyse
Retas	Regos nervo atrofija, ragenos drumstis
Ausų ir labirintų sutrikimai
Nedažnas	Klausos aštrumo sumažėjimas, svaigimas (vertigo), ūžesys (tinnitus)
Širdies sutrikimai
Dažnas	Supraventrikulinė aritmija, tachikardija, bradikardija
Nedažnas	Skilvelių virpėjimas, skilvelių ekstrasistolės, supraventrikulinė tachikardija, skilvelinė tachikardija
Retas	Torsades de pointes, visiška atrioventrikulinė blokada, Hiso pluošto kojytės blokada, mazginis ritmas
Kraujagyslių sutrikimai
Dažnas	Hipotenzija, flebitas
Nedažnas	Tromboflebitas
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Labai dažnas	Kvėpavimo distreso sindromas
Dažnas	Ūminis kvėpavimo distreso sindromas, plaučių edema
Virškinimo trakto sutrikimai
Labai dažnas	Pilvo skausmas, pykinimas, vėmimas, viduriavimas
Dažnas	Dispepsija, vidurių užkietėjimas, cheilitas
Nedažnas	Pankreatitas, duodenitas, glositas, liežuvio patinimas
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Labai dažnas	Nuo normos nukrypę kepenų funkcijos tyrimai (įskaitant AST, ALT, šarminę fosfotazę, gama-gliutamiltranspeptidazę (GGT), laktato dehidrogenazę (LDH), bilirubiną)
Dažnas	Gelta, cholestazinė gelta, hepatitas
Nedažnas	Kepenų nepakankamumas, hepatomegalija, cholecistitas, tulžies pūslės akmenligė
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Labai dažnas	Išbėrimas
Dažnas	Eksfoliacinis dermatitas, makulopapulinis išbėrimas, niežėjimas, alopecija, eritema
Nedažnas	Toksinė epidermio nekrolizė, Stivenso ir Džonsono sindromas, daugiaformė eritema, angioedema, žvynelinė, dilgėlinė, alerginis dermatitas, fototoksiškumas, makulinis išbėrimas, papulinis išbėrimas, purpura, egzema
Retas	Pseudoporfirija, fiksuotas medikamentinis išbėrimas
Nežinomas	Odos raudonoji vilkligė*
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Dažnas	Nugaros skausmas
Nedažnas	Artritas
Dažnis nežinomas	Periostitas*
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Dažnas	Ūminis inkstų nepakankamumas, hematurija
Nedažnas	Inkstų kanalėlių nekrozė, proteinurija, nefritas
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Labai dažnas	Karščiavimas
Dažnas	Krūtinės skausmas, veido edema, astenija, į gripą panaši liga, šaltkrėtis
Nedažnas	Injekcijos vietos reakcija
Tyrimai
Dažnas	Kreatinino kraujyje padaugėjimas
Nedažnas	Elektrokardiogramos QTc pailgėjimas, šlapalo kraujyje padaugėjimas, cholesterolio koncentracijos kraujyje padidėjimas.

* Nepageidaujami reiškiniai nustatyti per poregistracinį laikotarpį.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Regos sutrikimai

Klinikinių tyrimų duomenimis, su vorikonazolo vartojimu susiję regos sutrikimai pasireiškė labai dažnai. Terapinių tyrimų duomenimis, su vorikonazolo vartojimu susiję regos sutrikimai pasireiškė labai dažnai. Ir trumpų, ir ilgai trukusių šių klinikinių tyrimų metu maždaug 21 % pacientų atsirado regos pokyčių arba jie stiprėjo, vaizdas buvo matomas lyg per miglą, pakito spalvų matymas arba pasireiškė fotofobija. Šie regos pokyčiai buvo laikini ir visiškai grįžtami, dauguma jų savaime visiškai išnyko per 60 minučių ir nesukėlė kliniškai reikšmingo ilgai trunkančio regėjimo sutrikimo. Nustatyta, kad sutrikimai silpnėjo, vartojant kartotines vorikonazolo dozes. Paprastai, regos sutrikimai buvo nesunkūs, jie nesukėlė ilgalaikių pasekmių, retai dėl sukeltų pokyčių gydymą prireikė nutraukti. Regos sutrikimai gali būti siejami su didele preparato koncentracija plazmoje ir (arba) doze.

Poveikio mechanizmas nežinomas, labiausiai tikėtina, kad vaistinio preparato veikimo vieta yra tinklainė. Vorikonazolo poveikio tinklainės funkcijai tyrimai su sveikais savanoriais parodė, kad preparatas sukelia elektroretinogramos (ERG) bangos formos amplitudės sumažėjimą. ERG rodo tinklainės elektros sroves. ERG pokyčiai neprogresavo 29 parų gydymo laikotarpio metu ir ERG visiškai sunormalėja nutraukus vorikonazolo vartojimą.

Po vaistinio preparato pateikimo į rinką buvo gauta pranešimų apie nepageidaujamas ilagalaikes akių reakcijas (žr. 4.4 skyrių).

Odos reakcijos

Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad pacientams, gydytiems vorikonazolu, odos reakcijos pasireiškia dažnai, tačiau tie ligoniai sirgo ir sunkiomis gretutinėmis ligomis bei kartu vartojo daug vaistinių preparatų. Daugelis išbėrimų buvo nesunkūs arba vidutinio sunkumo. Vorikonazolo vartojusiems pacientams sunkios odos reakcijos, įskaitant Stivenso ir Džonsono sindromą, toksinę epidermio nekrolizę ir daugiaformę eritemą, pasireikšdavo retai.

Jei atsiranda išbėrimas, ligonį reikia atidžiai sekti ir, jei pažeidimas sunkėja, gydymą VORICONAZOLE RICHTER nutraukti.

Pastebėta pavienių fotosensibilizacijos, ypač vaistinį preparatą vartojant ilgai, atvejų (žr. 4.4 skyrių).

Buvo pranešta apie odos plokščiųjų ląstelių vėžį pacientams, kurie ilgą laiką gydėsi vorikonazolu.

Mechanizmas nenustatytas (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų funkcijos tyrimai

Bendras kliniškai svarbaus transaminazių sutrikimo pacientams, gydytiems vorikonazolu, dažnis vorikonazolo klinikinės programos metu buvo 13,5 % (258 atvejai iš 1 918). Tyrimais nustatytas kepenų funkcijos sutrikimas gali būti siejamas su didele vaistinio preparato koncentracija plazmoje ir (arba) doze. Dauguma pakitusių kepenų funkcijos rodmenų sunormalėja gydymo metu nekeičiant dozės arba ją sumažinus, įskaitant gydymo nutraukimą.

Nedažnai sunkus toksinis vorikonazolo poveikis kepenims gali būti siejamas su kitokiomis sunkiomis gretutinėmis pacientų ligomis, įskaitant geltą, retais atvejais – hepatitą bei kepenų funkcijos nepakankamumą, sukeliantį mirtį (žr. 4.4 skyrių).

Profilaktika

Atvirajame, palyginamajame daugiacentriame tyrime, kuriame buvo lygintas vorikonazolas ir itrakonazolas, kaip pirmaeilis profilaktikai vartojamas vaistinis preparatas, suaugusiems ir paaugliams, kuriems buvo atlikta alogeninė hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacija be anksčiau patvirtinto ar tikėtino IFI, 39,3 % tiriamųjų buvo visam laikui nutrauktas vorikonazolo vartojimas dėl nepageidaujamų reiškinių, palyginus su 39,6 % tiriamųjų, kurie vartojo itrakonazolą. Dėl skubaus gydymo reikalaujančių nepageidaujamų reiškinių kepenims tiriamojo preparato vartojimas buvo visiškai nutrauktas 50 tiriamųjų (21,4 %), kurie buvo gydomi vorikonazolu, ir 18 tiriamųjų (7,1 %),gydomų itrakonazolu.

Vaikų populiacija

Vorikonazolo saugumas buvo tirtas tyrimuose, kuriuose dalyvavo 285 vaikai nuo 2 iki < 12 metų, kurie buvo gydyti vorikonazolu farmakokinetikos tyrimo metu (127 vaikai) ir pagal labdaros programą (158 vaikai). Duomenys apie šiems 285 vaikams pasireiškusias nepageidaujamas reakcijas buvo panašūs į suaugusiųjų. Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauti duomenys rodo, kad vaikams odos reakcijų (ypač eritema) gali atsirasti dažniau nei suaugusiesiems. 22 jaunesniems kaip 2 metų ligoniams, gydytiems vorikonazolu pagal labdaros programą, pasireiškė tokios nepageidaujamos reakcijos (jų sąsajos su vorikonazolu paneigti negalima): padidėjusio jautrumo šviesai reakcija (1), aritmija (1), pankreatitas (1), bilirubino koncentracijos kraujyje padidėjimas (1), kepenų fermentų kiekio padidėjimas (1), išbėrimas (1), regos nervo disko edema (1). Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie vaikus ir paauglius, susirgusius pankreatitu.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

http://www.vvkt.ltSvarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir pateikti ją Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos vienu iš šių būdų: raštu (adresu Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius), faksu (nemokamu fakso numeriu (8 800) 20 131), elektroniniu paštu (adresu NepageidaujamaR@vvkt.lt), per interneto svetainę (adresu ).4.9Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu buvo 3 perdozavimo atvejai (visi atvejai įvyko vaikams, kuriems į veną buvo infuzuota dozė iki penkių kartų didesnė už rekomenduojamą). Vienam pacientui pasireiškė 10 minučių trukusi nepageidaujama reakcija - fotofobija.

Priešnuodis vorikonazolui nežinomas.

Vorikonazolą galima pašalinti hemodialize, jo klirensas yra 121 ml/min. Jei preparato perdozuojama, vorikonazolą iš organizmo galima šalinti hemodializuojant.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sisteminio poveikio priešgrybeliniai vaistiniai preparatai (triazolo dariniai), ATC kodas – J02A C03.

Veikimo mechanizmas

Vorikonazolas yra triazolų grupės priešgrybelinis vaistinis preparatas. Svarbiausias vorikonazolo veikimo mechanizmas yra grybelių citochromo P450 veikiamo 14 alfa lanosterolio demetilinimo (svarbiausio grybelių ergosterolio biosintezės etapo) slopinimas. 14 alfa metilsterolių kaupimasis yra susijęs su tolesniu ergosterolio kiekio mažėjimu grybelių ląstelių membranoje ir gali būti susijęs su priešgrybeliniu vorikonazolo aktyvumu. Nustatyta, kad vorikonazolas gali būti selektyvesnis grybelių citochromo P-450 izofermentams nei įvairių žinduolių P-450 izofermentų sistemoms.

Farmakokinetikos / farmakodinamikos ryšys

Dešimties gydymo tyrimų duomenimis, atskirų tiriamųjų vidutinių ir didžiausių koncentracijų plazmoje mediana visuose tyrimuose buvo atitinkamai 2 425 ng/ml (intervalas tarp kvartilių nuo 1 193 iki 4 380 ng/ml) ir 3 742 ng/ml (intervalas tarp kvartilių nuo 2 027 iki 6 302 ng/ml). Teigiamo vidutinės, didžiausios arba mažiausios vorikonazolo koncentracijų plazmoje ryšio su veiksmingumu gydymo tyrimuose nepastebėta ir šis ryšys nebuvo tiriamas profilaktikos tyrimuose.

Klinikinių tyrimų farmakokinetikos ir farmakodinamikos duomenų analizės parodė teigiamą vorikonazolo koncentracijų plazmoje ryšį su nenormaliais kepenų funkcijos tyrimų rodmenimis bei regėjimo sutrikimais. Dozės koregavimas profilaktikos tyrimuose nebuvo tiriamas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Tyrimų in vitro duomenimis, vorikonazolui būdingas plataus spektro priešgrybelinis aktyvumas su stipriu priešgrybeliniu poveikiu Candida rūšims (įskaitant flukonazolui atsparias C. krusei ir atsparias C. glabrata bei C. albicans padermes) ir fungicidiniu poveikiu visoms tirtoms Aspergillus rūšims. Be to, vorikonazolas parodė fungicidinį aktyvumą in vitro prieš sparčiai besidauginančius grybelinius sukėlėjus, įskaitant, pavyzdžiui, Scedosporium arba Fusarium, kurių jautrumas esamiems priešgrybeliniams vaistiniams preparatams yra ribotas.

Klinikinis veiksmingumas (visiškas arba dalinis atsakas) buvo nustatytas prieš Aspergillus rūšis, įskaitant A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida rūšis, įskaitant C. albicans C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis ir C. tropicalis ir nedidelį skaičių C. dubliniensis, C. inconspicua ir C. guilliermondii, Scedosporium rūšis, įskaitant S. apiospermum, S. prolificans ir Fusarium rūšis.

Kitos gydytos grybelių sukeltos infekcinės ligos (atsakas dažnai buvo arba dalinis, arba visiškas) buvo pavieniai Alternaria rūšių, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium rūšių, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium rūšių, įskaitant P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ir Trichosporon rūšių, įskaitant T. beigelii sukeltų infekcinių ligų atvejai.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad vaistinis preparatas veikia iš ligonio organizmo išskirtas Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora rūšis ir Histoplasma capsulatum. Daugumos padermių mikroorganizmus vorikonazolas slopina, kai jo koncentracija būna 0,05-2 µg/ml.

In vitro vorikonazolas veikia Curvularia ir Sporothrix rūšis, tačiau klinikinė šio reiškinio reikšmė nežinoma.

Jautrumo ribos

Prieš gydymą, iš ligonio organizmo reikia išskirti ir nustatyti ligą sukėlusį mikroorganizmą: išauginti grybelių kultūrą ir daryti kitokius laboratorinius (serologinius, histopatologinius) tyrimus. Gydymą galima pradėti dar nežinant grybelių kultūrų tyrimo ar laboratorinių tyrimų rezultatų, vis dėlto juos sužinojus, gydymą reikia tinkamai koreguoti.

Rūšys, kurios dažniausiai sukelia infekciją žmogui, yra C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ir C. krusei, visoms joms vorikonazolo mažiausia slopinamoji koncentracija (MSK) dažniausiai yra mažesnė kaip 1 mg/l.

Vis dėlto in vitro vorikonazolo aktyvumas Candida rūšims yra nevienodas. Konkrečiai C. glabrata atžvilgiu vorikonazolo MSK flukonazolui atspariems izoliatams yra proporcingai didesnė nei flukonazolui jautriems izoliatams. Todėl kiekvieną kartą reikia stengtis identifikuoti Candida rūšį.

Jeigu yra galimybė atlikti priešgrybelinio jautrumo mėginį, MSK duomenis galima interpretuoti, naudojant jautrumo ribų kriterijus, kuriuos nustatė Europos antimikrobinio jautrumo tyrimų komitetas (angl. the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

EUCAST jautrumo ribos

Candida rūšys	MSK ribos (mg/l)
Candida albicans1	0.125	0.125
Candida tropicalis1	0.125	0.125
Candida parapsilosis1	0.125	0.125
Candida glabrata2	Įrodymų nepakanka
Candida krusei3	Įrodymų nepakanka
Kitos Candida padermės spp.4	Įrodymų nepakanka
1 Padermės, kurių MSK didesnės už jautrių (J) mikroorganizmų jautrumo ribas pasitaiko retai arba jų iki šiol nenustatyta. Bet kurio tokio izoliato identifikaciją ir antimikrobinio jautrumo mėginį reikia kartoti ir, jeigu duomenys pasitvirtina, izoliatą nusiųsti į etaloninę laboratoriją. 2 Klinikinių tyrimų duomenimis, pacientų, kuriems diagnozuota C. glabrata infekcija, atsakas į vorikonazolą buvo 21 % mažesnis, palyginti su tų, kuriems diagnozuota C. albicans, C. parapsilosis ar C.tropicalis. Vis dėlto atsako sumažėjimas nekoreliavo su MSK padidėjimu. 3 Klinikinių tyrimų duomenimis, pacientų, kuriems diagnozuota C. krusei infekcija, atsakas į vorikonazolą buvo panašus kaip pacientų, kuriems diagnozuota C. albicans, C. parapsilosis ar C. tropicalis. Vis dėlto EUCAST analizė pagrįsta tik 9 atvejų duomenimis, todėl patirtis šiuo metu yra nepakankama, kad būtų galima nustatyti klinikines jautrumo ribas C. krusei. 4 EUCAST nenustatė su rūšimi nesusijusių jautrumo vorikonazolui ribų.

Klinikinių tyrimų duomenys

Šiame skyrelyje aprašytas sėkmingo gydymo (t. y. visiško arba dalinio atsako) rezultatas.

Aspergillus infekcija. Preparato efektyvumas, gydant aspergilioze sergančius pacientus, kurių prognozė bloga

In vitro vorikonazolas sukelia fungicidinį poveikį Aspergillus rūšims. Ūminės invazinės aspergiliozės pagrindinio gydymo vorikonazolu poveikio efektyvumo ir pacientų išgyvenamumo pailgėjimo, palyginti su įprastiniu gydymu amfotericinu B, atviras tyrimas buvo atliktas keliuose centruose, kuriuose 12 savaičių buvo gydomi 277 atsitiktiniu būdu parinkti ligoniai, kurių imuninės sistemos funkcija buvo nepakankama. Į veną buvo vartota įsotinamoji 6 mg/kg vorikonazolo dozė kas 12 valandų pirmąsias 24 valandas, vėliau – palaikomoji 4 mg/kg dozė kas 12 valandų mažiausiai 7 paras. Vėliau gydymą galima keisti į geriamąją formą ir vartoti 200 mg dozę kas 12 valandų. Gydymas vorikonazolu į veną truko vidutiniškai 10 parų (kitimo sritis nuo 2 iki 85 parų). Baigus gydymą vorikonazolu į veną, gydymas vorikonazolu truko vidutiniškai 76 paras (nuo 2 iki 232 parų).

53 % vorikonazolu gydytų pacientų bendras vaistinio preparato poveikis buvo patenkinamas (iš dalies arba visiškai išnyko visi būdingi simptomai ir požymiai, išnyko rentgenologinių arba bronchoskopinių tyrimų metu nustatyti pradiniai pokyčiai), o gydant palyginamuoju preparatu, toks poveikis pasireiškė 31 % pacientų. 84 paras išgyvenusių vorikonazolu gydytų pacientų procentas buvo statistiškai patikimai didesnis nei gydytų palyginamuoju vaistiniu preparatu. Be to, laiko iki mirties ir laiko iki gydymo nutraukimo dėl vorikonazolo toksinio poveikio atžvilgiu, klinikiniai ir statistiniai duomenys rodė, kad pastarasis vaistinis preparatas yra efektyvesnis.

Šis tyrimas patvirtina anksčiau atliktų tyrimų rezultatus, rodančius teigiamą rezultatą rizikos grupės pacientams, kurių ligos prognozė buvo bloga, įskaitant recipiento ir donoro organų nesuderinamumo ligą, ir ypač tuo atveju, jei sergama infekcine smegenų liga (paprastai susijusios su 100 % mirtingumu).

Tyrimai atlikti įtraukiant ligonius, sergančius smegenų, sinusų, plaučių ir išsėtine aspergilioze, kuriems buvo transplantuoti kaulų čiulpai, standieji organai bei kurie sirgo kraujo ar kitokiu vėžiu arba AIDS.

Kandidemija pacientams, kuriems nėra neutropenijos

Atviro palyginamojo tyrimo metu buvo palygintas vorikonazolo veiksmingumas su amfotericino B ir vėliau flukonazolo, kaip pirmaeilio preparato kandidemijos gydymui, veiksmingumu. Tyrime dalyvavo trys šimtai septyniasdešimt pacientų, kuriems nebuvo neutropenijos (vyresnių kaip 12 metų) ir kuriems buvo nustatyta kandidemija, iš jų 248 vartojo vorikonazolą. Devyniems vorikonazolą ir penkiems amfotereciną B ir vėliau flukonazolą vartojusiems asmenims buvo patvirtinta grybelių sukelta giliųjų audinių infekcinė liga. Pacientai, kurie sirgo inkstų nepakankamumu, buvo pašalinti iš tyrimo.

Vidutinė gydymo trukmė abiejose tyrimo grupėse buvo 15 parų. Atliekant priminę analizę, Duomenų peržiūrėjimo komitetas (DPK), kuris nežinojo tiriamojo medikamento (aklasis būdas), gerą vaistinio preparato veiksmingumą vertino pasveikus arba pagerėjus visiems klinikiniams infekcinės ligos simptomams ir požymiams, išnaikinus Candida kraujyje ir infekcijos pažeistuose giliuosiuose audiniuose, praėjus 12 savaičių po gydymo pabaigos (GP). Pacientai, kurių būklė 12 savaitę po GP nebuvo įvertinta, priskirti prie tų, kuriems gydymas buvo neveiksmingas. Šios analizės metu geras veiksmingumas nustatytas 41 % pacientų abiejose gydymo grupėse.

Antrinės analizės, kurios metu DPK vertino paskiausiu laiku (GP, arba 2, 6, 12 savaičių po GP), vorikonazolo ir amfoteracino B, vėliau vartojant flukonazolą, geras veiksmingumas buvo atitinkamai 65 % ir 71 %.

Tyrėjo nustatytas geras veiksmingumas kiekvieną vertinimo laikotarpį pateiktas lentelėje.

Vertinimo laikas	Vorikonazolas (N=248)	Amfotericinas B → flukonazolas (N=122)
GP	178 (72%)	88 (72%)
2 savaitės po GP	125 (50%)	62 (51%)
6 savaitės po GP	104 (42%)	55 (45%)
12 savaičių po GP	104 (42%)	51 (42%)

Candida sukeltos sunkios atsparios infekcinės ligos

Tyrimai atlikti su 55 pacientais, sergančiais sunkia atsparia sistemine Candida sukelta infekcine liga (įskaitant kandidemiją, išsėtinę arba kitokią invazinę kandidamikozę), kuriai priešgrybelinio poveikio preparatai, ypač flukonazolas, buvo neefektyvūs. Geras poveikis pasireiškė 24 pacientams: 15 iš jų visiškai pasveiko, 9 iš dalies. Gydant flukonazolo poveikiui atsparių ne albicans rūšių sukeltą infekcinę ligą, geras poveikis pasireiškė 3 pacientams (visiškai pasveiko) iš 3, sergančių C. krusei sukelta infekcine liga, ir 6 pacientams iš 8, sergančių C. glabrata sukelta liga (5 ligoniai pasveiko visiškai, 1 iš dalies). Klinikinio poveikio veiksmingumas buvo paremtas ribotais mikroorganizmų jautrumo duomenimis.

Scedosporium ir Fusarium sukeltos infekcinės ligos

Vorikonazolas efektyviai veikia toliau išvardytas retas grybelių rūšis.

Scedosporium rūšys: vorikonazolo poveikis buvo geras 16 pacientų iš 28, sergančių S. apiospermium sukelta infekcine liga (6 ligoniai išgijo visiškai, 10 iš dalies), bei 2 pacientams (abu išgijo iš dalies) iš 7, užsikrėtusių S. prolificans sukelta infekcine liga. Be to, gerą poveikį preparatas sukėlė 1 ligoniui iš 3, kurie sirgo daugiau kaip vieno mikroorganizmo, įskaitant Scedosporium rūšių, sukelta infekcine liga.

Fusarium rūšys: geras gydomasis vorikonazolo poveikis pasireiškė 7 pacientams (3 išgijo visiškai, 4 iš dalies) iš 17. Iš šių 7 ligonių 3 sirgo akių, 1 – sinusų ir 3 - išsėtine grybelių sukelta infekcine liga. Be to, keturi ligoniai, sergantys Fusarium rūšių sukelta liga, sirgo ir kitokių mikroorganizmų sukelta infekcine liga. 2 iš jų gydymas buvo sėkmingas.

Dauguma pacientų, vartojusių vorikonazolo aukščiau aprašytoms retoms infekcinėms ligoms gydyti, anksčiau buvo gydyti kitokiais vaistiniais preparatais nuo grybelių. Ligoniai šių preparatų netoleravo arba infekcija jų poveikiui buvo atspari.

Pirminė invazinių grybelinių infekcijų profilaktika – veiksmingumas pacientams, kuriems buvo atlikta hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacija be anksčiau nustatytos ar įtariamos invazinės grybelių sukeltos infekcinės ligos

Vorikonazolas buvo lyginamas su itrakonazolu kaip pirmaeiliu profilaktikai vartojamu vaistiniu preparatu, atvirame, palyginamajame daugiacentriame tyrime suaugusiems ir paaugliams, kuriems buvo atlikta alogeninė hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacija be anksčiau nustatytos ar įtariamos invazinės grybelių sukeltos infekcinės ligos. Sėkmė buvo apibrėžta kaip gebėjimas tęsti tiriamojo preparato vartojimą profilaktikai 100 parų po hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacijos (be sustojimo >14 parų) ir išgyventi be nustatytos ar įtariamos invazinės grybelių sukeltos infekcinės ligos 180 parų po hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacijos. Modifikuoto tikslingo gydymo (MITT) grupėje buvo 465 pacientai, kuriems buvo atlikta alogeninė hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacija, iš jų 45 % pacientų sirgo ūmine mieloleukemija. 58 % pacientų buvo taikomi mieloabliaciniai gydymo režimai. Profilaktika tiriamuoju preparatu buvo pradėta iš karto po hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacijos: 224 pacientai vartojo vorikonazolo ir 241 pacientas – itrakonazolo. Vidutinė profilaktinio gydymo vorikonazolu trukmė buvo 96 paros, o itrakonazolu – 68 paros MITT grupėje.

Sėkmės lygis ir kiti antriniai vertinimo kriterijai yra pateikti toliau lentelėje.

Tyrimo vertinimo kriterijai	Vorikonazolas N=224	Itrakonazolas N=241	Proporcijų skirtumas ir 95 % pasikliovimo intervalas (CI)	P-Vertė
Sėkmė 180* parą	109 (48.7%)	80 (33.2%)	16.4% (7.7%, 25.1%)**	0.0002**
Sėkmė 100 parą	121 (54.0%)	96 (39.8%)	15.4% (6.6%, 24.2%)**	0.0006**
Atlikta bent 100 parų profilaktinio gydymo tiriamuoju preparatu	120 (53.6%)	94 (39.0%)	14.6% (5.6%, 23.5%)	0.0015
Išgyveno iki 180 paros	184 (82.1%)	197 (81.7%)	0.4% (-6.6%, 7.4%)	0.9107
Nustatyta arba įtariama invazinė grybelių sukelta infekcinė liga iki 180 paros	3 (1.3%)	5 (2.1%)	-0.7% (-3.1%, 1.6%)	0.5390
Nustatyta arba įtariama invazinė grybelių sukelta infekcinė liga iki 100 paros	2 (0.9%)	4 (1.7%)	-0.8% (-2.8%, 1.3%)	0.4589
Nustatyta arba įtariama invazinė grybelių sukelta infekcinė liga vartojant tiriamąjį preparatą	0	3 (1.2%)	-1.2% (-2.6%, 0.2%)	0.0813

* Pagrindinis tyrimo vertinimo kriterijus

** Proporcijų skirtumas, 95 % CI ir p vertės, gautos po atsitiktinės atrankos koregavimo Invazinės grybelių sukeltos infekcinės ligos protrūkio dažnis iki 180 paros ir pagrindinis tyrimo vertinimo kriterijus, kuris yra sėkmė 180 parą, pacientams, sergantiems AML ir kuriems yra taikomas mieloabliacinis gydymas, atitinkamai yra pateikta toliau lentelėje.

AML

Tyrimo vertinimo kriterijai	Vorikonazolas (N=98)	Itrakonazolas (N=109)	Proporcijų skirtumas ir 95% pasikliovimo intervalas (CI)
Invazinės grybelių sukeltos infekcinės ligos protrūkis iki 180 paros	1 (1.0%)	2 (1.8%)	-0.8% (-4.0%, 2.4%) **
Sėkmė180* parą	55 (56.1%)	45 (41.3%)	14.7% (1.7%, 27.7%)***

* Pagrindinis tyrimo vertinimo kriterijus

** Vartojant 5 % ribą parodytas ne mažesnis veiksmingumas

** Proporcijų skirtumas, 95 % CI gautos po atsitiktinės atrankos koregavimo

Mieloabliacinio gydymo režimai

Tyrimo vertinimo kriterijai	Vorikonazolas (N=125)	Itrakonazolas (N=143)	Proporcijų skirtumas ir 95% pasikliovimo intervalas (CI)
Invazinės grybelių sukeltos infekcinės ligos protrūkis iki 180 paros	2 (1.6%)	3 (2.1%)	-0.5% (-3.7%, 2.7%) **
Sėkmė 180* parą	70 (56.0%)	53 (37.1%)	20.1% (8.5%, 31.7%)***

* Pagrindinis tyrimo vertinimo kriterijus

** Vartojant 5 % ribą parodytas ne mažesnis veiksmingumas

** Proporcijų skirtumas, 95 % CI gautos po atsitiktinės atrankos koregavimo

Antrinė invazinių grybelinių infekcijų profilaktika – veiksmingumas pacientams, kuriems buvo atlikta hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacija ir anksčiau nustatyta ar įtariama invazinė grybelių sukelta infekcinė liga.

Vorikonazolas buvo tiriamas kaip antrinės profilaktikos priemonė atvirame, nepalyginamame daugiacentriame tyrime suaugusiems, kuriems buvo atlikta alogeninė hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacija ir anksčiau nustatyta ar įtariama invazinė grybelių sukelta infekcinė liga.

Pagrindinis vertinimo kriterijus buvo nustatytos ir įtariamos invazinės grybelių sukeltos infekcinės ligos atsiradimo dažnis per pirmuosius metus po hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacijos.

Modifikuoto tikslingo gydymo (MITT) grupėje buvo 40 pacientų, kurie anksčiau sirgo invazine grybelių sukelta infekcine liga, įskaitant 31 sergantį aspergilioze, 5 kandidiaze ir 4 kitomis invazinėmis grybelių sukeltomis infekcinėmis ligomis. Vidutinė profilaktinio gydymo tiriamuoju preparatu trukmė buvo 95,5 paros MITT grupėje.

Per pirmuosius metus po hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacijos buvo nustatytos arba įtariamos invazinės grybelių sukeltos infekcinės ligos 7,5 % (3 iš 40 pacientų), įskaitant vieną kandidemiją, vieną scedosporiozę (abu atkritimo atvejai) ir vieną zigomikozę. Išgyvenimo dažnis 180 parą buvo 80,0 % (32 iš 40 pacientų), po 1 metų – 70,0 % (28 iš 40 pacientų).

Gydymo trukmė

Klinikinių tyrimų metu ilgiau kaip 12 savaičių vorikonazolo vartojo 705 pacientai, daugiau kaip 6 mėnesius – 164 ligoniai.

Vaikų populiacija

Vorikonazolu buvo gydytas 61 pacientas nuo 9 mėnesių iki 15 metų, kuriems buvo diagnozuota arba įtarta invazinė grybelių sukelta infekcine liga. Šioje pacientų grupėje buvo 34 nuo 2 iki < 12 metų ligoniai bei 20 pacientų, kurie buvo 12-15 metų.

Daugelis (57 iš 61 paciento) anksčiau buvo gydomi nesėkmingai. Tyrimuose dalyvavo penki 12-15 metų pacientai, likusieji vartojo vorikonazolo pagal labdaros programą. Be to, jie sirgo gretutinėmis ligomis: kraujo piktybiniais navikais (27 ligoniai) ir lėtine granulomatoze (14 ligonių).

Dažniausiai gydyta grybelių sukelta infekcinė liga buvo aspergiliozė (43 iš 61; 70 % pacientų).

Klinikinės studijos vertinant QTc intervalą

Buvo atlikta placebo (neveiklaus preparato) panaudojimo, atsitiktinio tiriamųjų parinkimo ir vienos vaisto dozės skyrimo studija, siekiant išsiaiškinti, kaip kinta QTc intervalas tarp sveikų savanorių, gavusių ketokonazolą ir tris skirtingas geriamas vorikonazolo dozes. Įvertinus placebo įtaką rezultatui, didžiausias QTc pokytis nuo bazinės linijos buvo 5,1, 4,8 ir 8,2 ms, vartojant atitinkamai 800, 1 200 ir 1 600 mg vorikonazolo dozes, ir 7,0 ms po 800 mg ketokonazolo dozės. Nei vienoje iš tirtų grupių nebuvo QTc reikšmės nukrypimo nuo bazinės linijos daugiau kaip 60 ms. Tyrimo metu nebuvo nustatyta QTc intervalo didesnio už kliniškai svarbią 500 ms reikšmę.

5.2Farmakokinetinės savybės

Bendras farmakokinetikos apibūdinimas

Buvo tirta vorikonazolo farmakokinetika sveikų savanorių, specialių žmonių grupių ir ligonių organizme. Pacientai, kuriems buvo aspergiliozės rizika (daugelis jų sirgo piktybiniais limfinių audinių arba kraujodaros organų piktybiniais navikais), 14 dienų du kartus per parą gėrė po 200 mg arba 300 mg vorikonazolo. Nustatyta, kad preparato rezorbcija vyksta greitai ir vienodai, vaistinio preparato kaupimasis ir nelinijinė farmakokinetika yra tokia pati kaip ir sveikų žmonių organizme.

Dėl vorikonazolo metabolizmo įsotinimo jo farmakokinetika būna nelinijinė. Didinant dozę, daugiau nei proporcingai didėja vaistinio preparato ekspozicija (AUCτ). Nustatyta, kad vietoj 200 mg geriamojo vorikonazolo dozės, vartojamos du kartus per parą, pradėjus vartoti po 300 mg du kartus per parą, 2,5 karto padidėja jo ekspozicija (AUCτ). Vartojant palaikomąją 200 mg dozę per burną (arba 100 mg pacientams, kurių kūno masė yra mažesnė kaip 40 kg), buvo pasiekta panaši vorikonazolo ekspozicija, kaip vartojant 3 mg/kg dozę į veną. Vartojant palaikomąją 300 mg dozę per burną (arba 150 mg pacientams, kurių kūno masė yra mažesnė kaip 40 kg), buvo pasiekta panaši vorikonazolo ekspozicija, kaip vartojant 4 mg/kg dozę į veną. Vartojant pagal rekomenduojamą planą į veną arba įsotinamąją dozę per burną, vaistinio preparato koncentracijos plazmoje pusiausvyra nusistovi per pirmąsias 24 valandas. Jei įsotinamoji dozė nevartojama, vartojant kartotines vorikonazolo dozes du kartus per parą, daugelio tiriamųjų organizme vaistinis preparatas kaupiasi ir koncentracijos plazmoje pusiausvyra nusistovi 6-ą parą.

Absorbcija

Išgertas vorikonazolas greitai ir visiškai absorbuojamas. Jo didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax) pasiekiama praėjus 1-2 val. po dozės pavartojimo. Išgerto vorikonazolo absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 96%. Vartojant kartotines vorikonazolo dozes su labai riebiu maistu, Cmax ir AUCτ atitinkamai sumažėja 34 % ir 24 %. Skrandžio pH pokytis vorikonazolo absorbcijai įtakos nedaro.

Pasiskirstymas

Vorikonazolas plačiai pasiskirsto organizmo audiniuose, nusistovėjusios koncentracijos pasiskirstymo tūris yra maždaug 4,6 l/kg kūno masės. Su plazmos baltymais jungiasi maždaug 58 % preparato. Iš aštuonių žmonių, dalyvavusių labdaros programoje, paimtuose cerebrospinalinio skysčio pavyzdžiuose vorikonazolo koncentracija buvo tokia, kurią nustatyti įmanoma.

Biotransformacija

Tyrimai in vitro parodė, kad vorikonazolo metabolizmą veikia kepenų citochromo P450 CYP2C19, CYP22C9 ir CYP3A4 izofermentai.

Vorikonazolo farmakokinetikos kintamumas skirtingų pacientų organizme yra labai didelis.

Tyrimais in vivo nustatyta, kad CYP2C19 yra labai svarbus vorikonazolo metabolizmui. Šis fermentas rodo genetinį polimorfizmą. Pavyzdžiui, 15-20 % azijiečių organizme metabolizmas yra silpnas ir tik 3-5 % baltosios ir juodosios rasės žmonių organizme metabolizmas yra silpnas. Tyrimai, atlikti su sveikais baltosios ir japonų rasės tiriamaisiais, parodė, kad jei ligonio organizme metabolizmas yra silpnas, vorikonazolo ekspozicija (AUCτ) būna vidutiniškai 4 kartus didesnė nei homozigotinių pacientų, kurių organizme metabolizmas yra intensyvus. Heterozigotinių žmonių, kurių organizme vorikonazolo metabolizmas vyksta intensyviai, vaistinio preparato ekspozicija yra maždaug 2 kartus didesnė nei analoginių homozigotinių pacientų.

Svarbiausias vorikonazolo metabolitas yra N-oksidas, kuris sudaro 72 % visų plazmoje esančių radioaktyvių metabolitų. Šis metabolitas sukelia labai nedidelį priešgrybelinį poveikį ir bendram vorikonazolo poveikiui įtakos nedaro.

Eliminacija

Vorikonazolas eliminuojamas per kepenis metabolizmo būdu, mažiau kaip 2 % dozės šalinama nepakitusio vaistinio preparato pavidalu su šlapimu.

Į veną injekavus kelias radioaktyvaus vorikonazolo dozes, maždaug 80 % radioaktyvumo nustatoma šlapime, 83 % - jei vaistinio preparato kelis kartus buvo išgerta. Daugiausia (> 94 %) radioaktyvios medžiagos išsiskiria per pirmąsias 96 valandas ir vartojant vaistinį preparatą per burną, ir į veną.

Galutinis vorikonazolo pusinės eliminacijos periodas priklauso nuo dozės ir, išgėrus 200 mg dozę, trunka maždaug 6 val. Kadangi vaistinio preparato farmakokinetika yra nelinijinė, galutinio pusinės eliminacijos periodo rodmenys netinka vorikonazolo kaupimuisi organizme arba išsiskyrimui iš jo prognozuoti.

Farmakokinetika specialių grupių ligonių organizme

• Lytis

Kartotinių dozių tyrimo duomenimis, Cmax ir AUCτ jaunų sveikų moterų organizme buvo atitinkamai 83 % ir 113 % didesni, palyginti su sveikų jaunų (18-45 metų) vyrų. To paties tyrimo duomenimis, didelio sveikų senyvų (≥ 65 metų) vyrų ir moterų Cmax ir AUCτ rodmenų skirtumo nepastebėta.

Klinikinių tyrimų metu dozės nebuvo koreguojamos dėl lyčių skirtumo. Vaistinio preparato saugumo duomenys ir koncentracijos vyrų ir moterų plazmoje buvo panašūs. Todėl atsižvelgiant į lytį, dozės koreguoti nereikia.

Senyvi žmonės

Nustatyta, kad sveikiems senyviems (≥ 65 metų) vyrams geriant kartotines vorikonazolo dozes, Cmax ir AUCτ rodmenys būna atitinkamai 61 % ir 86 % didesni nei sveikų jaunų (18-45 metų) vyrų. Didelio sveikų senyvų (≥ 65 metų) moterų ir sveikų jaunų (18-45 metų) moterų Cmax ir AUCτ rodmenų skirtumo nėra.

Klinikinių tyrimų metu dozė atsižvelgiant į amžių nebuvo koreguojama. Buvo tirtas ryšys tarp vaistinio preparato koncentracijos plazmoje ir ligonio amžiaus. Vorikonazolo saugumo jauniems ir senyviems pacientams duomenys buvo panašūs, todėl senyviems žmonėms dozės koreguoti nebūtina (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Rekomenduojamos dozės vaikams ir paaugliams buvo nustatytos, remiantis populiacijos farmakokinetikos tyrimų, kuriuose dalyvavo 112 nuo 2 iki < 12 metų vaikų, kurių imunitetas sutrikęs, ir 26 nuo 12 iki < 17 metų paaugliai, kurių imunitetas sutrikęs, duomenimis. Trijų farmakokinetikos vaikų organizme tyrimų metu buvo tirtos kartotinės 3, 4, 6, 7 ir 8 mg/kg dozės du kartus per parą į veną ir kartotinės 4 mg/kg, 6 mg/kg ir 200 mg dozės du kartus per parą per burną (vartoti milteliai geriamajai suspensijai). Vieno farmakokinetikos paauglių organizme tyrimo metu buvo įvertintas 6 mg/kg įsotinamosios dozės vartojimas į veną pirmąją parą toliau vartojant 4 mg/kg dozę į veną du kartus per parą ir 300 mg geriamųjų tablečių dozę du kartus per parą. Vaikų populiacijos pacientų duomenų kintamumas buvo didesnis, palyginti su suaugusiųjų.

Vaikų ir suaugusiųjų populiacijos pacientų farmakokinetikos duomenų palyginimas rodo, kad numatytoji bendroji ekspozicija (AUCτ) vaikų organizme po 9 mg/kg įsotinamosios dozės į veną pavartojimo buvo panaši į suaugusiųjų po 6 mg/kg įsotinamosios dozės į veną pavartojimo.

Numatytoji bendroji ekspozicija vaikų organizme vartojant 4 ir 8 mg/kg palaikomąsias dozes į veną du kartus per parą buvo panaši į tas, kurios būna suaugusiųjų, kuriems vartojamos atitinkamai 3 ir 4 mg/kg palaikomosios dozės į veną du kartus per parą, organizme. Numatytoji bendroji ekspozicija vaikų organizme vartojant 9 mg/kg palaikomąsias dozes per burną du kartus per parą (didžiausia 350 mg dozė) buvo panaši į tas, kurios būna suaugusiųjų, vartojančių 200 mg dozę per burną du kartus per parą, organizme. Vartojant 8 mg/kg dozę į veną, vorikonazolo ekspozicija būna maždaug 2 kartus didesnė nei vartojant 9 mg/kg dozę per burną.

Didesnė palaikomoji dozė į veną vaikų populiacijos pacientams, palyginti su suaugusiaisiais, rodo didesnį eliminacijos pajėgumą vaikų populiacijos pacientų organizme dėl didesnio kepenų masės ir kūno masės santykio. Vis dėlto vaikų, kurie serga malabsorbcija arba kurių pagal amžių yra labai maža kūno masė, organizme biologinis prieinamumas gali būti mažesnis. Tokiu atveju rekomenduojama skirti vartoti vorikonazolą į veną.

Vorikonazolo ekspozicijos daugumos paauglių populiacijos pacientų organizme buvo panašios į suaugusiųjų, kurie gydyti pagal tą patį dozavimo planą. Vis dėlto kai kurių jaunų paauglių, kurių kūno masė buvo maža, organizme buvo nustatyta mažesnė vorikonazolo ekspozicija, palyginti su suaugusiųjų. Tikėtina, kad tokių asmenų organizme vorikonazolas metabolizuojamas panašiai kaip suaugusiųjų. Remiantis farmakokinetikos duomenų populiacijoje analize, 12-14 metų paaugliai, kurių kūno masė yra mažesnė kaip 50 kg, turi vartoti vaikų dozes (žr. 4.2 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Vienkartinės per burną vartojamos vorikonazolo dozės (200 mg) tyrimo su tiriamaisiais, kurių inkstų funkcija yra normali arba kuriems yra lengvas (kreatinino klirensas yra 41-60 ml/min.) ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 20 ml/min.) duomenimis, inkstų funkcijos sutrikimas neturi didelės įtakos vorikonazolo farmakokinetikai. Ligonių, kurių inkstų funkcijos sutrikimas buvo įvairaus laipsnio, plazmoje vorikonazolas su plazmos baltymais jungėsi vienodai (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Sutrikusi kepenų funkcija

Tiriamųjų, kuriems yra lengva arba vidutinio sunkumo kepenų cirozė (A ir B klasės pagal Child-Pugh), išgėrusių vienkartinę vorikonazolo 200 mg dozę, AUC buvo 233 % didesnis nei tiriamųjų, kurių kepenų funkcija buvo normali. Vaistinio preparato jungimasis prie baltymų nuo kepenų funkcijos sutrikimo nepriklauso.

Kartotinių dozių vartojimo per burną tyrimo duomenimis, tiriamųjų, sergančių vidutinio sunkumo kepenų ciroze (B klasės pagal Child-Pugh) ir vartojančių palaikomąją 100 mg dozę du kartus per parą, ir tiriamųjų, kurių kepenų funkcija yra normali, vartojančių palaikomąją 200 mg dozę du kartus per parą, AUCτ rodmenys buvo panašūs. Duomenų apie vaistinio preparato farmakokinetiką pacientų, sergančių sunkia kepenų ciroze (C klasės pagal Child-Pugh), organizme nėra (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Vorikanozolo kartotinių dozių toksiškumo tyrimai parodė, kad organas – „taikinys“ yra kepenys.

Hepatotoksinis poveikis pasireiškia, kai vorikonazolo ekspozicija plazmoje buvo panaši į tą, kuri būna gydomąsias dozes vartojančio žmogaus organizme (panašiai kaip ir kitų priešgrybelinių preparatų atveju). Be to, žiurkėms, pelėms ir šunims vorikonazolas sukėlė nežymius antinksčių pokyčius.

Įprastų farmakologinio saugumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo tyrimai specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Reprodukcijos tyrimų duomenimis, vorikonazolas sukėlė teratogeninį poveikį žiurkėms ir embriotoksinį poveikį triušiams, esant sisteminei ekspozicijai, kuri pasiekiama žmonių, pavartojusių gydomąsias dozes, organizme. Tiriant žiurkių prenatalinį ir postnatalinį periodą, kai vaistinio preparato ekspozicija buvo mažesnė už tą, kuri pasiekiama gydomąsias dozes vartojančių žmonių organizme, vorikonazolas pailgino vaikingumo laikotarpį, pasunkino jauniklių atsivedimą, padidino patelių mirtingumą ir sumažino vados išgyvenamumą. Preparato poveikį vados atsivedimui tikriausiai lemia rūšims specifiniai mechanizmai, susiję su estradiolio koncentracijos mažėjimu, kurie būdingi ir kitiems azolų grupės preparatams. Vorikonazolo vartojimas nesutrikdė žiurkių patinų ir patelių vislumo, kai ekspozicija žiurkių organizme buvo panaši į tą, kuri būna gydomąsias dozes vartojančio žmogaus organizme.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Laktozė monohidratas

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Kroskarmeliozės natrio druska

Povidonas K25

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė E5

Laktozė monohidratas

Triacetinas

Titano dioksidas (E 171)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

10 arba 14 VORICONAZOLE RICHTER 50 mg plėvele dengtų tablečių skaidriose PVC/Al lizdinėse plokštelėse, pagamintose iš skaidrios, permatomos PVC plėvelės ir kietos aliuminio folijos dangalo. Kartono dėžutėje yra viena, dvi arba trys lizdinės plokštelės ir pakuotės lapelis.

10 arba 14 VORICONAZOLE RICHTER 200 mg plėvele dengtų tablečių skaidriose PVC/Al lizdinėse plokštelėse, pagamintose iš skaidrios, permatomos PVC plėvelės ir kietos aliuminio folijos dangalo. Kartono dėžutėje yra viena, dvi arba trys lizdinės plokštelės ir pakuotės lapelis.

Pakuočių dydžiai:

1x10 plėvele dengtų tablečių

1x14 plėvele dengtų tablečių

2x10 plėvele dengtų tablečių

2x14 plėvele dengtų tablečių

3x10 plėvele dengtų tablečių

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19 – 21

1103 Budapest

Vengrija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

VORICONAZOLE RICHTER 50 mg N10 – LT/1/15/3776/001 N14 – LT/1/15/3776/002 N20 – LT/1/15/3776/003 N28 – LT/1/15/3776/004 N30 – LT/1/15/3776/005	VORICONAZOLE RICHTER 200 mg N10 – LT/1/15/3776/006 N14 – LT/1/15/3776/007 N20 – LT/1/15/3776/008 N28 – LT/1/15/3776/009 N30 – LT/1/15/3776/010

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2015 m. liepos mėn. 28 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

2015 m. liepos mėn. 28 d

vvkt.ltIšsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje

II PRIEDAS

REGISTRACIJOS SĄLYGOS

A.GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

A.GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

Gamintojo (-ų), atsakingo (-ų) už serijų išleidimą, pavadinimas (-ai) ir adresas (-ai)

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19 – 21

1103 Budapest

Vengrija

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

Receptinis vaistinis preparatas.

III PRIEDASŽENKLINIMAS IR PAKUOTĖS LAPELISA. ŽENKLINIMAS

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS PAKUOTĖS

KARTONO DĖŽUTĖ

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

VORICONAZOLE RICHTER 50 mg plėvele dengtos tabletės

VORICONAZOLE RICHTER 200 mg plėvele dengtos tabletės

Voriconazolum

2.VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI)

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 50 mg vorikonazolo.

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 200 mg vorikonazolo.

3.PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS

Sudėtyje taip pat yra laktozės monohidrato.

Daugiau informacijos žr. pakuotės lapelyje.

4.FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE

Plėvele dengta tabletė

10 plėvele dengtų tablečių

14 plėvele dengtų tablečių

20 plėvele dengtų tablečių

28 plėvele dengtų tablečių

30 plėvele dengtų tablečių

5.VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI)

Vartoti per burną.

Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį.

6.SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJE

Laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

7.KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)

8.TINKAMUMO LAIKAS

Tinka iki {mm/MMMM}

9.SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS

10.SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA)

11.REGISTRUOTOJO PAVADINIMAS IR ADRESAS

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19 – 21

1103 Budapest

Vengrija

12.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

VORICONAZOLE RICHTER 50 mg

N10 – LT/1/15/3776/001

N14 – LT/1/15/3776/002

N20 – LT/1/15/3776/003

N28 – LT/1/15/3776/004

N30 – LT/1/15/3776/005

VORICONAZOLE RICHTER 200 mg

N10 – LT/1/15/3776/006

N14 – LT/1/15/3776/007

N20 – LT/1/15/3776/008

N28 – LT/1/15/3776/009

N30 – LT/1/15/3776/010

13.SERIJOS NUMERIS

Serija

14.PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKA

Receptinis vaistinis preparatas

15.VARTOJIMO INSTRUKCIJA

16.INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU

voriconazole richter 50 mg

voriconazole richter 200 mg

MINIMALI INFORMACIJA ANT LIZDINIŲ PLOKŠTELIŲ ARBA DVISLUOKSNIŲ JUOSTELIŲ

LIZDINĖS PLOKŠTELĖS

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

VORICONAZOLE RICHTER 50 mg plėvele dengtos tabletės

VORICONAZOLE RICHTER 200 mg plėvele dengtos tabletės

Voriconazolum

2.REGISTRUOTOJO pavadinimas

Gedeon Richter Plc.

3.TINKAMUMO LAIKAS

[EXP] {mm/MMMM}

4.SERIJOS NUMERIS

[Lot]

5.KITA

B. PAKUOTĖS LAPELIS

Pakuotės lapelis: informacija vartotojui

VORICONAZOLE RICHTER 50 mg plėvele dengtos tabletės

VORICONAZOLE RICHTER 200 mg plėvele dengtos tabletės

Vorikonazolas

Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą, nes jame pateikiama Jums svarbi informacija.

• Neišmeskite šio lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti.
• Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją.

-Šis vaistas skirtas tik Jums, todėl kitiems žmonėms jo duoti negalima. Vaistas gali jiems pakenkti (net tiems, kurių ligos požymiai yra tokie patys kaip Jūsų).

• Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją. Žr. 4 skyrių.

Apie ką rašoma šiame lapelyje?

• • • • • • • • • • • • • 1.Kas yra VORICONAZOLE RICHTER ir kam jis vartojamas
                        • 2.Kas žinotina prieš vartojant VORICONAZOLE RICHTER
                        • 3.Kaip vartoti VORICONAZOLE RICHTER
                        • 4.Galimas šalutinis poveikis
                        • 5.Kaip laikyti VORICONAZOLE RICHTER
                        • 6.Pakuotės turinys ir kita informacija

1.Kas yra VORICONAZOLE RICHTER ir kam jis vartojamas

VORICONAZOLE RICHTER sudėtyje yra veikliosios medžiagos vorikonazolo. VORICONAZOLE RICHTER yra priešgrybelinis vaistas. Jis sunaikina užkrečiamąsias ligas sukeliančius grybelius arba stabdo jų augimą.

Vorikonazolu gydomi pacientai (suaugusieji ir vyresni kaip 2 metų vaikai), kuriems yra diagnozuota:

• invazinė aspergiliozė (Aspergillus rūšių grybelių sukelta infekcinė liga);
• kandidemija (kitos rūšies (Candida) grybelių sukelta infekcinė liga) pacientams, kuriems nėra neutropenijos (pacientai, kurių kraujyje nėra nenormaliai mažo baltųjų kraujo ląstelių (leukocitų) kiekio);
• sunki invazinė flukonazolui (kitam priešgrybeliniam vaistui) atsparių Candida rūšies grybelių sukelta infekcinė liga;
• sunkios grybelių sukeltos infekcinės ligos, kurias sukėlė Scedosporium arba Fusarium rūšių grybeliai (kitos dvi skirtingos grybelių rūšys).

VORICONAZOLE RICHTER skirtas gydyti pacientus, kuriems diagnozuotas grybelių sukeltos infekcinės ligos pasunkėjimas, kuris gali būti pavojingas gyvybei.

Grybelių sukeltų infekcinių ligų profilaktikai didelės rizikos pacientams, kuriems buvo atlikta kaulų čiulpų transplantacija.

• • • • • • • • • • • • • Šį vaistą galima vartoti tik prižiūrint gydytojui.

2.Kas žinotina prieš vartojant VORICONAZOLE RICHTER

VORICONAZOLE RICHTER vartoti negalima:

• • • • • • • • • • • • • -jeigu yra alergija vorikonazolui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje).

Labai svarbu pasakyti gydytojui arba vaistininkui, jei vartojate arba vartojote kokių nors kitų vaistų, net ir įsigytų be recepto arba vaistažolių preparatų.

Toliau išvardyti vaistai, kurių negalima vartoti VORICONAZOLE RICHTER vartojimo metu:

- terfenadinas (gydoma alergija);

- astemizolas (gydoma alergija);

- cisapridas (gydomi skrandžio sutrikimai);

- pimozidas (gydoma psichikos ligos);

- chinidinas (gydomi širdies ritmo sutrikimai);

- rifampicinas (gydoma tuberkuliozė);

- 400 mg efavirenzo ir didesnės (vartojamas ŽIV gydyti) dozės vieną kartą per parą;

- karbamazepinas (gydomi priepuoliai);

- fenobarbitalis (gydoma sunki nemiga bei priepuoliai);

- skalsių alkaloidai (pvz., ergotaminas, dihidroergotaminas, kuriais gydoma migrena);

- sirolimuzas (vartojamas po organų persodinimo);

- ritonaviras (gydoma ŽIV liga), vartojamas 400 mg ir didesnėmis dozėmis du kartus per parą;

- jonažolės (vaistažolių) preparatai depresijai gydyti.

Įspėjimai ir atsargumo priemonės

• • • • • • • • • • • • • Pasitarkite su gydytoju, vaistininku arba slaugytoju, prieš pradėdami vartoti VORICONAZOLE RICHTER, jeigu:

- buvo pasireiškusi alerginė reakcija kitiems azolams;

- sergate arba anksčiau sirgote kepenų liga. Jeigu sergate kepenų liga, gydytojas gali skirti mažesnę VORICONAZOLE RICHTER dozę. Be to, gydymo VORICONAZOLE RICHTER metu gydytojas turės stebėti Jūsų kepenų veiklą, atlikdamas kraujo tyrimus;

- Jums yra diagnozuota kardiomiopatija, neritmiškas širdies plakimas ar retas širdies plakimas arba pagal užrašytą elektrokardiogramą (EKG) diagnozuotas vadinamasis ilgo QTc sindromas.

Gydymo metu turite vengti bet kokių saulės spindulių ir buvimo saulėje. Labai svarbu uždengti saulės veikiamas odos sritis ir naudoti kosmetines priemones nuo saulės, kurių apsaugos nuo saulės koeficientas (SPF) didelis, nes gali pasireikšti padidėjęs jautrumas saulės UV spinduliavimui. Šios atsargumo priemonės taip pat taikytinos vaikams.

Gydymo VORICONAZOLE RICHTER metu nedelsdami pasakykite gydytojui, jeigu pasireiškia:

• nudegimas nuo saulės;
• sunkus odos bėrimas arba pūslės;
• kaulų skausmas.

Jei atsiras minėtų odos pažeidimų, gydytojas gali nusiųsti Jus pas dermatologą, kuris po konsultacijos gali nuspręsti, kad būtinos reguliarios konsultacijos. Yra nedidelė tikimybė, kad ilgai vartojant VORICONAZOLE RICHTER gali išsivystyti odos vėžys.

Gydytojas turės stebėti Jūsų kepenų ir inkstų veiklą, atlikdamas kraujo tyrimus.

Vaikams ir paaugliams

• • • • • • • • • • • • • Vorikonazolo negalima vartoti jaunesniems kaip 2 metų vaikams.

Kadangi pagal rekomenduojamą dozavimo planą jaunesnių nei 12 metų vaikams gydymas pradedamas į veną leidžiamu vorikanazolu, tokiems pacientams gydymo pradžiai vien VORICONAZOLE RICHTER tabletės netiks. VORICONAZOLE RICHTER galima skirti jauniems 12-14 metų paaugliams, sveriantiems 50 kg ir daugiau. Visiems vyresniems nei 14 metų paaugliams skiriamos suaugusiųjų dozės.

Kiti vaistai ir VORICONAZOLE RICHTER

• • • • • • • • • • • • • Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui.

Kai kurie kartu vartojami vaistai gali daryti įtaką VORICONAZOLE RICHTER poveikiui arba VORICONAZOLE RICHTER gali turėti įtakos šių vaistų veikimui.

Pasakykite gydytojui, jeigu vartojate šių vaistų, nes jų, jeigu įmanoma, gydymo VORICONAZOLE RICHTER metu patariama kartu nevartoti:

• 100 mg ritonaviro (gydoma ŽIV liga) dozės du kartus per parą.

Pasakykite gydytojui, jeigu vartojate nors vieną iš šių vaistų, nes vartojant šių vaistų, jei įmanoma, VORICONAZOLE RICHTER patariama kartu nevartoti arba gali prireikti keisti vorikonazolo dozę:

• rifabutinas (gydoma tuberkuliozė). Jeigu jau esate gydomas rifabutinu, teks skaičiuoti kraujo ląstelių skaičių ir stebėti, ar nepasireiškia rifabutino šalutinis poveikis;

- fenitoinas (gydoma epilepsija). Jeigu jau esate gydomas fenitoinu, gydymo VORICONAZOLERICHTER metu teks stebėti fenitoino koncentraciją kraujyje ir gali tekti keisti dozę.

Pasakykite gydytojui, jeigu vartojate nors vieną iš šių vaistų, nes gali prireikti keisti dozę arba stebėti, ar pasireiškia gydomasis šių vaistų ir (arba) VORICONAZOLE RICHTER poveikis:

- varfarinas ir kiti antikoaguliantai (pvz., fenprokumonas, acenokumarolas, kurie mažina kraujo krešėjimą);

- ciklosporinas (vartojamas po organų persodinimo);

- takrolimuzas (vartojamas po organų persodinimo);

- sulfonilkarbamido dariniai (pvz., tolbutamidas, glipizidas ir gliburidas, kuriais gydomas cukrinis diabetas);

- statinai (pvz., atorvastatinas, simvastatinas, kurie mažina cholesterolio koncentraciją);

- benzodiazepinai (pvz., midazolamas, triazolamas, kuriais gydoma sunki nemiga ir stresas);

- omeprazolas (gydomos opos);

- geriamieji kontraceptikai (jeigu vartojant geriamuosius kontraceptikus vartojamas VORICONAZOLE RICHTER, gali pasireikšti šalutinis poveikis, pavyzdžiui, pykinimas ir mėnesinių sutrikimas);

- žiemės alkaloidai (pvz., vikristinas ir vinblastinas, kuriais gydomas vėžys);

- indinaviras ir kiti ŽIV proteazės inhibitoriai (gydoma ŽIV liga);

- nenukleozidinės atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai (pvz., efavirenzas, delaviridas, nevirapinas, kuriais gydoma ŽIV liga) (kai kurių efavirenzo dozių NEGALIMA vartoti kartu su VORICONAZOLE RICHTER);

- metadonas (gydoma priklausomybė nuo heroino);

- alfentanilis ir fentanilis, kiti trumpai veikiantys opioidai, pavyzdžiui, sufentanilis (vaistai nuo skausmo, kurie vartojami chirurginių procedūrų metu);

- oksikodonas ir kiti ilgai veikiantys opioidai, pavyzdžiui, hidrokodonas (malšinamas vidutinio stiprumo ir stiprus skausmas);

- nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (pvz., ibuprofenas, diklofenakas, kuriais malšinamas skausmas ir slopinamas uždegimas);

- flukonazolas (gydoma grybelių sukelta infekcija);

- everolimuzas (vartojamas išplitusiam inkstų vėžiui gydyti ir pacientams po organo persodinimo).

Nėštumas ir žindymo laikotarpis

• • • • • • • • • • • • • Jeigu esate nėščia, žindote kūdikį, manote, kad galbūt esate nėščia, arba planuojate pastoti, tai prieš vartodama šį vaistą, pasitarkite su gydytoju.

VORICONAZOLE RICHTER nėštumo metu vartoti draudžiama, išskyrus atvejus, kai vaistą skiria vartoti gydytojas. Vaisingoms moterims reikia naudoti veiksmingas kontraceptines priemones. Jeigu pastojote vartodama VORICONAZOLE RICHTER, nedelsdama kreipkitės į gydytoją.

Vairavimas ir mechanizmų valdymas

Vartojant VORICONAZOLE RICHTER, regėjimas gali tapti miglotas, atsirasti nemalonus jautrumas šviesai. Jeigu jaučiate tokį poveikį, vairuoti ir valdyti mechanizmų negalima. Jei taip atsitinka, reikia kreiptis į gydytoją.

VORICONAZOLE RICHTER sudėtyje yra pieno cukraus (laktozės)

Jeigu gydytojas Jums yra sakęs, kad netoleruojate kokių nors angliavandenių, kreipkitės į jį prieš pradėdami vartoti šį vaistą.

3.Kaip vartoti VORICONAZOLE RICHTER

• • • • • • • • • • • • • Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
                        • Šias tabletes reikia vartoti mažiausiai 1 valandą prieš valgį arba praėjus 1 valandai po valgio. Tabletes nurykite nesmulkintas, užsigerdami vandeniu.

Gydytojas nustatys dozę, atsižvelgdamas į Jūsų kūno svorį ir infekcijos rūšį.

• • • • • • • • • • • • • Rekomenduojama dozė suaugusiam žmogui (įskaitant senyvus pacientus)

                        	Tabletės
                        Dozė pirmąsias 24 valandas (Įsotinamoji dozė)	Pirmąsias 24 valandas po 400 mg kas 12 val.	Pirmąsias 24 valandas po200 mg kas 12 val.
                        Dozė praėjus pirmosioms 24 valandoms (Palaikomoji dozė)	Po 200 mg du kartus per parą	Po 100 mg du kartus per parą

                        Atsižvelgdamas į tai, kaip Jūsų organizmas reaguoja į gydymą, gydytojas dozę gali padidinti ir skirti vartoti po 300 mg du kartus per parą.

                        Jeigu sergate lengva arba vidutinio sunkumo kepenų ciroze, gydytojas gali nuspręsti dozę sumažinti.

                        Vartojimas vaikams ir paaugliams

                        Rekomenduojama dozė vaikams ir paaugliams

                        • • • • • • • • • • • • 	Tabletės
                                                Dozė pirmąsias 24 valandas (Įsotinamoji dozė)	Gydymo pradžioje bus skirta Infuzija	400 mg kas 12 val. pirmąsias 24 valandas
                                                Dozė po pirmųjų 24 valandų (Palaikomoji dozė)	9 mg/kg du kartus per parą (didžiausia dozė 350 mg du kartus per parą)	200 mg du kartus per parą

                                                Atsižvelgdamas į Jūsų organizmo reakciją į gydymą, gydytojas paros dozę gali padidinti arba sumažinti.

                                                Tablečių galima skirti tik tuo atveju, jei vaikas gali nuryti tabletę.

                                                Jeigu Jūs ar Jūsų vaikas vartojate VORICONAZOLE RICHTER VFEND grybelių sukeliamų infekcinių ligų profilaktikai, Jūsų gydytojas gali nutraukti VORICONAZOLE RICHTER vartojimą, jeigu Jums ar Jūsų vaikui atsiranda su gydymu susijęs šalutinis poveikis.

                                                Ką daryti pavartojus per didelę VORICONAZOLE RICHTER dozę?

                                                Jeigu išgėrėte per daug tablečių (arba tablečių išgėrė kas nors kitas), nedelsdami kreipkitės į gydytoją arba į artimiausios ligoninės skubios pagalbos skyrių. Kartu su savimi reikia pasiimti VORICONAZOLE RICHTER tablečių pakuotę. Pavartojus daugiau nei skirta VORICONAZOLE RICHTER, gali pasireikšti nenormalus šviesos netoleravimas.

                                                Pamiršus pavartoti VORICONAZOLE RICHTER

                                                Svarbu VORICONAZOLE RICHTER tabletes gerti reguliariai kasdien tuo pačiu laiku. Jeigu užmiršote išgerti vieną dozę, kitą išgerkite įprastu laiku. Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.

                                                • • • • • • • • • • • • • Nustojus vartoti VORICONAZOLE RICHTER

                                                Įrodyta, kad visas dozes išgėrus tinkamu laiku, gali labai padidėti vaisto veiksmingumas. Todėl svarbu VORICONAZOLE RICHTER vartoti tiksliai, kaip nurodyta, nebent gydytojas lieptų gydymą nutraukti.

                                                Vartokite VORICONAZOLE RICHTER tol, kol gydytojas lieps nutraukti gydymą. Nenutraukite gydymo anksčiau, nes gali būti neišgydyta infekcinė liga. Pacientams, kurių imuninė sistema yra nusilpusi arba kurie serga sunkiomis infekcinėmis ligomis, gali prireikti ilgalaikio gydymo, kad infekcinė liga nepasikartotų.

                                                Jeigu VORICONAZOLE RICHTER vartojimas nutraukiamas gydytojo nurodymu, jokio poveikio nepajausite.

                                                Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją.

                                                4.Galimas šalutinis poveikis
                                                • • • • • • • • • • • • • Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.

                                                Jeigu pasireiškia koks nors šalutinis poveikis, dažniausiai jis būna lengvas ir laikinas. Vis dėlto kai kuris šalutinis poveikis gali būti sunkus ir gali prireikti medicininės pagalbos.

                                                Sunkus šalutinis poveikis (nutraukite VORICONAZOLE RICHTER vartojimą ir nedelsdami kreipkitės į gydytoją)

                                                - Išbėrimas.

                                                - Gelta, kraujo tyrimuose kepenų funkciją atspindinčių rodmenų pokyčiai.

                                                • • • • • • • • • • • • • - Pankreatitas.

                                                Kitas šalutinis poveikis

                                                Labai dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti dažniau kaip 1 iš 10 žmonių):

                                                - regos sutrikimai (regos pokyčiai);

                                                - karščiavimas;

                                                - išbėrimas;

                                                - pykinimas, vėmimas, viduriavimas;

                                                - galvos skausmas;

                                                - galūnių patinimas;

                                                - pilvo skausmas;

                                                - kvėpavimo pasunkėjimas.

                                                Dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti rečiau kaip 1 iš 10 žmonių):

                                                - į gripą panašūs simptomai, virškinamojo trakto sudirginimas ir uždegimas, sinusų uždegimas, dantenų uždegimas, šaltkrėtis, silpnumas;

                                                - kai kurių rūšių raudonųjų arba baltųjų kraujo ląstelių kiekio kraujyje sumažėjimas, kraujo ląstelių, kurios vadinamos trombocitais ir padeda krešėti kraujui, kiekio kraujyje sumažėjimas;

                                                - alerginė reakcija arba perdėtas imuninis atsakas;

                                                - gliukozės koncentracijos kraujyje sumažėjimas, kalio koncentracijos kraujyje sumažėjimas, natrio koncentracijos kraujyje sumažėjimas;

                                                - nerimas, depresija, sumišimas, susijaudinimas, nemiga, haliucinacijos;

                                                - traukuliai, drebulys ar nekontroliuojami raumenų judesiai, dilgčiojimas ar nuo normos nukrypę odos pojūčiai, raumenų tonuso padidėjimas, mieguistumas, galvos svaigulys;

                                                - akių kraujavimas;

                                                - širdies ritmo sutrikimai, įskaitant labai greitą širdies plakimą, labai lėtą širdies plakimą, alpimą;

                                                - kraujospūdžio sumažėjimas, venų uždegimas (kuris gali būti susijęs su krešulių susiformavimu);

                                                - kvėpavimo pasunkėjimas, krūtinės skausmas, veido patinimas, skysčių susikaupimas plaučiuose;

                                                - vidurių užkietėjimas, virškinimo problemos, lūpų uždegimas;

                                                - gelta, kepenų uždegimas, odos paraudimas;

                                                - odos išbėrimai, kurie kartais gali lemti plačiai išplitusį pūslinį išbėrimą ir odos lupimąsi, kuriam būdingas plokščias, paraudęs odos plotas, padengtas mažais susijungiančiais guzeliais;

                                                - niežulys;

                                                - plaukų slinkimas;

                                                - nugaros skausmas;

                                                - inkstų nepakankamumas, kraujas šlapime, inkstų funkcijos kraujo tyrimų rodmenų pokyčiai.

                                                Nedažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti rečiau kaip 1 iš 100 žmonių):

                                                - virškinamojo trakto uždegimas, sukeliantis su antibiotikų vartojimu susijusį viduriavimą, limfagyslių uždegimą;

                                                - plono audinio, dengiančio pilvo vidinę sienelę ir pilvo organus, uždegimas;

                                                - limfmazgių padidėjimas (kartais skausmingas), kraujo krešėjimo sutrikimas, kaulų čiulpų nepakankamumas, kiti kraujo ląstelių pokyčiai (padidėjęs eozinofilų ir sumažėjęs baltųjų kraujo kūnelių kiekis kraujyje);

                                                - antinksčių funkcijos susilpnėjimas, per mažai aktyvi skydliaukė;

                                                - nenormali smegenų funkcija, panašūs į Parkinsono ligos simptomai, nervų pažeidimai, lemiantys rankų ar kojų tirpimą, skausmą, dilgčiojimą ar deginimą;

                                                - koordinacijos sutrikimai;

                                                - smegenų pabrinkimas;

                                                - dvejinimasis akyse, sunkios akių būklės, įskaitant: akių ir akies vokų skausmą ir uždegimą, nevalingus akies judesius, nenormalius akies judesius, regos nervo pažeidimą, lemiantį regėjimo sutrikimą, optinio disko patinimą;

                                                - jautrumo prisilietimui sumažėjimas;

                                                - nenormalus skonio pojūtis;

                                                - klausos pablogėjimas, spengimas ausyse, galvos svaigulys;

                                                - tam tikrų vidaus organų uždegimas – kasos ir dvylikapirštės žarnos, liežuvio patinimas ir

                                                uždegimas;

                                                - kepenų padidėjimas, kepenų nepakankamumas, tulžies pūslės liga, tulžies pūslės akmenligė;

                                                - sąnarių uždegimas, poodinių venų uždegimas (kuris gali būti susijęs su krešulių susidarymu);

                                                - inkstų uždegimas, baltymai šlapime;

                                                - labai greitas širdies plakimas arba plakimas su pertrūkiais;

                                                - nenormali elektrokardiograma (EKG);

                                                - padidėjęs cholesterolio kiekis kraujyje, padidėjęs šlapalo kiekis kraujyje;

                                                - alerginės odos reakcijos (kartais sunkios), įskaitant plačiai išplitusį odos pūslėtumą ir odos lupimąsi, odos uždegimą, greitą odos, poodinių audinių, gleivinės ir submukozinių audinių patinimą (edemą), niežtinčius ar skaudamus storos, paraudusios odos plotus su sidabro spalvos žvynais, dilgėlinę, nudegimą nuo saulės arba sunkias odos reakcijas po šviesos ar saulės poveikio, odos paraudimą ir dirginimą, odos spalvos pakeitimą į raudoną arba violetinę dėl galimai nedidelio trombocitų kiekio, egzemą;

                                                - alerginė reakcija, kelianti grėsmę gyvybei.

                                                Retas šalutinis poveikis (gali pasireikšti rečiau kaip 1 iš 1 000 žmonių):

                                                - pernelyg suaktyvėjusi skydliaukė;

                                                - smegenų funkcijos pablogėjimas, kuris yra sunki kepenų ligos komplikacija;

                                                - regos nervo pažeidimas, dėl kurio pasireiškia regėjimo sutrikimas, ragenos drumstys;

                                                - jautrumas šviesai, dėl kurio išberia pūslėmis;

                                                - sutrikimas, kuriam esant kūno imuninė sistema atakuoja periferinės nervų sistemos dalį;

                                                - sunkios širdies ritmo problemos, galinčios kelti grėsmę gyvybei.

                                                Kitas reikšmingas šalutinis poveikis, kurio dažnis nežinomas, bet apie jį reikia skubiai pranešti savo gydytojui:

                                                - odos vėžys;

                                                - kaulą supančio audinio uždegimas;

                                                - raudoni, žvynuoti plotai arba žiedo formos odos pažeidimai, galintys būti autoimuninės ligos, vadinamos odos raudonąja vilklige, simptomais.

                                                VORICONAZOLE RICHTER gali daryti poveikį kepenims ir inkstams, taigi gydytojas turės stebėti Jūsų inkstų ir kepenų funkciją (tirti kraują). Jeigu skauda pilvą ar pakito išmatų konsistencija, kreipkitės į gydytoją.

                                                Buvo pranešta apie odos vėžį pacientams, kurie ilgą laiką gydėsi vorikonazolu.

                                                Saulės nudegimus ar sunkias odos reakcijas pabuvus šviesoje ar saulėje dažniau patyrė vaikai. Jeigu Jums ar Jūsų vaikui atsiranda odos sutrikimų, Jūsų gydytojas gali Jus nukreipti pas dermatologą, kuris po konsultacijos gali nuspręsti, kad Jums ar Jūsų vaikui svarbu reguliariai pas jį lankytis.

                                                Jei bet kuris minėtas šalutinis poveikis išlieka arba sunkėja, reikia pasakyti gydytojui.

                                                Pranešimas apie šalutinį poveikį

                                                www.vvkt.ltJeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui, vaistininkui arba slaugytojui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje esančią formą, ir pateikti ją vienu iš šių būdų: raštu adresu (Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos), Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius; nemokamu fakso numeriu (8 800) 20 131; telefonu (8 6) 143 35 34; el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt, per Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos interneto svetainę (adresu http://www.vvkt.lt). Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.

                                                5.Kaip laikyti VORICONAZOLE RICHTER
                                                • • • • • • • • • • • • • Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

                                                Šiam vaistui specialių laikymo sąlygų nereikia.

                                                Ant lizdinės plokštelės ir dėžutės po „Tinka iki/EXP“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.

                                                Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.

                                                6.Pakuotės turinys ir kita informacija
                                                VORICONAZOLE RICHTER sudėtis

                                                - Veiklioji medžiaga yra vorikonazolas. Kiekvienoje tabletėje yra arba 50 mg vorikonazolo (VORICONAZOLE RICHTER 50 mg plėvele dengtos tabletės), arba 200 mg vorikonazolo (VORICONAZOLE RICHTER 200 mg plėvele dengtos tabletės).

                                                - Pagalbinės medžiagos:

                                                Tabletės branduolys: laktozė monohidratas, pregelifikuotas kukurūzų krakmolas, kroskarmeliozės natrio druska, povidonas K 25, magnio stearatas.

                                                Tabletės plėvelė: hipromeliozė E5, laktozė monohidratas, triacetinas, titano dioksidas (E 171).

                                                VORICONAZOLE RICHTER išvaizda ir kiekis pakuotėje

                                                VORICONAZOLE RICHTER 50 mg plėvele dengtos tabletės

                                                Baltos arba balkšvos, apvalios, maždaug 7,0 mm skrsmens plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra įspaudas “V50”, kita pusė lygi.

                                                VORICONAZOLE RICHTER 200 mg plėvele dengtos tabletės

                                                Baltos arba balkšvos, ovalios, maždaug 15,6 mm ilgio ir 7,8 mm pločio plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra įspaudas “V200”, kita pusė lygi.

                                                VORICONAZOLE RICHTER 50 mg plėvele dengtos tabletės:

                                                10 arba 14 tablečių skaidriose PVC/Al lizdinėse plokštelėse, pagamintose iš skaidrios, permatomos PVC plėvelės ir kietos aliuminio folijos dangalo. Kartono dėžutėje yra viena, dvi arba trys lizdinės plokštelės ir pakuotės lapelis.

                                                VORICONAZOLE RICHTER 200 mg plėvele dengtos tabletės:

                                                10 arba 14 tablečių skaidriose PVC/Al lizdinėse plokštelėse, pagamintose iš skaidrios, permatomos PVC plėvelės ir kietos aliuminio folijos dangalo. Kartono dėžutėje yra viena, dvi arba trys lizdinės plokštelės ir pakuotės lapelis.

                                                Pakuočių dydžiai:

                                                1 x 10 plėvele dengtų tablečių

                                                1 x 14 plėvele dengtų tablečių

                                                2 x 10 plėvele dengtų tablečių

                                                2 x 14 plėvele dengtų tablečių

                                                3 x 10 plėvele dengtų tablečių

                                                Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

                                                Registruotojas ir gamintojas

                                                Gedeon Richter Plc.

                                                Gyömrői út 19 – 21

                                                1103 Budapest

                                                Vengrija

                                                Jeigu apie šį vaistą norite sužinoti daugiau, kreipkitės į vietinį registruotojo atstovą:

                                                • • • • • • • • • • • • • Gedeon Richter Plc. atstovybė

                                                Maironio 23-3,

                                                Vilnius

                                                Tel. +370 5 268 53 92

                                                • • • • • • • • • • • • • Šis vaistas EEE valstybėse narėse registruotas tokiais pavadinimais:
                                                                        • Bulgarija: Voriconazole Richter
                                                                        • Čekija: Voriconazole Richter
                                                                        • Vengrija: Voriconazole Richter
                                                                        • Lietuva: VORICONAZOLE RICHTER
                                                                        • Latvija: Voriconazole Richter
                                                                        • Lenkija: Voriconazole Richter
                                                                        • Rumunija: Voriconazol Richter
                                                                        • Slovakija: Voriconazole Richter
                                                                        • Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą peržiūrėtas 2015-07-28
                                                                        • http://www.vvkt.lt/Išsami informacija apie šį vaistą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje .