Endoxan 1 g

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Endoxan 200 mg milteliai injekciniam tirpalui
Endoxan 500 mg milteliai injekciniam tirpalui
Endoxan 1 g milteliai injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename buteliuke yra 213,8 mg veikliosios medžiagos ciklofosfamido monohidrato (atitinka 200 mg bevandenio ciklofosfamido).
Viename buteliuke yra 534,5 mg veikliosios medžiagos ciklofosfamido monohidrato (atitinka 500 mg bevandenio ciklofosfamido).
Viename buteliuke yra 1,069 g veikliosios medžiagos ciklofosfamido monohidrato (atitinka 1 g bevandenio ciklofosfamido).

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai injekciniam tirpalui.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Gydymas vien Endoxan (monoterapija) arba kartu su kitais chemoterapijos preparatais (kombinuotoji chemoterapija):
- leukemijos (ūminės ar lėtinės limfoleukemijos arba mieloleukemijos), piktybinės limfomos (Hodžkino limfomos, ne Hodžkino limfomos, plazmocitomos);
- metastazavusių arba nemetastazavusių piktybinių auglių: kiaušidžių, sėklidžių, krūties, smulkialąstelinio plaučių vėžio, neuroblastomos, Ewingo sarkomos, vaikų rabdomiosarkomos;
- progresuojančios autoimuninės ligos (reumatoidinio artrito, psoriazinės artropatijos, sisteminės raudonosios vilkligės, sklerodermijos, sisteminio vaskulito pasireiškiančio nefroziniu sindromu, kai kurių glomerulonefrito formų pasireiškiančių nefroziniu sindromu, generalizuotos miastenijos, autoimuninės hemolizinės anemijos, šalčio agliutininų sukeltos ligos, Vegenerio granuliomatozės).
- persodinant organus, medikamento vartojama imuninei reakcijai slopinti.
- osteosarkomos gydymui kartu su kitais chemoterapijos preparatais (kombinuotoji chemoterapija );
- kondicionavimui prieš alogeninę kaulų čiulpų transplantaciją esant:

sunkiai aplastinei anemijai,
ūminei mieloidinei ar limfoblastinei leukemijai,
lėtinei mieloidinei leukemijai.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Endoxan turėtų skirti tik patyręs onkologas.
Dozavimas turi būti individualus.
Dozavimo rekomendacijos.
- Jei gydoma be pertraukų, suaugusiems žmonėms ir vaikams kasdien reikia vartoti po 3 – 6 mg/kg kūno svorio (atitinka 120 – 240 mg/m² kūno paviršiaus).
- Gydant su pertraukomis, kas 2 – 5 dienas reikia vartoti po 10 – 15 mg/kg kūno svorio (atitinka 400 - 600 mg/m² kūno paviršiaus).
- Jei gydoma didele doze su pertraukomis (pvz., pacientui rengiamasi persodinti kaulų čiulpus), kas 21 – 28 dienas reikia vartoti po 20 – 40 mg/kg kūno svorio (atitinka 800 – 1600 mg/m² kūno paviršiaus) arba didesnę dozę.

Tirpalo ruošimas
Norint paruošti injekcinį tirpalą, miltelius reikia ištirpinti fiziologiniame tirpale, kurio tūris nurodytas lentelėje.

Endoxan buteliukas
200 mg
500 mg
1 g
Sausa medžiaga
304 mg
760 mg
1519 mg
(atitinka bevandenio ciklofosfamido kiekį)
200 mg
500 mg
1 g
Fiziologinis tirpalas
10 ml
25 ml
50 ml
Milteliai lengvai ištirpsta, jei įšvirkštus tirpiklio į flakoną jis energingai purtomas. Jei medžiaga iš karto gerai neištirpsta, rekomenduojama tirpalą kelias minutes palaikyti ramiai.
Endoxan leidžiamas į veną (geriausia jį reikėtų sulašinti).
Jei vaistinis preparatas lašinamas trumpalaikės infuzijos būdu, paruoštas Endoxan tirpalas skiedžiamas, pvz., 500 ml Ringerio, dekstrozės arba valgomosios druskos tirpalo.
Tirpalas priklausomai nuo tūrio sulašinamas per 30 min. – 2 val.

Rekomenduojamas dozavimas labiausiai tinka, jei gydoma vien ciklofosfamidu, o jei šio vaistinio preparato vartojama kartu su kitais citostatikais, sukeliančiais panašų toksinį poveikį, gali reikėti mažinti dozę arba tarp gydymo kursų daryti ilgesnes pertraukas.
Rekomendacija preparato dozei mažinti, atsižvelgiant į kaulų čiulpų slopinimą

Leukocitų kiekis (l)
Trombocitų kiekis (l)
Dozė
Daugiau negu 4000
Daugiau negu 100000
100 numatytos dozės
4000 – 2500
100000 – 50000
50 numatytos dozės
Mažiau negu 2500
Mažiau negu 50000
Nutraukti, kol sunormalės kraujas, arba spręsti atsižvelgiant į ligonio būklę

Rekomendacija Endoxan dozei koreguoti pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu
Sunkiu kepenų veiklos nepakankamumu sergantiems žmonėms dozę būtina mažinti. Jei bilirubino koncentracija serume yra 3,1 – 5 mg/100 ml, dozę reikia mažinti 25 .
Rekomendacija Endoxan dozei koreguoti pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu
Jei glomerulų filtracijos greitis yra mažesnis negu 10 ml/min., rekomenduojama vartoti pusę (50 %) įprastinės dozės. Ciklofosfamidą galima pašalinti dialize.
Rekomendacija vaikams ir paaugliams
Remiantis nustatytais gydymo protokolais, vaikams ir paaugliams rekomenduojamas panašus kaip suaugusiems dozavimas.
Rekomendacija pagyvenusiems ir silpnos būklės pacientams
Pagyvenusiems pacientams Endoxan dozė turi būti parenkama atsargiai, atsižvelgiant į tai, kad jiems dažnai yra susilpnėjusi kepenų, inkstų ir širdies funkcija, gretutinės ligos bei jie yra gydomi ir kitais vaistais.

Endoxan vartojimo trukmė ir intervalai priklauso nuo indikacijos, kombinuotosios chemoterapijos plano, bendrosios paciento būklės, laboratorinių tyrimų rodmenų bei kraujo ląstelių sudėties sunormalėjimo.
Reikėtų prižiūrėti, kad būtų pakankama hidratacija bei ligonis vartotų apsauginių vaistinių preparatų, pvz., uroprotektoriaus mesnos.

4.3 Kontraindikacijos

Ūminė arba paūmėjusi lėtinė infekcinė liga.
Labai pažeista kaulų čiulpų funkcija, ypač pacientų, neseniai gydytų radioaktyviaisiais spinduliais ir (arba) citostatikais.
Šlapimo pūslės uždegimas ir sutrikęs šlapimo nutekėjimas.
Padidėjęs jautrumas ciklofosfamidui ar bet kuriai pagalbinei medžiagai.

Apie skyrimą nėštumo ir žindymo laikotarpiu žiūrėti 4.6 skyriuje.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai/tyrimai
Pacientams prieš tai gydytiems chemoterapija ir/ar radioterapija, pacientams su sutrikusia inkstų funkcija galima tikėtis stipraus kaulų čiulpų slopinimo. Gydymo Endoxan eigoje kraujo tyrimai turi būti atliekami reguliariai. Leukocitų ir trombocitų skaičiaus bei hemoglobino kiekio matavimai turi būti atlikti prieš preparato vartojimą ir atitinkamais intervalais, jei reikia kiekvieną dieną. Vartojant Endoxan, būtina reguliariai tikrinti leukocitų kiekį: kas 5 – 7 dienas gydymo pradžioje ir kas 2 dienas, jei leukocitų kiekis tampa mažesnis negu 3000/ mm3 (žr. 4.2 skyriuje). Tam tikromis aplinkybėmis leukocitų kiekį gali reikėti tikrinti kasdien. Ligoniams, kurie Endoxan vartoja ilgai, paprastai pakanka tikrinti leukocitų kiekį kas 2 savaites.
Be to, reikėtų reguliariai tikrinti, ar šlapimo nuosėdose nėra eritrocitų. Jei leukocitų skaičius krenta žemiau 2 500/μl ir/ar trombocitų skaičius sumažėja žemiau 50 000/μl, Endoxan vartoti negalima.

Imuninės sistemos sutrikimai
Endoxan vartojančius pacientus, kurių imunitetas nusilpęs, pvz., sergančius cukriniu diabetu, kepenų arba inkstų pažeidimu, būtina atidžiai stebėti.
Endoxan, kaip ir kitokių citostatinių vaistų, reikia atsargiai skirti nusilpusiems, pagyvenusiems ir tokiems ligoniams, kurie neseniai buvo gydyti radioaktyviaisiais spinduliais.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Prieš pradedant gydymą, būtina patikrinti, ar nesutrikęs šlapimo tekėjimas šlapimtakiais, ar nėra šlapimo pūslės uždegimo, infekcijos sukeltos ligos ir ar nesutrikusi elektrolitų pusiausvyra. Jei tokių pažeidimų yra, juos reikia pašalinti. Adekvačiai vartojant uroprotektoriaus mesnos ir vartojant daug skysčių, galima žymiai sumažinti toksiškumą šlapimo pūslei. Būtina pasirūpinti, kad pacientas ar pacientė reguliariai ištuštintų šlapimo pūslę. Jeigu Endoxan vartojančiam ligoniui atsiranda šlapimo pūslės uždegimas bei su juo susijusi mikrohematurija arba makrohematurija, kol uždegimas išnyks, gydymą Endoxan reikia nutraukti.

Širdies sutrikimai/tyrimai
Endoxan kardiotoksinis poveikis gali sustiprėti, jei pacientas prieš tai buvo gydytas radioterapija širdies plote ir/ar taikytas gydymas antraciklinais ar pentostatinu. Todėl yra būtina reguliari elektrolitų kontrolė bei specialios atsargumo priemonės pacientams, sergantiems širdies ligomis.

Virškinimo trakto sutrikimai
Pykinimo ir vėmimo mažinimui reikia skirti antiemetikus. Alkoholis gali sustiprinti Endoxan sukeltą pykinimą ir vėmimą. Todėl gydant Endoxan alkoholio vartoti negalima. Kad išvengti stomatito, reikia laikytis burnos higienos.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
Apie pacientų, kuriems yra sutrikusi kepenų funkcija, gydymą reikia spręsti individualiai. Alkoholio vartojimas gali padidinti kepenų funkcijos surikimo išsivystymo riziką.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai/Įgimti, šeiminiai ir genetiniai sutrikimai
Endoxan turi mutageninį ir genotoksinį poveikį. Gydymas Endoxan ir vyrams, ir moterims gali sukelti genotipo anomalijas. Gydymo metu ir 6 mėnesius po gydymo negalima pastoti. Vyrai ir moterys šiuo periodu privalo naudoti efektyvias kontraceptines priemones.
Vyrams, kurie bus gydomi Endoxan, reikėtų patarti prieš vaisto vartojimą sėklą konservuoti, nes Endoxan gali sukelti negrįžtamą nevaisingumą.

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Citostatinis Endoxan efektas pasireiškia tik po jo aktyvavimo pagrindinai kepenyse. Todėl yra nedidelė audinių pažeidimo rizika, jei Endoxan tirpalas suleidžiamas šalia venos. Jei tirpalas netyčia suleidžiamas šalia venos, infuzija turi būti tuojau pat nutraukta, tirpalas aspiruojamas kaniule, vieta praplaunama druskos tirpalu ir galūnė imobilizuojama.

Tyrimai
Cukriniu diabetu sergantiems pacientams gliukozės koncentracija kraujyje turi būti tikrinama reguliariai, nes gali reikti sureguliuoti antidiabetinį gydymą.

Kiti įspėjimai išvardyti 4.5, 4.6 bei 4.7 skyriuose.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Endoxan gali stiprinti kartu su juo vartojamų sulfanilšlapalo grupės junginių gliukozės kiekį kraujyje mažinantį poveikį bei alopurinolio ar hidrochlortiazido sukeliamą kaulų čiulpų veiklos slopinimą.
Anksčiau arba kartu su Endoxan vartojamas fenobarbitalis, fenitoinas, benzodiazepinai ar chloralio hidratas gali aktyvuoti kepenų mikrosomų fermentus.
Kadangi ciklofosfamidas slopina imunitetą, galima silpnesnė organizmo reakcija į bet kokią vakciną, todėl aktyvuota vakcina, t.y. gyvi mikroorganizmai, gali sukelti ligą.
Endoxan ir skersaruožius raumenis depoliarizuojančių miorelaksantus vartojant kartu, dėl sumažėjusios pseudocholinesterazės koncentracijos gali būti ilgesnė apnėja.
Chloramfenikolis, vartojamas kartu su ciklofosfamidu, lėtina jo metabolizmą bei ilgina pusinės eliminacijos periodą.
Antraciklinai, pentostatinas ir trastuzumabas gali stiprinti kardiotoksinį ciklofosfamido poveikį. Be to, kardiotoksinis poveikis gali būti stipresnis, jei širdies plotas buvo švitintas radioaktyviaisiais spinduliais.
Ciklofosfamidu gydomam ligoniui vartoti indometacino reikėtų labai atsargiai, kadangi pastebėta pavienių ūminio apsinuodijimo vandeniu atvejų.
Kadangi greipfrutų sultyse yra medžiagos, mažinančios ciklofosfamido aktyvavimą, vadinasi, ir veiksmingumą, valgyti greipfrutų bei gerti jų sulčių negalima.
Kartu skiriant mažas peroralines dozes Endoxan ir etanolio (alkoholio) pelėms, turinčioms naviką, pastebėtas sumažėjęs priešnavikinis aktyvumas.
Pavieniais atvejais buvo pastebėta padidėjusi plaučių toksiškumo (pneumonitas, alveolių fibrozė) išsivystymo rizika, kuomet buvo gydoma kartu Endoxan ir G-KSF bei GM-KSF.
Galima ir sąveika su azatioprinu, ko pasėkoje trims pacientams, kuriems buvo skirta Endoxan ir po to azatioprino, išsivystė kepenų nekrozė.
Yra žinoma, kad priešgrybeliniai azolo junginiai (flukonazolas, itrakonazolas) inhibuoja ciklofosfamido metabolizme dalyvaujantį fermentą citochromą P450. Pacientams, gydytiems itrakonazolu, buvo nustatyta didesnė toksinių Endoxan metabolitų koncentracija.
Pacientams, kurie pradėti gydyti didelėmis Endoxan dozėmis anksčiau nei po 24 val. po gydymo didelėmis busulfano dozėmis, gali būti mažesnis ciklofosfamido klirensas ir ilgesnis pusinės eliminacijos laikas. Todėl gali padidėti venų okliuzijos sukeltos ligos ir gleivinės uždegimo dažnis.
Buvo nustatyta žemesnė ciklosporino koncentracija serume pacientams, kurie gydyti Endoxan ir ciklosporino kombinacija, nei tų, kurie gydyti vien tik ciklosporinu. Dėl šios sąveikos gali padažnėti ligos ,,transplantatas prieš šeimininką“ išsivystymas.
Didelių dozių Endoxan ir citarabino skyrimas tą pačią dieną, t.y. labai trumpu intervalu, didėja kardiotoksinis poveikis, nes abu vaistiniai preparatai yra kardiotoksiški.
Dėl farmakokinetinės ondansetrono ir Endoxan (didelų dozių) sąveikos stebimas ciklofosfamido metabolizmo pagreitėjimas.
Stebimas stiprus ciklofosfamido aktyvumo sumažėjimas kai didelės dozės thiotepos skiriamos viena valanda anksčiau, nei Endoxan. Todėl labai svarbus minėtų vaistų skyrimo eiliškumas.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad Endoxan gali turėti genotoksinį poveikį ir gali sukelti vaisiaus sutrikimus, jei preparatą vartos nėščia moteris. Jei dėl gyvybei gresiančio pavojaus pacientę būtina gydyti pirmaisiais trimis nėštumo mėnesiais, reikalinga neatidėliotina gydytojo konsultacija dėl nėštumo nutraukimo.
Paskutiniuosius 6 nėštumo mėnesius, jei gydymo atidėti negalima, o moteris kūdikio nori, Endoxan vartoti galima, tačiau prieš jo vartojimą, pacientę būtina įspėti apie mažą, bet galimą teratogeninio poveikio pavojų.
Endoxan gydoma moteris turi saugotis, kad nepastotų. Jeigu ji vis dėlto tampa nėščia, turi kreiptis į genetikos specialistą.
Kadangi ciklofosfamido patenka į motinos pieną, preparato vartojimo laikotarpiu žindyti draudžiama.
Nustatant vyrų ir moterų kontracepcijos laikotarpį po vaisto vartojimo, reikia atsižvelgti į pagrindinės ligos prognozę ir tėvų norą turėti vaiką.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Kadangi ciklofosfamido galimas nepageidaujamas poveikis, pvz., pykinimas, vėmimas, kartais sukelia kraujotakos nepakankamumą, ar pacientas gali vairuoti automobilį ir prižiūrėti veikiančius įrenginius, sprendžia gydytojas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Endoxan vartojantiem ligoniams nuo dozės priklausantis nepageidaujamas poveikis yra kaulų čiulpų slopinimas ir toksinis poveikis šlapimo pūslei. Reikiamas gydymas mesna ir didelio kiekio skysčių vartojimas gali žymiai sumažinti toksinį poveikį šlapimo pūslei.
Endoxan vartojantiems ligoniams gali pasireikšti toliau išvardintas nepageidaujamas poveikis:

Organų sistemos klasė
Labai dažnas
>1/10
Dažnas
>1/100
<1/10
Nedažnas
>1/1000
<1/100
Retas
>1/10000
<1/1000
Labai retas >1/10000,
tarp jų pavieniai atvejai
Infekcijos ir infestacijos

Infekcijos
Plaučių uždegimas, sepsis

Septinis šokas
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai

Antriniai navikai, šlapimo pūslės vėžys, mielodisplaziniai pažeidimai, šlapimo takų vėžys, ūminė leukemija
Naviko lizės sindromas
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Kalų čiulpų slopinimas,
Leukopenija,
Neutropenija
Neutropeninis karščiavimas
Trombocitopenija,
Anemija

Hemolizinis-ureminis
sindromas, Diseminuota intravaskulinė koaguliacija
Imuninės sistemos sutrikimai
Imuninės sistemos slopinimas

Anafilaktoidinės reakcijos
Padidėjusio jautrumo reakcijos

Anafilaksinis šokas
Endokrininiai sutrikimai

Ovuliacijos sutrikimai, sumažėjęs moteriškų lytinių hormonų kiekis
Negrįžtami ovuliacijos sutrikimai
Nepakankamos
antidiuretinio hormono
sekrecijos sindromas
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Apetito sumažėjimas
Dehidratacija
Vandens susilaikymas, hiponatremija
Psichikos sutrikimai

Konfuzija
Nervų sistemos sutrikimai

Galvos svaigimas
Konvulsijos,
parestezijos, skonio jutimo sumažėjimas, hepatinė encefalopatija
Akies sutrikimai

Vaizdo ryškumo sutrikimas
Matymo pablogėjimas
Širdies sutrikimai

Kardiomiopatija, širdies funkcijos nepakankamumas, tachikardija
Aritmijos, skilvelinė aritmija, supraventrikulinės aritmijos
Prieširdžių ir
skilvelių virpėjimas,
krūtinės angina, miokardo infarktas, širdies sustojimas, miokarditas, perikarditas
Kraujagyslių sutrikimai

Kraujavimas
Trombembolija,
kraujospūdžio kitimai
Kvėpavimosistemos sutrikimai

Bronchospazmai,
dusulys, kosulys,
intersticinė pneumonija
plaučių audinio fibrozė,
toksinė plaučių edema,
kvėpavimo
nepakankamumas,
SRDS, hipoksija,
plautinė hipertenzija
Virškinimo trakto sutrikimai
Pykinimas, vėmimas

Viduriavimas, stomatitas, vidurių užkietėjimas, pilvo skausmai
Ascitas, opos,
hemoraginis kolitas,
ūmus pankreatitas
Kepenų ir tulžies sutrikimai

Kepenų funkcijos sutrikimai, hepatitas
Venų okliuzijos
sukelta liga,
kepenų padidėjimas,
gelta, virusinio hepatito suaktyvėjimas
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Plaukų slinkimas

Nuplikimas
Išbėrimas, dermatitas, odos uždegimas
Stivenso-Džonsono
sindromas,
epidermio nekrolizė,
delnų, padų ir nagų
pigmentacijos pokyčiai, niežėjimas,
paraudimas švitintose
vietose
Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Rabdomiolizė,
mėšlungis
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Cistitas, mikrohematurija
Hemoraginis cistitas

Šlapimo pūslės
sienos edema ir
uždegimas,
šlapimo pūslės
fibrozė ir sklerozė,
inkstų funkcijos
nepakankamumas
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Spermatogenezės ir ovuliacijos sutrikimai, amenorėja
Persistuojanti oligospermija, azospermija, amenorėja

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Karščiavimas
Šaltkrėtis, bendras silpnumas, nuovargis, gleivinės uždegimas

Krūtinės skausmai
Galvos skausmai,
skausmai, venų
uždegimas
injekcijos vietoje,
daugybinis organų nepakankamumas
Tyrimai

EKG pakitimai, ↓ kairiojo skilvelio išmetimo frakcija, ↑ LDH, C-reaktyvinis baltymas
↑ kepenų fermentų kiekis, ↑ GOT, GPT, -GT, šarminės fosfatazės aktyvumas ir bilirubino kiekis
Svorio didėjimas,
kraujospūdžio
kritimas,
kreatinino kiekio
padidėjimas
Sužalojimai ir apsinuodijimai

Atsinaujinęs
radiacinis
dermatitas

Infekcijos ir infestacijos
Dažnai dėl stipraus kaulų čiulpų slopinimo gali atsirasti neutropeninis karščiavimas ir antrinės infekcijos sukelta liga, kaip plaučių uždegimas, progresuojantis iki sepsio, kuris labai retai baigiasi mirtimi. Stebima C-reaktyvinio baltymo kiekio padidėjimas, karščiavimas ir kitos, infekcijos buvimą rodančios reakcijos.

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)
Gydymo ciklofosfamidu vėlyvoji pasekmė yra didesnis antrinių auglių arba jų pirmtakų atsiradimo pavojus: dažniau pasireiškia šlapimo organų vėžys bei kaulų čiulpų displazija, kuri kartais tampa net ūmine leukemija. Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad pavojus sirgti šlapimo pūslės vėžiu labai sumažėja, jei vartojama reikiamas mesnos kiekis.
Labai retai stebimas naviko lizės (irimo) sindromas, kuris išsivysto dėl staigaus chemoterapijai jautraus naviko atsako į gydymą.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai /Kraujagyslių sutrikimai/ Imuninės sistemos sutrikimai
Labai dažnai pasireiškiančio kaulų čiulpų slopinimo stiprumas (leukocitopenija, trombocitopenija, anemija) priklauso nuo dozės. Dažniausiai galima leukocitopenija, pasireiškianti su karščiavimu arba be jo, ir antrinės infekcijos sukelta liga (kartais ji būna pavojinga gyvybei) bei trombocitopenija, susijusi su didesniu kraujavimo pavojumi. Dažniausiai leukocitų ir trombocitų labiausiai sumažėja 1 – 2 gydymo savaitę, tačiau apytikriai per 20 dienų nuo gydymo pradžios jų kiekis sunormalėja. Anemija paprastai atsiranda tik po kelių gydymo kursų. Prieš tai kitokiais chemoterapiniais vaistais ir (arba) radioaktyviaisiais spinduliais gydytų ligonių arba pacientų, kurių inkstų veikla nepakankama, kaulų čiulpai gali būti slopinami daug labiau.
Labai retai pasireiškiančios komplikacijos, tokios, kaip trombembolija, periferinė išemija, diseminuota intravaskulinė koaguliacija (DIK), hemolizinis-ureminis sindromas (HUS), gali būti sukeltos esamos ligos, taip pat ir Endoxan vartojimo.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai/ tyrimai
Retai gali sutrikti kepenų veikla ir išsivystyti hepatitas, todėl gali padidėti šio organo veiklos tyrimų rodmenys: gliutamatoksalacetattransferazės (GOT), gliutamatpiruvattransferazės(GPT), -gliutamiltransferazės (-GT), šarminės fosfatazės aktyvumas bei bilirubino koncentracija. Cholestazinė gelta nustatoma labai retai.
Nedažnai kraujyje padidėja laktatdehidrogenazės (LDH) kiekis. Jis gali padidėti ne tik dėl Endoxan vartojimo, bet ir dėl navikinio audinio irimo.
Maždaug 15 – 50  pacientų, kuriems alogeninių kaulų čiulpų persodinimo metu taikomas kombinuotasis gydymas didele ciklofosfamido doze bei busulfanu ar kurių visas kūnas švitinimas radioaktyviasiais spinduliais, pasireiškia venų okliuzijos sukelta liga (VOL), o aplastine anemija sergantiems ligoniams, vartojantiems vien didelę cilofosfamido dozę, VOL atsiranda labai retai. Minėtas sindromas paprastai pasireiškia praėjus 1 – 3 savaitėms po persodinimo: staiga pradeda didėti svoris, atsiranda hepatomegalija, ascitas bei hiperbilirubinemija ir portalinė hipertenzija.. Be to, labai retai gali pasireikšti hepatinė encefalopatija.
Nustatyta, kad VOL atsiradimo pavojus yra didesnis ligoniams, kurių kepenų veikla buvo sutrikusi ir kurie vartoja didelę hepatotoksinių chemoterapinių vaistų dozę. Daugiausiai toks pavojus gresia žmonėms, kurie prieš kaulų čiulpų persodinimą kartu su kitais vaistiniais preparatais vartoja alkilinamojo vaistinio preparato busulfano.
Labai retais atvejais pastebėtas virusinio hepatito suaktyvėjimas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai/ tyrimai
Šlapimo pūslė
Ciklofosfamido metabolitams patekus į šlapimą, atsiranda šlapimo latakų ir dažniausiai šlapimo pūslės pokyčiai. Hemoraginis cistitas, mikrohematurija ir makrohematurija yra dažniausios ir nuo dozės priklausomos Endoxan vartojimo komplikacijos, dėl kurių būtina nutraukti gydymą. Labai dažnai pasireiškia šlapimo pūslės uždegimas. Iš pradžių atsiranda nebakterinis šlapimo pūslės uždegimas, tačiau vėliau jį gali palaikyti į šlapimo pūslę patekę mikroorganizmai. Labai retais nustatytais atvejais ligoniai mirė nuo pasireiškusio hemoraginio cistito. Be to, labai retai pastebėta šlapimo pūslės sienelės edemos, kraujavimo šlaplės srityje, jungiamojo audinio uždegimo bei fibrozės atvejų, dėl kurių dažniau pasireikšdavo šlapimo pūslės sienelės sklerozė.
Inkstai
Inkstai pažeidžiami labai retai. Ūminis ar lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas, toksinė neuropatija, inkstų kanalėlių funkcijos sutrikimas gali pasireikšti tiems pacientams, kuriems jau buvo sutrikusi inkstų funkcija. Labai retais atvejais tai gali progresuoti iki inkstų funkcijos nepakankamumo. Visi nepageidaujami poveikiai inkstams (tarp jų ir kreatinino kiekio padidėjimas) paprastai pasireiškia vartojant dideles dozes Endoxan.

Virškinimo traktas
Nepageidaujamas poveikis virškinimo traktui, toks, kaip pykinimas ir vėmimas, yra labai dažnas. Jo stiprumas priklauso nuo Endoxan dozės: 50 ligonių jis būna vidutinio sunkumo arba sunkus. Retai išnyksta apetitas, užkietėja viduriai, pasireiškia viduriavimas, virškinimo trakto gleivinės uždegimas, pvz., atsiranda burnos gleivinės uždegimas arba virškinimo traktas net išopėja. Labai retai pastebėta pavienių hemoraginio storosios žarnos uždegimo atvejų. Dėl viduriavimo ir vėmimo gali išsivystyti organizmo dehidratacija. Labai retais atvejais galimas ūminis kasos uždegimas. Pilvo skausmas dėl virškinamojo trakto funkcijos sutrikimo pasitaiko retai.

Nervų sistemos sutrikimai
Retais atvejais aprašomi galvos svaigimo priepuoliai. Labai retai buvo nustatyti sekantys neurotoksiniai nepageidaujami poveikiai: parestezijos, periferinė neuropatija, polineuropatija, neuropatinis skausmas, skonio jutimo sumažėjimas, konvulsijos.

Akies sutrikimai
Retai buvo nustatyta laikinas vaizdo ryškumo sutrikimas ir labai retai – matymo pablogėjimas.

Širdies sutrikimai
Endoxan sukelti širdies sutrikimai pasireiškia labai įvairiai – nuo nežymių kraujospūdžio, EKG pakitimų, ritmo sutrikimų iki antrinės kardiomiopatijos išsivystymo, kuomet sumažėja kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcija, vystosi širdies funkcijos nepakankamumas, kuris labai retais atvejais baigiasi mirtimi. Kardiotoksinis Endoksan poveikis širdžiai gali pasireikšti tokiais simptomais, kaip skausmai krūtinėje ir stenokardijos priepuoliai. Retai buvo nustatytos skilvelinės ir supraventrikulinės aritmijos. Labai retai gali išsivystyti prieširdžių ar skilvelių virpėjimas ir širdies sustojimas. Labai retais atvejais buvo nustatyta miokarditas, perikarditas ir miokardo infarktas.
Endoxan toksinis poveikis širdžiai gali būti didesnis ligoniams, kuriems skiriamos didelės šio vaistinio preparato dozės (120-240 mg/kg kūno svorio) arba/ir jis skiriamas kartu su kitais kardiotoksinį poveikį turinčiais vaistiniais preparatais (antraciklinais, pentostatinu). Poveikis širdžiai sustiprėja ir kuomet širdies sritis yra švitinta radioaktyviaisiais spinduliais.

Imuninės sistemos sutrikimai, kraujagyslių sutrikimai
Padidėjusio jautrumo reakcijos, lydimos odos išbėrimų, šaltkrėčio, karščiavimo, tachikardijos bronchų spazmo, dusulio, edemos, karščio pylimo ir kraujo spaudimo sumažėjimo, pasitaiko nedažnai. Konjunktyvitai ir akių edema buvo nustatyti labai retai. Taip pat labai retai anafilaksinės reakcijos gali progresuoti iki anafilaksinio šoko.
Apie imuninę sistemą slopinantį Endoxan poveikį žiūrėti Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai.

Endokrininiai sutrikimai/ Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Labai retais atvejais nustatoma sutrikusi antidiurezinio hormono sekrecija, vadinamasis Švarco ir Barterio sindromas, kuriam būdinga hiponatremija ir vandens susilaikymas organizme, pasireiškiantys sąmonės pritemimu, mėšlungiu. Ovuliacijos sutrikimai nustatomi nedažnai ( taip pat žiūrėti Lytinės sistemos sutrikimai).
Apetito sumažėjimas yra nedažnai, organizmo dehidratacija retai, vandens susilaikymas organizme ir hiponatremija labai retai pasitaikantys sutrikimai.

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Labai retais atvejais gydymas Endoxan sukelia raumenų silpnumą ir taip pat gali turėti įtakos raumenų lizės išsivystymui.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Labai dažnas nepageidaujamas poveikis yra plaukų slinkimas, galintis progresuoti iki visiško nuplikimo. Nutraukus gydymą Endoxan plaukai atauga.
Labai retais atvejais buvo nustatyta pėdų, delnų bei nagų pigmentacijos pokyčiai. Retai pasitaiko odos ir gleivinės uždegimas. Labai retais atvejais buvo nustatyta sunkūs odos sutrikimai (Stivenso ir Džonsono sindromas, toksinė epidermio nekrolizė, delnų-padų eritrodisestezijos sindromas).
Labai retai pasitaiko odos niežėjimas, paraudimas švitintose vietose po radioterapijos ir paskesnio gydymo Endoxan.

Kvėpavimo sistemos sutrikimai
Dažnai pasitaikantys kvėpavimo sistemos sutrikimų simptomai yra hipoksija, bronchų spazmas, dusulys ir kosulys. Labai retais atvejais išsivysto pneumonitas ar intersticinė pneumonija, progresuojanti iki chroninės intersticinio plaučių audinio fibrozės. Venų okluzijos sukelta liga pasitaiko labai retai, kartais kaip plaučių audinio fibrozės komplikacija.
Labai retais atvejais buvo nustatyta toksinė plaučių edema, plautinė hipertenzija, plaučių embolija, skysčio kaupimasis pleuros ertmėje. Taip pat labai retai pasitaiko suaugusiųjų respiracinio distreso sindromas (SRDS) ir kvėpavimo funkcijos nepakankamumas, pasibaigiantis mirtimi.

Lytinės sistemos sutrikimai/ Endokrininiai sutrikimai
Ciklofosfamidas turi alkilinamųjų savybių, todėl nedažnai gali sutrikdyti spermatogenezę (retai negrįžtamai), t.y. sukelti azospermiją ar ilgai trunkančią oligospermiją. Nedažnai sutrinka ovuliacija (retai negrįžtamai), todėl pasireiškia amenorėja bei kraujyje sumažėja moteriškų lytinių hormonų.

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Gydant Endoxan labai dažnai pasireiškia karščiavimas dėl neutropenijos ir su tuo susijusios infekcijos ar dėl padidėjusio jautrumo reakcijų. Labai retais atvejais karščiavimo priežastis nenustatoma.
Nuovargis, silpnumas yra dažnos vėžiu sergančių pacientų komplikacijos. Gydymas Endoxan gali sustiprinti minėtus simptomus.
Labai retai pasitaiko reakcijos injekcijos vietoje (paraudimas, uždegimas ar venos uždegimas) dėl vaistinio preparato patekimo į šalia kraujagyslės esančius audinius.
Labai retais atvejais buvo nustatytas skausminis sindromas (galvos skausmas, artralgijos).
Retais atvejais nepageidaujamas poveikis pasireiškia keliose organų sistemose (SRDS, širdies funkcijos nepakankamumas, septinis šokas) ir gali sukelti daugybinį organų nepakankamumą.
Labai retais atvejais nepageidaujamas poveikis gali sąlygoti mirtį. Nors ir pačios piktybinės ligos progresavimas taip pat gali sąlygoti mirtį.

4.9 Perdozavimas

Kadangi ciklofosfamidui specifinio priešnuodžio nėra, šį vaistinį preparatą kiekvieną kartą reikia vartoti atsargiai. Ciklofosfamidą galima šalinti dialize. Taigi, perdozavus (sąmoningai arba netyčia) būtina neatidėliotina kraujo dializė. Remiantis nemetabolizuoto ciklofosfamido koncentracija dializės skystyje nustatyta, kad vaisto dializės klirensas yra 78 ml/min. (normalus inkstų klirensas yra maždaug 5 – 11 ml/min.). Kita tyrėjų grupė nustatė, kad ciklofosfamido dializės klirensas yra 194 ml/min. Per 6 val. dialize pašalinama 72  suvartotos ciklofosfamido dozės. Perdozavus Endoxan, dažniausiai pasireiškia kaulų čiulpų veiklos slopinimas, paprastai leukopenija. Kaulų čiulpų veiklos slopinimo trukmė ir sunkumas priklauso nuo perdozavimo laipsnio. Pacientą būtina nuolat stebėti ir dažnai tikrinti jo kraujo sudėtį. Jei atsiranda neutropenija, infekcijos profilaktikai arba jos sukeltai ligai gydyti būtina vartoti tinkamus antibiotikus. Trombocitopenija šalinama pakankamu trombocitų kiekio perpylimu. Kad nepasireikštų toksinis poveikis šlapimo organams, labai svarbu cistito profilaktikai pradėti vartoti uroprotektorių mesną.

Pastaba
Ciklofosfamido tirpalo netyčia suleidus šalia venos, pavojaus, kad pasireikš citostatinis audinių pažeidimas, paprastai nebūna, kadangi pažeidimą gali sukelti tik kepenyse aktyvuotas ciklofosfamidas. Jei Endoxan patenka šalia venos, vis dėlto reikia nedelsiant nutraukti infuziją, tinkama adata išsiurbti šalia kraujagyslės esantį tirpalą, praplauti pažeistą vietą druskos tirpalu bei imobilizuoti galūnę.
Vartojant Endoxan, būtina reguliariai tikrinti leukocitų kiekį: kas 5 – 7 dienas gydymo pradžioje ir kas 2 dienas arba net kasdien, jei leukocitų kiekis tampa mažesnis negu 3000/ mm3. Tam tikromis aplinkybėmis leukocitų kiekį gali reikėti tikrinti kasdien. Ligoniams, kurie Endoxan vartoja ilgai, paprastai pakanka tikrinti leukocitų kiekį kas 2 savaites. Be to, reikėtų reguliariai tikrinti, ar šlapimo nuosėdose nėra eritrocitų.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešnavikinis preparatas, ATC kodas – L01A A01

Ciklofosfamidas yra oksazafosforinų grupės citostatikas. Jo cheminė struktūra yra panaši į iprito. In vitro ciklofosfamidas yra neaktyvus. Jį kepenų mikrosomų fermentai paverčia aktyviu 4-hidroksiciklofosfamidu. Organizme nusistovi šio junginio bei jo tautomero aldofosfamido pusiausvyra. Citotoksinis ciklofosfamido poveikis pasireiškia dėl jo alkilinamųjų metabolitų ir DNR sąveikos. Dėl alkilinimo reakcijos trūksta DNR grandinės, spiralių saitai bei skersinės baltymų jungtys, todėl lėtėja ląstelės dalijimosi ciklo G2 fazė. Citotoksinis poveikis yra nespecifiškas ląstelės ciklo fazei, tačiau specifiškas ląstelės ciklui.
Negalima atmesti kryžminio atsparumo, ypač su panašios struktūros citostatiniais junginiais, pvz., ifosfamidu, ar kitokiomis alkilinamosiomis medžiagomis, galimybės.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Žmogui į veną suleidus vienkartinę žymėto ciklofosfamido dozę, per 24 val. plazmoje labai sumažėjo medikamento ir jo metabolitų koncentracija, tačiau vaisto kiekį plazmoje galima buvo nustatyti net 72 val.
In vitro ciklofosfamidas yra neaktyvus. Jis aktyvuojamas tik in vivo.
Endoxan vidutinis pusinės eliminacijos iš plazmos periodas suaugusiems žmonėms trunka 7 val., vaikams – 4 val.
Didesnė dalis ciklofosfamido ir jo metabolitų šalinami pro inkstus.
Suleisto į veną ar išgerto Endoxan koncentracija kraujyje yra bioekvivalentinė.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis toksinis poveikis
Tyrimų su pelėmis jūrų kiaulytėmis, triušiais ir šunimis metu nustatyta, kad ciklofosfamidas, palyginti su kitokiais citostatiniais preparatais, sukelia santykinai mažą ūminį toksinį poveikį. Suleidus į veną vienkartinę ciklofosfamido dozę, LD50 žiurkėms buvo maždaug 160 mg/kg kūno svorio, pelėms ir jūrų kiaulytėms – 400 mg/kg kūno svorio, triušiams – 130 mg/kg kūno svorio, šunims – 40 mg/kg kūno svorio.

Lėtinis toksinis poveikis
Ilgai vartojama toksinė dozė sukėlė kepenų pažeidimą: atsirado riebalinė degeneracija, vėliau nekrozė. Poveikio žarnų gleivinei nepastebėta. Mažiausia hepatotoksinė dozė triušiams buvo 100 mg/kg kūno svorio, šunims – 10 mg/kg kūno svorio.
Tyrimų su gyvūnais duomenimis, ciklofosfamidas bei jo veiklūs metabolitai sukelia kancerogeninį, mutageninį bei teratogeninį poveikį.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Nėra.

6.2 Nesuderinamumas

Tirpalai, kurių sudėtyje yra benzilo alkoholio, gali mažinti ciklofosfamido stabilumą.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje. Jei ant pakuotės nurodytas tinkamumo laikas pasibaigęs, Endoxan vartoti draudžiama.
Paruoštą tirpalą reikia suvartoti per 24 val. Jį reikia laikyti ne aukštesnėje kaip 8 C temperatūroje.
Transportuojant arba laikant Endoxan miltelių injekciniam tirpalui pakuotes dėl temperatūros poveikio veiklioji medžiaga ciklofosfamidas gali pradėti lydytis. Buteliukus, kuriuose yra išsilydžiusios medžiagos, apžiūros metu lengvai galima skirti nuo buteliukų, kuriuose veiklioji medžiaga nepakitusi: išsilydęs ciklofosfamidas yra skaidrus arba gelsvokas klampus skystis (pažeistuose buteliukuose paprastai jis būna vientisas arba lašelių formos). Jeigu buteliuke medžiaga yra išsilydžiusi, vaistinį preparatą vartoti draudžiama.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Flakonai pagaminti laikantis DIN standarto iš bespalvio stiklinio vamzdelio (200 mg endoksano injekcijų flakonai), bespalvio, pūtimu formuojamo stiklo (500 mg arba 1 g endoksano injekcijų flakonai). 10 ml, 15 ml, 50 ml, 75 ml flakonams gaminti naudojamas III tipo arba I tipo stiklas.
Kamšteliai pagaminti iš bromilkaučiuko, pvz., type FM 157/l grey, Helvoet Pharma.
Nuplėšiamasis gaubtelis, susidedantis iš aliuminio dangtelio bei ir lakuoto PP disko, tiesioginai su medžiaga nesiliečia.

Pakuotės dydis
Dėžutėje yra 1 buteliukas

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.