Dolait

Etodolakas, 200mg, plėvele dengtos tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: SIA Ingen Pharma, Latvija
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Etodolakas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

DOLAIT 200 mg plėvele dengtos tabletės

DOLAIT 300 mg plėvele dengtos tabletės

Etodolakas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

SIA Ingen Pharma

Kārļa Ulmaņa gatve 119, Mārupe

LV-2167, Rīga

Latvija

1.2. Gamintojas

Cyndea Pharma, S.L.

Pol.Ind. Emiliano Revilla Sanz

Avenida de Ágreda, 31 42210, Ólvega (Soria)

Ispanija

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

Tablečių talpyklė, N20, N60, N120 (2x60)

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis vaistinis preparatas neregistruotas jokioje EEE valstybėje.

1.5. Paraiškos tipas

1.6. Harmonizacija

1.6.1. Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB? ne

1.6.2. Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas? ne

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaisti-niams preparatams taikytas ES arbitražas?

ne

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentra-lizuotą procedūrą?

Taip,

• • Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka

(core SPC (toliau - SPC))? ne

• • Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo

2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Taip, 2015 02 21,Abdi Farma, Unipessoal. Lda.

• Referencinis vaistinis preparatas

Todolac 200 mg (300 mg) plėvele dengtos tabletės (RTT: Norpharma A/S, Danija), registruotos

Danijoje 1995-05-15

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nereikalingas

• ĮŽANGA

Vaistiniai preparatai DOLAIT 200 mg plėvele dengtos tabletės ir DOLAIT 300 mg plėvele dengtos tabletės registruojami nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1 d. (generinis).

Referencinis vaistinis preparatas yra Todolac 200 mg plėvele dengtos tabletės ir Todolac 300 mg plėvele dengtos tabletės (RTT: Norpharma A/S, Danija), kuris registruotos Danijoje 1995-05-15.

Bioekvivalentiškumo tyrimai atlikti su Todolac 300 mg plėvele dengtos tabletės esančiu Danijos rinkoje. Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra etodolakas, kurią gamina du gamintojai.

VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2.S)

ETODOLAKAS

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

S.1.1.1 Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN) Etodolakas

S.1.1.2 Cheminis pavadinimas 2-[(1RS)-1,8-Diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-yl]acetic acid.

S.1.2. Struktūra

S.1.2.1 Struktūrinė formulė

S.1.2.2 Molekulinė formulė

C17H21NO3

S.1.2.3 Santykinė molekulinė masė

287,4

S.1.3. Bendrosios savybės

Etodolakas yra balti arba beveik balti milteliai

Lydymosi temperatūra: 144 – 150 °C.

Etodolakas praktiškai netirpus vandenyje, lengvai tirpsta acetone ir etanolyje 96 proc.

• Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai) Duomenys pateikti.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas S.2.3. Medžiagų kontrolė

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

S.2.6. Gamybos proceso raida

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė etodolako kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

• Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojai pateikė etodolako kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą (CEP). Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Etodolako giminingos priemaišos kontroliuojamos pagal Europos farmakopėjos ir CEP reikalavimus.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Gatavo produkto gamintojo etodolako specifikacija atitinka Ph. Eur. ir CEP‘o reikalavimus. S.4.2 Analizės procedūros

Gatavo produkto gamintojas pateikė patvirtinimą, kad veikliosios medžiagos analizei naudoja Ph. Eur. ir CEP‘e aprašytas analitines metodikas.

S.4.3 Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nereikia, kadangi abu veikliosios medžiagos gamintojai pateikė atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Gatavo produkto gamintojas naudoja Ph. Eur. ir CEP‘e aprašytus metodus, todėl validacija nereikalinga.

S.4.4 Serijos analizės

Pateikti abiejų veikliosios medžiagos gamintojų etodolako trijų serijų analizės sertifikatai, atitinkantys specifikacijos reikalavimus. Gatavo produkto gamintojas pateikė kiekvieno veikliosios medžiagos gamintojo trijų serijų etodolako analizės sertifikatus. Analizės rezultatai atitinka specifikacijos reikalavimus.

S.4.5 Specifikacijos patvirtinimas

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi abu gamintojai pateikė etodolako kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Pirmasis gamintojas

Duomenų pateikti nereikia, kadangi aqbu gamintojai pateikė etodolako kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM. Sertifikate nurodyta, kad vaistinės medžiagos vidinė talpyklė yra MTPE maišas, įdėtas į juodą MTPE maišą, patalpintą į pluoštinę statinę.

Antrasis gamintojas

Etodolako atitikties Europos farmakopėjai sertifikate nurodyta, kad vaistinės medžiagos vidinė talpyklė yra polietileniniai maišai, sudėti į aliuminiu laminuotą maišą.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

Pirmasis gamintojas

Duomenų pateikti nereikia, kadangi abu gamintojai pateikė etodolako kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM. Sertifikate nurodytas pakartotinio testavimo periodas yra 4 metai, jei medžiaga laikoma talpyklėje, nurodytoje 3.2.S.6 skyriuje.

Antrasis gamintojas

Sertifikate nurodytas pakartotinio testavimo periodas yra 5 metai, jei medžiaga laikoma talpyklėje, nurodytoje 3.2.S.6 skyriuje.

Vidinė pakuotė: DTPE talpyklė su užsukamu PP dangteliu. Kartoninėje dėžutėje yra viena talpyklė, kurioje yra 20 ar 60 tablečių, arba dvi talpyklės po 60 tablečių.

2.4.2 Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1 Vaistinio preparato sudedamosios dalys

P. 2.1.1 Vaistinė medžiaga

Etodolako kokybė atitinka Ph. Eur. reikalavimus. Etodolakas praktiškai netirpsta vandenyje. Etodolako dalelių dydis nustatytas lazerinės difrakcijos metodu ir elektroniniu mikroskopu. Etodolako kristalinė struktūra įrodyta XRD. Tirpumo rezultatai parodė, kad etodolkas pasižymi blogomis tirpumo savybėmis ir didelėmis pralaidumo savybėmis, todėl pagal BCS klasifikaciją priklauso II klasei.

P. 2.1.2 Pagalbinės medžiagos

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir plačiai naudojamos farmacinėje praktikoje. Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Ph. Eur.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaistinio preparato paruošimo raida

Vaisto paruošimo raidos duomenys pateikti. Gatavo produkto sudėties ir gamybos metodo pasirinkimas pagrįstas. Tabletės gaminamos standartiniu gamybos metodu (veikliosios medžiagos kiekis sudėtyje yra didesnis kaip 2 proc.). Registruojamo preparato sudėtis buvo kurta referencinio preparato Todalac 200 mg ir 300 mg plėvele dengtų tablečių (RTT: Norpharma A/S, Danija) pagrindu. Atliekant in vitro tirpumo tyrimus, buvo atsižvelgta į veikliosios medžiagos savybes, tablečių sudėtį, gamybos procesą ir pH terpės įtaką registruojamo ir referencinio preparato tirpumui. Farmacinis ekvivalentiškumas buvo analizuojamas lyginant abiejų preparatų (registruojamo ir referencinio) tirpumą, analizuojant veikliosios medžiagos kiekybę ir priemaišų profilį.

Tirpumo in-vitro tyrimai

Palyginamieji registruojamų preparatų ir referencinio preparato (Todalac) tirpumo tyrimo tyrimai atlikti pagal „Note for Guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence

(CPMP/QWP/1401/98“ reikalavimus, apskaičiuojant panašumo faktorių (f2). Tirpumo metodas in vitro buvo išvystytas ir validuotas remiantis Ph. Eur. 2.9.3 aprašytu metodu, sąlygos parinktos, kurias reglamentuoja ICH gairės (pH 1,0, pH 4,5 ir pH 6,8). Palyginamieji DOLAIT 200 mg ir 300 mg tablečių tyrimai atlikti su referencinio preparato (Todalac 200 mg ir 300 mg plėvele dengtomis tabletėmis, esant pH 1,2 (0,1 N HCl), pH 4,5 (acetatinis buferis), pH 6,8 (fosfatinis buferis). Rezultatai parodė, kad abiejų stiprumų (200 mg ir 300 mg) registruojamų preparatų tirpumo profilis yra panašus. Panašumo faktorius buvo didesnis kaip 50, esant pH 1,2, 4,5 ir 6,8.

Išvada

Palyginamieji registruojamo ir referencinio preparatų tirpumo ir priemaišų profilio rezultatai parodo, kad DOLAIT 200 mg ir 300 mg plėvele dengtos tabletės farmaciniu požiūriu yra ekvivalentiški referenciniam preparatui Todalac 200 mg ir 300 mg plėvele dengtos tabletės. Abu vaistiniai preparatai Dolait 300 mg plėvele dengtos tabletės ir Dolait 200 mg plėvele dengtos tabletės gaminami pagal tą patį gamybos procesą. Taip pat kokybinė veikliosios medžiagos ir pagalbinių medžiagų sudėtis abiejuose vaistiniuose preparatuose yra tapati. Dolait 200 mg ir 300 m tablečių veikliosios medžiagos ir pagalbinių medžiagų procentinė sudėtis yra tokia pat.

Priemaišų profilis

Atlikti registruojamų (DOLAIT (Etodolac) 200 mg ir 300 mg plėvele dengtų tablečių) ir referencinio (Todalac 200 mg ir 300 mg plėvele dengtų tablečių) preparatų palyginamieji priemaišų tyrimai. Tyrimų rezultatai parodė, kad nustatytų priemaišų profilis ir kiekis buvo panašus.

Išvada

Palyginamieji registruojamo ir referencinio preparatų tirpumo ir priemaišų profilio rezultatai parodo, kad DOLAIT 200 mg ir 300 mg plėvele dengtos tabletės farmaciniu požiūriu yra ekvivalentiški referenciniam preparatui Todalac 200 mg ir 300 mg plėvele dengtos tabletės.

Abu vaistiniai preparatai Dolait 300 mg plėvele dengtos tabletės ir Dolait 200 mg plėvele dengtos tabletės gaminami pagal tą patį gamybos procesą Taip pat kokybinė veikliosios medžiagos ir pagalbinių medžiagų sudėtis abiejuose vaistiniuose preparatuose yra tapati. Dolait 200 mg ir 300 m tablečių veikliosios medžiagos ir pagalbinių medžiagų procentinė sudėtis yra tokia pat.

3.2.P.2.2.2. Perviršiai Nėra.

3.2.P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Duomenys pateikti.

3.2.P.2.3. Gamybos proceso plėtojimas

Duomenys apie vaistinio preparato gamybos metodo raidą byloje pateikti. 3.2.P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinė pakuotė yra didelio tankio polietileno (DTPE) talpyklė su užsukamu polipropileniniu (PP) dangteliu. Pakuotės medžiagų tinkamumą patvirtina ilgalaikių stabilumo tyrimų rezultatai. 3.2.P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobinės taršos reikalavimai atitinka Ph. Eur. 5.1.4 reikalavimus ir yra įtraukti į galutinio produkto specifikaciją.

3.2.P.2.6. Suderinamumas

Galutinio produkto sudedamosios medžiagos tarpusavyje yra suderinamos, nes stabilumo tyrimo metu tarp medžiagų jokios tarpusavio sąveikos nebuvo pastebėta.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gatavo produkto gamintojas, atsakingas už serijų išleidimą: Cyndea Pharma, S.L.

Pol.Ind. Emiliano Revilla Sanz

Avenida de Ágreda, 31 42210, Ólvega (Soria)

Ispanija

Pateiktas gatavo produkto gamintojo galiojantis GGP sertifikatas, išduotas Ispanijos vaistų agentūros. P.3.2 Serijos formulė

Duomenys pateikti.

P.3.3 Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamyba atliekama pagal GGP reikalavimus. Galutinio produkto gamybai naudojamas standartinis tablečių gamybos metodas.

P.3.4 Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Byloje pateikti išsamūs galutinio produkto gamybos proceso kontrolės tyrimų duomenys.

P.3.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Vaistinio preparato byloje pateikti išsamūs abiejų stiprumų trijų serijų gamybos proceso validacijos duomenys. Validacijos tyrimų duomenys patvirtina, kad kiekvienas gamybos etapas yra adekvatus ir atkartojamas.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1.Specifikacijos

Tablečių branduolio pagalbinės medžiagos atitinka Europos farmakopėjos straipsnių, o dažiklių geltonojo geležies oksido, raudonojo geležies oksido ir juodojo geležies oksido –USP/NF reikalavimus. Tablečių plėvelės Opadry II 85F38197 Yellow ir Opadry II 85F38197 Brown kokybė analizuojama pagal gamintojo specifikacijos reikalavimus.

P.4.2. Analizės procedūros

Tablečių branduolio pagalbinių medžiagų analizei naudojami farmakpėjiniai metodai. Geltonasis geležies oksidas analizuojamas pagal USP/NF reikalavimus. Opadry Yellow ir Opadry Brown kokybė analizuojama pagal gamintojo specifikacijos reikalavimus, analizės metodų aprašymai pateikti. Visų pagalbinių medžiagų sertifikatai pateikti byloje.

P.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analitinė validacija nebūtina, nes naudojamos analitinės procedūros, kurios yra aprašytos Europos farmakopėjoje.

P.4.4 Specifikacijų patvirtinimas

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos, jų analizei taikomi farmakopėjiniai metodai, todėl specifikacijų patvirtinti nebūtina.

P.4.5 Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Pateiktas laktozės monohidrato ir magnio stearato gamintojų deklaracijos, kad šios pagalbinės medžiagos atitinka TSE/BSE reikalavimus.

P.4.6 Neįprastos pagalbinės medžiagos

DOLAIT 200 mg plėvele dengtos tabletės 6 DOLAIT 300 mg plėvele dengtos tabletės

Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1 Specifikacija

Gatavo produkto specifikacija atitinka ES gairių ir Ph. Eur. reikalavimus. P.5.2 Analitinės procedūros

Etodolako tapatybė analizuojama dviems skirtingais metodais. Tablečių masės vienodumo, dozuotės vienodumo, atsparumas traiškymui, suirimo, vandens kiekio ir mikrobinio užterštumo parametrai analizuojami pagal Ph. Eur. atitinkamus straipsnius. Tirpumas analizuojamas UV metodu pagal Ph. Eur.

Giminingų priemaišų ir etodolako kiekybė nustatoma HPLC metodu. Byloje pateikti visų analizės procedūrų aprašymai.

P.5.3 Analitinių procedūrų validacija

Atlikta analitinių procedūrų validacija atitinka ES gairių reikalavimus (CPMP/ICH/281/95). P.5.4 Serijų analizė

Vaistinio preparato gamybos byloje pateikti abiejų stiprumų trijų serijų tablečių analizės sertifikatai. Juose įtraukti visi tyrimo parametrai, kurie yra nurodyti galutinio produkto specifikacijoje. Visi parametrai atitiko specifikacijos reikalavimus.

P.5.5 Priemaišų apibūdinimas

Priemaišų reglamentuojamas kiekis atitinka gairių „ Note for Guidance on Impurities in New Drug Products (CPMP/ICH/2738/99)“ reikalavimus.

P.5.6 Specifikacijos (-ų) patvirtinimas

Detalus galutinio produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas, įvertinti visi kokybiniai parametrai.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Referencinių standartų analizės sertifikatai ir IR spektrai pateikti, jų kokybė yra tinkama.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vidinė pakuotė yra didelio tankio polietileno (DTPE) talpyklė su užsukamu polipropileniniu (PP) dangteliu. DTPE ir PP atitinka galiojančio leidimo Europos farmakopėjos 3.1.3 ir ES direktyvos 2011/10/EC ir jos pataisų reikalavimus plastikinėms medžiagoms, skirtoms maisto produktų pakavimui reikalavimus. Tai patvirtina pateiktas gamintojo vidinių pakuotės medžiagų analizės sertifikatai ir IR spektrai. Vidinė pakuotė yra tinkama tablečių pakavimui.

Išorinė pakuotė - kartoninė dėžutė.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

Pateikti galutinio produkto trijų serijų abiejų stiprumų stabilumo tyrimų duomenys. Stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH/CPMP reikalavimus:

ilgalaikis tyrimas: 25 ± 2 C/60  ± 5  RH, tyrimo trukmė: 36 mėn., tarpinės sąlygos: 30 ± 2 C/65  ± 5  RH, tyrimo trukmė: 36 mėn., pagreitintas tyrimas: 40 ± 2 C/75  ± 5  RH. tyrimo trukmė: 6 mėn.

Galutinis produktas buvo laikomas DTPE talpyklėse su užsukamu polipropileniniu (PP) dangteliu.

Stabilumo tyrimų metu visi nustatyti parametrai atitiko gamintojo specifikacijos reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 3 metų tinkamumo laikas yra priimtinas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos: Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• Patalpos ir įranga

Informacija nepateikta.

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Pateiktas laktozės monohidrato gamintojo deklaracija, kad ši pagalbinė medžiaga atitinka BSE/TSE reikalavimus.

2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

• Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

• Išvados dėl medicininių priemonių
• Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Informacija nepateikta.

2.7. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS atitinka Lietuvos registracijos taisyklių reikalavimus. PL atitinka Lietuvos registracijos taisyklių reikalavimus.

Pakuotės ženklinimas atitinka Lietuvos registracijos taisyklių reikalavimus.

2.8. KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS 2.8.1. Esminiai prieštaravimai Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

2.8.2. Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Kokybės dalies duomenimis, DOLAIT 200 mg plėvele dengtos tabletės ir DOLAIT 300 mg plėvele dengtos tabletės registruoti galima.

Apžvalga apie vaistinį preparatą

DOLAIT 200 mg plėvele dengtos tabletės ir DOLAIT 300 mg plėvele dengtos tabletės registruojamos pagal nacionalinę procedūrą. Vaistinių preparatų registravimo paraiškos pateiktos pagal direktyvos 2001/83/EB 16 str. „pripažintas medicininis vartojimas“. Veiklioji medžiaga yra etodolakas, kuris aprašytas Europos farmakopėjoje.

Veikliąją medžiagą gamina du gamintojai, kurie pateikė etodolako kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą (CEP‘ą). Etodolako specifikacija atitinka Europos farmakopėjos ie CEP‘o reikalavimus. Abiejuose CEP‘uose nurodytas vidinės pakuotės pobūdis ir veikliosios medžiagos pakartotinio testavimo periodas.

DOLAIT 200 mg plėvele dengtos tabletės yra šviesiai rudos spalvos, pailgos, abipus išgaubtos, plėvele dengtos. Tablečių matmenys: 5,2 x 16,1 x 7,9 mm. DOLAIT 300 mg plėvele dengtos tabletės yra oranžinės spalvos, apvalios, abipus išgaubtos, plėvele dengtos. Tablečių matmenys: 5,4 x 10,3 x 19 mm. Gatavo produkto gamybos procesas yra validuotas. Validacijos tyrimų duomenys patvirtina, kad kiekvienas gamybos etapas yra adekvatus ir atkartojamas. Gatavo produkto išleidimo ir tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos ir ES gairių reikalavimus. Analizė procedūrų aprašymai pateikti, metodai validuoti. Serijų analizės sertifikatai atitinka specifikacijos reikalavimus.

Gatavas produktas pakuojamas į didelio tankio polietileno (DTPE) talpyklę su užsukamu polipropileniniu (PP) dangteliu. Gatavo produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ES gairių reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 3 metų tinkamumo laikas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos: Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Etodolakas yra nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) grupės vaistas. Jis sukelia NVNU būdingą poveikį: slopina skausmą, uždegimą ir mažina temperatūrą.

Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška, pagrindžianti etodolako (DOLAIT) 200 mg ir 300 mg plėvele dengtų tablečių ekvivalentiškumą referenciniam vaistiniam preparatui Todolac, kuris registruotas Danijoje nuo 1995 m. Etodolako, kaip inovacinio vaisto, tabletės yra pirmą kartą aprobuotos JAV nuo 1991 m „Lodine“ pavadinimu.

Pateikiant generinę paraišką pareiškėjui atlikti ikiklinikinius tyrimus nebūtina, nes referuojama į referencinio vaistinio preparato bylos duomenis.

Pareiškėjas pateikė etodolako ikiklinikinių tyrimų apžvalgą, kurioje cituojama daugiau negu 40 literatūros šaltinių iki 2012 m. Pateikti visi būtini ikiklinikiniai duomenys.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Skausmą ir uždegimą slopinančios etodolako savybės iš dalies yra siejamos su didesniu slopinimo selektyvumu COX (maždaug 10 kartų ciklooksigenazę-2 slopina stipriau, negu ciklooksigenazę-1), todėl vaistinis preparatas daro palankesnį poveikį skrandžio gleivinei, negu kiti NVNU Vaistinio preparato farmakodinamika ištirta anksčiau registruotam referenciniam vaistiniam preparatui. Naujų ikiklinikinių farmakodinamikos tyrimų duomenų nepateikta. Klinikinėje apžvalgoje vaistinio preparato farmakodinamika aptarta. Duomenų, pagrindžiančių ikiklinikinius farmakodinamikos aspektus, pakanka.

3.3. FARMAKOKINETIKA

Išgertas etodolakas beveik visiškai absorbuojamas. Maksimali vaistinio preparato koncentracija plazmoje apsiranda per 1 valandą. Gydomųjų dozių diapazone tarp koncentracijos ir dozės yra tiesinė priklausomybė. Didžioji dalis etodolako, t.y., 99%, kraujyje būna junginių su kraujo plazmos baltymais pavidalu. Etodolakas ekstensyviai metabilizuojamas kepenyse ir šalinamas visų pirma su šlapimu (74%) ir likusi dalis su išmatomis (19%). Mažiau nei 5% etodolako šlapime yra nekonjuguotas.

Pusinės eliminacijos iš plazmostrukmė yra 6-7,4 valandos.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Poūmis ir lėtinis toksinis poveikis

Sugirdyto etodolako tablečių lėtinis toksinis poveikis buvo tiriamas skalikų veislės šunims (16 patinų ir 16 patelių) vienerius metus vartojant ne didesnes kaip 80 mg/kg paros dozes. 40 mg/kg dozė sukėlė lengvą toksinį poveikį virškinimo traktui, kai 80 mg/kg dozė, kuri buvo duodama 8 šunims, sukėlė 75 proc. krintamumą po 3-8 mėn. dėl sunkių virškinimo trakto reiškinių, įskaitant opos perforaciją. Vienam šuniui nustatyta inkstų kanalėlių nefrozė. Iš visos grupės šunų, kuriems buvo duodama didžiausia dozė, išgyveno 2 šunys. Histopatologinių, oftalmologinių ir hematologinių tyrimų, taip pat organų veiklos tyrimo duomenys neparodė jokių ar parodė tik šiek tiek pastebimus biologiškai nereikšmingus pokyčius, šunims, kuriems buvo duodamos mažesnės etodolako dozės.

Mutageninis ir kancerogeninis poveiks

Etodolakas nesukėlė mutageninio poveikio in vitro tyrimuose su S. typhimurium ir pelių limfomos ląstelėmis ir in vivo pelių mikrobranduolių tyrimo metu, tačiau žmogaus periferinių limfocitų tyrimo metu etodolakas sukėlė chromatidžių pokyčius be dislokacijos, palyginti su kontrolinio tyrimo duomenimis. Kitokių pokyčių kontrolinėje ir vaisto grupėje nenustatyta.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Tyrimų su žiurkių patelėmis metu ne didesnės kaip 16 mg/kg etodolako dozės įtakos vaisingumui nedarė. Vis dėlto, grupėje, gavusioje 8 mg/kg dozę, nustatytas apvaisintų kiaušinėlių implantacijos dažnio sumažėjimas.

Teratogeninio poveikio tyrimų metu triušiams ir žiurkėms pastebėta pavienių vystymosi sutrikimų (polidaktilija, oligodaktilija, nesukaulėję falangos ir kt.) vartojant paros dozes, kurios artimos žmogaus klinikinei dozei (2-14 mg/kg/per parą). Tikslaus šių pokyčių priklausomumo nuo dozės nenustatyta.

Žiurkėms, kurioms buvo duodama 9- 15 mg/kg dozės, pastebėtas jauniklių atsivedimo uždelsimas. Pateikti mokslinėje literatūroje paskelbti duomenys. Naujų tyrimų duomenų nepateikta. Jie nebūtini.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Pastabų nėra.

• KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra

• Kiti klausimai

Nėra

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Ikiklinikinių tyrimų duomenys pateikti tinkamai. Ikiklinikinės dalies duomenimis vaistinius preparatus DOLAIT 200 mg plėvele dengtos tabletės ir DOLAIT 300 mg plėvele dengtos tabletės registruoti galima.

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Etodolakas yra nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) grupės vaistas. Jis sukelia NVNU būdingą poveikį: slopina skausmą, uždegimą ir mažina temperatūrą. Tai pironakarboksilinės rūgšties darinys, kurio uždegimą slopinančio poveikio ir nepageidaujamo poveikio santykis yra palankesnis, negu kitų NVNU. Etodolakas yra dviejų enatiomerų mišinys, su kairiajam enantiomerui būdingomis uždegimą slopinančiomis savybėmis.

Uždegimą slopinančios etodolako savybės iš dalies yra siejamos su didesniu slopinimo selektyvumu COX (maždaug 10 kartų ciklooksigenazę-2 slopina stipriau, negu ciklooksigenazę-1), todėl vaistinis preparatas daro palankesnį poveikį skrandžio gleivinei, negu kiti NVNU. Vaistas yra plačiai vartojamas uždegiminio ir degenaracinio artrito, pvz., reumatoidinio artrito, ankilozinio spondilito, osteoartrito gydymui. Jis yra gerai toleruojamas ir toks pat veiksmingas, kaip kiti NVNU.

Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška.

Pareiškėjas pateikė klinikinės dalies apžvalgą, kurioje cituojami 35 literatūros šaltiniai iki 2011 m. Pareiškėjas referuoja į referencinio vaistinio preparato Todolac 300 mg plėvele dengtos tabletės klinikinius bylos duomenis ir siekdamas įrodyti, kad šie duomenys gali būti taikomi generiniam vaistiniam preparatui DOLAIT 200 mg plėvele dengtos tabletės ir DOLAIT 300 mg plėvele dengtos tabletės. Tuo tikslu pateiktas biologinio ekvivalentiškumo tyrimas.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Biologinis ekvivalentiškumas

Tyrimas Nr. G-09-26 (CUNFI-1006) EUDRACT No:2010-019776-72

Tyrimo ataskaitoje teigiama, kad šis tyrimas atliktas laikantis GCP ir GLP reikalavimų (“Note for Guidance on Good Clinical Practice” (CPMP/ICH/135/95 1st of may, 1996), “Guidelines of the Investigation of Bioequivalence” (CPMP/EWP/QWP/1401/98/Rev 1/Corr**), Royal Decree

223/2004, February 2004. The principles of the Declaration of Helsinki and its subsequent modifications, contained within the protocol of the trial, have been respected). Jį aprobavo klinikinių tyrimų etikos komitetas (3-05-2010) ir Ispanijos vaistų ir sveikatos priežiūros produktų agentūra (29-12-2011).

Tyrimas atliktas pagal įteisintą protokolą, kuris pateiktas registracijos byloje.

Vaisto išplovimo laikotarpis pakankamas – 7 paros (168 val.) (etodolako pusinės eliminacijos laikas yra 6-8 val.).

Didelio kaupimosi sveikų tiriamųjų, vartojančių kartotines vaistinio preparato dozes, organizme nepastebėta. Maistas etodolako absorbciją šiek tiek lėtina (ilgėja tmax), bet absorbcijos apimties nekeičia. Atsižvelgiant į nurodytas farmamkokinetines savybes, pakanka tyrimo nevalgius.

Tirimasis vaistinis preparatas

Etodolac-GEISER-PHARMA 300 mg plėvele dengtos tabletės (Cyndea Pharma S.L., Ispanija)

Serijos Nr. 11001

Referencinis preparatas

TodolacTM 300 mg plėvele dengtos tabletės (Norpharma A/S, Danija) Serijos Nr. 10052032

Tirti asmenys

Į tyrimą atrinkta 31 sveikas tiriamasis. Vienas tiriamasis iš tyrimo pasitraukė po pirmosios dozės suvartojimo savo noru. Analizuota 4 grupės po 6 tiriamuosius, viena 4 tiriamųjų grupė

ir viena 2 tiriamųjų grupės, kurie baigė 2 tyrimo periodus (vartojo ir tiriamojo ir referencinio preparato).

Rasė europidai.

Lytis – 14 moterų ir 17 vyrų.

Amžiaus ribos: 18-27 m.

KMI 19- 28,9 kg/m2.

Sveiki, nepiktnaudžiaujantys alkoholiu, nerūkantys, gebantys suvokti ir laikytis tyrimo instrukcijų ir bendradarbiaujantys su tyrėjais.

Iš tyrimo pašalinti tiriamieji:

1 tiriamasis po pirmosios dozės suvartojimo iš tyrimo pasitraukė savo noru, atsisakęs bendradarbiauti su tyrėjais.

Analizės parametrai

Etodolako lygiai matuoti aukšto slėgio skystinės chromatografijos metodu kartu su masės spektrometrija. Byloje yra pateiktas metodo validacijos prieš tyrimą protokolas ir 2 validacijos protokolai, parodantys, kad etodolako mėginiai, po paėmimo laikomi apibrėžtomis sąlygomis,iki analizės nepakinta.

Prieš analizę vaistas iš mėginių ekstrahuotas acetonitrilu. Detekcijos tipas HPLC-MS-MS. Nustatymo ribos: 0,1 – 40 mg/l.

Mėginiai imti prieš dozės vartojimą ir 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,25; 1,5; 1,75; 2; 2,5; 3; 4; 5; 6; 8; 10;

12; 24; 36 ir 48 val. po dozės vartojimo.

Kiekvienas mėginys dubliuotas. Į analizės laboratoriją mėginiai išsiųsti 2012-03-12. Dublikatai saugomi pas tyrėją iki sponsoriaus nurodymo juos sunaikinti

Įvertinant tai, kad didžiausia etodolako koncentracija plazmoje pasiekiama per maždaug 1-2 val. mėginių ėmimo dažnis yra pakankamas.

Statistiniai parametrai ir rezultatai

Log transformuoti PK parametrai AUCt , AUC∞, Cmax analizuoti naudojant linijinį mišrų modelį. Taikyta statistinė programinė įranga SPSS 15.0 for Windows ir Winnonlin Profesional 5.3

Tyrėjas nutarė tiriamojo ir referencinio vaistinių preparatų 90% pasikliautinuosius intervalus (ang.CI) skaičiuoti naudojant ANOVA. Tyrėjas prieš tyrimą nutarė, kad etodolako AUCt ir Cmax.turi būti 0,80 – 1,25.

Statistiniai metodai parinkti tinkamai.

Vienos dozės farmakokinetikos parametrai

1 lentelė. 300 mg etodolako BE tyrimo farmakokinetikos parametrai

2 lentelė. Etodolako AUC0-48 val išgėrus vieną 300 mg dozę.

Tiriamojo ir referencinio vaisto AUC0-48 val geometrinio vidurkio santykis yra 103,79. Patikimumo intervalas yra 100,45-107,23

3 lentelė. Etodolako Cmax išgėrus vieną 300 mg dozę.

Tiriamojo ir referencinio vaisto Cmaxl geometrinio vidurkio santykis yra 111,17. Patikimumo intervalas yra 100,07-123,50

4 lentelė ETODOLAC GEISER PHARMA IR TODOLAC Biologinio ekvivalentiškumo parametrų analizės duomenys išgėrus vieną 300 mg etodolako dozę

Remiantis BE tyrimo duomenimis tiriamasis ir referencinis (vaistiniai preparatai yra biologiškai ekvivalentiški, nes:

etodolako pagrindinių farmakokinetikos parametrų (AUC0-t , AUC∞, Cmax) pasikliautinieji intervalai yra leistinose ribose: 0,80 – 1,25;

tmax vidurkis abiejų vaistinių preparatų yra panašus;

klinikinių stebėjimų ir laboratorinių tyrimų duomenimis, abiejų etodolako vaistinių preparatų toleravimas yra panašus.

Remiantis biologinio ekvivalentiškumo rekomendacijomis nereikia atlikti biologinio ekvivalentiškumo tyrimų su kito stiprumo (200 mg) etodolako plėvele dengtomis tabletėmis, kurioms yra pateikta paraiška suteikti RT, kadangi:

• abu vaistiniai preparatai (BE tyrime tirtos Etodolac Geiser Pharma 300 mg plėvele dengtos tabletės ir Etodolac Geiser Pharma 200 mg plėvele dengtos tabletės) gaminami taikant tokį patį gamybos procesą

• yra įrodytas abiejų vaistinių preparatų farmacinis tapatumas pagal tirpumą pH6,8 kreives (jos yra pateiktos registravimo byloje). Abu vaistiniai preparatai 85% veikliosios medžiagos atpalaiduoja per 15 min.

• kokybinė veikliosios medžiagos ir pagalbinių medžiagų sudėtis abiejuose vaistiniuose preparatuose yra tapati;

• skirtingų stiprumų etodolako plėvele dengtų tablečių veikliųjų ir pagalbinių medžiagų santykis toks pats;

• atliktų suderinamumo tyrimų duomenys parodė, kad Etodolac Geiser Pharma 300 mg plėvele dengtos tabletės ir Etodolac Geiser Pharma 200 mg plėvele dengtos tabletės yra suderinamos.

Tiriamąjį vaistinį preparatą „Etodolac Geiser Pharma 300 mg plėvele dengtos tabletės“ ir referencinį

vaistinį preparatą „TodolacTM 300 mg plėvele dengtos tabletės“ galima laikyti biologiškai ekvivalentiškais.

Biologinio ekvivalentiškumo tyrimo Etodolac Geiser Pharma 300 mg plėvele dengtoms tabletėms atlikti nebūtina, kadangi galimas didesnės dozės vaistinio preparato duomenų ekstrapoliavinas.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Etodolakas yra NVNU grupės veiklioji medžiaga, kuriai būdingas dalinis selektyvumas slopinant COX-2 aktyvumą. Etodolakas, palyginti su kitomis šios grupės medžiagomis, uždegimą slopina taip pat, bet jo sukeliamo poveikio ir nepageidaujamo poveikio santykis yra palankesnis etodolakui.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Etodolako klinikinio saugumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pareiškėjas nepateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini.

Nepageidaujami reiškiniai, pastebėti biologinio ekvivalentiškumo tyrimo metu

Tiriamasis ir referencinis preparatai buvo toleruojami gerai. 3 nesunkūs nepageidaujami reiškiniai pastebėti 2 tyrime dalyvavusiems savanoriams. Buvo 1 galvos skausmo, vienas vazovaginės sinkopės ir hipertransaminemijos atvejis. Tik galvos skausmui reikėjo medikamentinio gydymo. Su vaistu galėjo būti susijęs tik hipertransamoniemijos atvejis.

Galutinės peržiūros metu visų tiriamųjų klinikinės apžiūros ir laboratorinių tyrimų duomenys buvo normalūs.

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Rinkodaros teisės turėtojas šio vaistinio preparato periodiškai atnaujinamus saugumo protokolus teikia remdamasis Direktyvos 2001/83/EB 107c straipsnio 7 dalyje numatytame Sąjungos referencinių datų sąraše (EURD sąraše), kuris skelbiamas Europos vaistų tinklalapyje, nustatytais reikalavimais. Šiuo metu

nurodoma, kad etodolako generiniams vaistiniams preparatams atnaujinamų saugumo protokolų pateikti nebūtina.

4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Etodolako klinikinio veiksmingumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis.

Pareiškėjas pateikė biologinio ekvivalentiškumo tyrimą, kuriuo siekė įrodyti, kad generinio vaistinio preparato veiksmingumas atitinka referencinio vaistinio preparato veiksmingumą.

BE tyrimo duomenimis galima teigti, kad tiriamasis ir referencinis vaistiniai preparatai biologiškai ekvivalentiški.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Remiantis referencinio vaistinio preparato klinikinių tyrimų duomenimis galima teigti, kad etodolakas yra veiksmingas ir saugus gydant reumatoidinį artritą ir osteoartitą.

• • Išvada

Nauda viršija riziką.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS

DYDŽIO

Nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• • Esminiai prieštaravimai

Nėra.

4.9.2. Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Siūloma registruoti vaistinius preparatus DOLAIT 200 mg plėvele dengtos tabletės ir DOLAIT 300 mg plėvele dengtos tabletės bei tvirtinti tokias indikaciją.

Osteoartrito ir reumatoidinio artito simptominis gydymas.

4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija