
Įvadas
Acetilsalicilo rūgštis (ASR) rekomenduojama pirminei širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) bei kolorektalinio vėžio prevencijai. Šios 2 ASR indikacijos yra pagrįstos klinikiniais tyrimais, kuriuose taip pat galima rasti užuominų apie ASR galimą naudą vėžio prevencijai.
Vėžys apibrėžiamas kaip piktybinė neoplazija, pasižyminti nekontroliuojamu ląstelių augimu, jų invazija į sveikus audinius lokaliai arba visame organizme (1). Vėžys klasifikuojamas pagal audinio tipą ir pirminę vėžio išsivystymo vietą. Didžiausias sergamumas yra plaučių, kolorektaliniu, prostatos ir krūties vėžiu. Invazinis vėžys dažniau diagnozuojamas vyrams nei moterims (atitinkamai 45 proc. ir 38 proc.), o ligonių amžiaus mediana yra 66 metai (2). JAV vėžys yra antra pagal dažnį mirštamumo priežastis. Dabar dėl pagerėjusios ankstyvos diagnostikos ir gydymo šis rodiklis mažėja (2). Taigi vėžys yra gan jaunų žmonių liga, kurios baigtys dažnai yra letalinė, todėl aktualu nustatyti visas priemones, apsaugančias nuo jo išsivystymo. Pirminės vėžio prevencijos tikslas yra apsaugoti nuo piktybinės ligos išsivystymo. Pirmiausia reikia paminėti sveiką gyvenseną, karcinogenų vengimą. Taip pat svarbu identifikuoti chemines medžiagas, mažinančias vėžio riziką.
Neseniai atliktose metaanalizėse (2010–2012 metais) aprašyta, kad ASR sumažina sergamumą vėžiu ir mirštamumą nuo jo. Šios metaanalizės sukėlė didelį susidomėjimą ir norą išsiaiškinti, ar ASR gali apsaugoti nuo vėžio (3–5). ASR, kaip ir kiti nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, inhibuoja ciklooksigenazes (COX-1 ir COX-2). COX-2 yra sintetinamas įvairiuose audiniuose esant uždegimui, gyjant audiniams ir vystantis vėžiui. COX-2 genas yra susijęs su padidėjusia ląstelių adhezija, fenotipo pokyčiais, atsparumu apoptozei ir naviko angiogeneze (6). Stebimųjų tyrimų duomenys rodo, kad ASR gali selektyviai sumažinti kolorektalinio vėžio riziką (7). Taigi šis papildomas ASR poveikis gali būti reikšmingas, skiriant vaistą ŠKL prevencijai, nes pacientų populiacija, kuriems ASR mažomis dozėmis būtų naudinga, labai padidėtų (8). Dabar apie 40 proc. vyresnių nei 50 metų JAV piliečių reguliariai vartoja ASR pirminei arba antrinei ŠKL profilaktikai (9–12). ASR nėra rutiniškai skiriamas pirminei vėžio prevencijai, o kai kurios organizacijos net pasisako prieš jos vartojimą nekolorektalinio vėžio profilaktikai (13, 14), kitos pabrėžia įrodymų trūkumą šiai indikacijai (15–17). Siekiama suformuluoti įrodymais pagrįstas rekomendacijas suaugusiesiems apie ASR naudą, apsaugant nuo ŠKL ir (ar) vėžio.
2015 metais publikuota 2011–2013 metų literatūros apžvalga, kurioje analizuoti klinikinių tyrimų ir straipsnių duomenys, atitikę ASR naudos vėžio prevencijos, mirštamumo nuo vėžio ir bendrojo mirštamumo kriterijus. Tyrėjai peržiūrėjo 4 393 santraukas ir 336 straipsnius bei atrinko tinkamus analizei. Atlikus statistinę duomenų analizę, siekta atsakyti į klausimus:
1. Ar suaugusiesiems reguliariai vartojant ASR sumažėja mirštamumas nuo vėžio ir bendrasis mirštamumas?
a) ar skiriasi ASR poveikis priklausomai nuo amžiaus, lyties, rasės, pradinės vėžio rizikos ir gretutinių ligų?
b) ar skiriasi ASR poveikis priklausomai jo vartojimo ypatumų (dozės, vartojimo dažnio, trukmės, formos, pan.)?
2. Ar suaugusiesiems reguliariai vartojant ASR sumažėja susirgimo vėžiu rizika? 3. Kokia yra reguliaraus ASR vartojimo žala, skyrus ją pirminei vėžio prevencijai?
Ar ASR sumažina bendrąjį mirštamumą ir mirštamumą nuo vėžio?
Į šį klausimą bandyta atsakyti remiantis atrinktų 10 klinikinių tyrimų rezultatais, kuriuose buvo vertinama ASR nauda pirminei ŠKL profilaktikai, o kartu vertintas ir mirštamumas nuo vėžio (n=103 787; 1 513 mirčių nuo vėžio) (18–27). Tyrimuose ASR dozės svyravo nuo 50 mg/d. (po 100 mg kas antrą dieną) iki 650 mg/d., vaistas buvo vartojamas nuo vidutiniškai 3,6 iki 10,1 metų. Iš 52 724 pacientų, vartojusių ASR, nuo vėžio mirė 760 pacientų, kontrolinėje grupėje iš 51 063 pacientų nuo vėžio mirė 743. ASR sumažina mirštamumą nuo vėžio 4 proc., tačiau šis skirtumas nėra statistiškai reikšmingas (p=0,891). Absoliutus mirštamumo nuo vėžio rizikos sumažėjimas, vartojant ASR žmogui, turinčiam vidutinę riziką susirgti vėžiu, yra 0,14 mažiau mirčių nuo vėžio 1 000 asmens gyvenimo metų. Rezultatai tokie patys ir klinikiniuose tyrimuose, kuriuose skirtos labai mažos ASR dozės (<100 mg). 9 klinikinių tyrimų su ASR vartojimu antrinei ŠKL profilaktikai rezultatai papildė duomenis (28– 36). Vis dėlto mirštamumo nuo vėžio rodiklio skirtumas net ir padidėjusios rizikos grupėse nebuvo statistiškai reikšmingas. Nei vienu klinikiniu tyrimu nebuvo vertintas ASR poveikis sveikiems žmonėms, neturintiems širdies ligų rizikos veiksnių.
Rothwellas ir bendraautoriai atliko 7 klinikinių tyrimų metaanalizę ir nustatė, kad ASR statistiškai reikšmingas poveikis, mažinant mirštamumą nuo vėžio, prasideda maždaug po 5 metų reguliaraus vaisto vartojimo (3). Mokslininkai įtraukė klinikinius tyrimus, kurių trukmė buvo ilgesnė nei 4 metai, o ASR buvo vartojama kasdien. Pakeitus klinikinių tyrimų įtraukimo kriterijus ir atlikus duomenų analizę, gauti rezultatai, artimesni publikuotiems Rothwello ir bendraautorių, – 13 proc. statistiškai nereikšmingas teigiamas ASR poveikis, o pridėjus duomenis iš antrinės ŠKL profilaktikos tyrimų, pasiektas net 18 proc. statistiškai reikšmingas mirštamumo nuo vėžio sumažėjimas, vartojant ASR. ASR grupėje iš 52 724 pacientų dėl bet kokios priežasties mirė 2 199, o kontrolinėje grupėje iš 51 063 – 2 204 pacientai. Bendrojo mirštamumo rizika, vartojant ASR, yra 6 proc. mažesnė, nei jos nevartojant, o šis skirtumas tarp grupių yra statistiškai reikšmingas. Populiacijos metinė mirštamumo rizika yra artima kontrolinės grupės metinei mirštamumo rizikai (9,55 mirčių 1 000 asmens metų), o vartojant ASR mirčių skaičius yra 0,57 mažesnis 1 000 asmens metų.
Ar ASR sumažina sergamumą vėžiu?
Susirgimai vėžiu buvo suskirstyti pagal tipą (įtraukiant ir mirtinus, ir nemirtinus). Tik 6 iš 10 ŠKL pirminės prevencijos klinikinių tyrimų, kurių trukmė buvo 3,8–10,1 metų, buvo duomenų apie susirgimą vėžiu (n=72 926; 4 294 vėžio diagnozės) (18–20, 22, 23, 26). Vėžiu susirgo 2 155 pacientai iš 37 301, vartojusio ASR, ir 2 139 pacientai iš 35 625, nevartojusių ASR (kontrolinė grupė). Pagal šiuos duomenis vėžio rizika, vartojant ASR, sumažėja 2 proc., bet skirtumas tarp grupių nėra statistiškai reikšmingas. Populiacijoje bendroji vėžio metinė rizika yra artima kontrolinės grupės metinei vėžio rizikai (9,81 susirgimas vėžiu 1 000 asmens metų). Vartojant ASR, galima tikėtis šią riziką sumažinti 0,2, tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo, įrodant ASR naudą vėžio profilaktikai, nebuvo nustatyta. Dažniausiai buvo diagnozuojami krūties vėžys (n=2 070), kolorektalinis vėžys (n=451) ir plaučių vėžys (n=431). Gimdos vėžio dažniui ASR įtakos neturėjo. Sugrupavus pagal vėžio tipą, nustatyta, kad ASR profilaktinis poveikis pasireiškė tik virškinimo sistemos vėžio išsivystymui.
Pridėjus duomenis iš dar 6 antrinės ŠKL prevencijos tyrimų, prisidėjo dar 12 639 tiriamųjų duomenys ir 263 vėžio atvejai, tačiau rezultatai ir statistinis jų reikšmingumas nepasikeitė. Atliekant statistinę duomenų analizę, nustatyta, kad didžiausias vėžio atvejų sumažėjimas stebimas apimant duomenis iš klinikinių tyrimų, kuriuose ASR buvo vartojama kasdien ir ilgiau nei 4 metus. Tuomet galima pasiekti net 14 proc. vėžio rizikos sumažėjimą, o rezultatas yra statistiškai reikšmingas, palyginti su kontroline grupe.
Ar skiriasi ASR poveikis kalbant apie amžių, lytį, rasę, pradinę vėžio riziką ir gretutines ligas?
Remiantis klinikinių tyrimų duomenų statistinės analizės rezultatais, nei amžius, nei lytis, nei rasė neturi įtakos ASR poveikiui mažinant bendrąjį mirštamumą ir mirštamumą nuo vėžio. Viename klinikiniame tyrime nustatyta, kad sergantiems cukriniu diabetu ir vartojantiems ASR pacientams padidėja bendrasis mirštamumas, palyginti su nesergančių cukriniu diabetu pogrupiu (20). Tiesa, statistiniam patikimumui duomenų neužteko. Taip pat nenustatyta, kad ASR poveikis vėžio išsivystymui skirtųsi priklausomai nuo amžiaus, lyties ar šeiminės vėžio anamnezės.
Ar skiriasi ASR poveikis priklausomai nuo jo vartojimo ypatumų?
Nebuvo nustatyta, kad bendrasis mirštamumas, mirštamumas nuo vėžio ar susirgimų vėžiu skaičius keistųsi priklausomai nuo ASR dozės. Bendrojo mirštamumo sumažėjimas, vartojant ASR, nebuvo statistiškai reikšmingas, kai apsiribota vien rezultatais su maža (<325 mg/d.) ir labai maža (<100 mg/d.) ASR doze. Metaanalizės duomenimis, susirgimas vėžiu ir mirštamumas nuo vėžio labai priklauso nuo gydymo ASR trukmės (3, 5). Iki 5 gydymo metų ASR ir ne ASR grupėse sergamumo vėžiu ir mirštamumo nuo vėžio rodikliai nesiskyrė, tačiau po 5 gydymo metų ASR grupėje 37 proc. sumažėjo mirštamumas nuo vėžio (5). Šie rezultatai patvirtinti ir kitais klinikiniais tyrimais. Nustatyta, kad ASR reikšmingai sumažina 20 metų nehematologinio vėžio riziką (p=0,01). Bendrojo mirštamumo ir ASR gydymo trukmės sąsaja nėra aprašyta. Taigi, remiantis šios metaanalizės duomenimis, prieita prie išvados, kad reikšminga ASR gydymo trukmė yra 4 ir daugiau metų.
Aptarimas
Straipsnyje apžvelgtas ASR poveikis visų rūšių vėžio išsivystymui, nes klinikinių tyrimų duomenys yra per daug menki, kad būtų galima daryti išvadas apie ASR poveikį vėžio išsivystymui ir mirštamumui nuo jo sergant kurios nors vienos lokalizacijos vėžiu (išskyrus kolorektalinį). Duomenys daugiausia paimti iš klinikinių tyrimų, kuriuose tirtas ASR poveikis pirminei ŠKL profilaktikai. ASR poveikis apibrėžtas 3 aspektais: ar vartojantiems ASR sumažėja vėžinių ligų, bendrasis mirštamumas ir mirštamumas nuo vėžio.
Remiantis griežtais kriterijais, atrinkti 10 pirminės ŠKL profilaktikos klinikinių tyrimų, kurių duomenys ir buvo analizuojami bei vertinami rezultatai. Nustatyta, kad ASR grupėje nereikšmingai sumažėjo mirštamumas nuo vėžio (SR 0,96; 95 proc. PI 0,87–1,06). Rezultatai reikšmingai nesiskyrė, atlikus duomenų analizę pagal tyrimo trukmę (>5 ir <5 metai), nors ilgiau trukusiuose tyrimuose mirštamumas nuo vėžio ASR grupėje buvo mažesnis, nei trukusiuose trumpiau tyrimuose (atitinkamai SR 0,94 ir 1,01). Mažesnių nei 100 mg ASR dozių išskyrimas teigiamo ASR poveikio nedidino, bet pašalinus duomenis, kai ASR buvo vartojama kas antrą dieną, teigiamas poveikis padidėjo.
Rezultatai beveik nepasikeitė ir pridėjus duomenis iš antrinės ŠKL profilaktikos tyrimų. Atskyrus tyrimų, kurie truko ilgiau nei 4 metus, o ASR buvo skiriama kasdien, duomenis, buvo gautas statistiškai reikšmingas rezultatas, kad ASR sumažina mirštamumą nuo vėžio 18 proc. (SR 0,83; 95 proc. PI 0,7–0,98). Rothwellas ir bendraautoriai, 2011 metais atlikę panašaus turinio metaanalizę, nustatė 21 proc. statistiškai reikšmingą mirštamumo nuo vėžio sumažėjimą ASR grupėje (3). Taip pat svarbu, kad šių klinikinių tyrimų rezultatai rodo ASR ilgalaikę naudą kolorektalinio vėžio prevencijai (37).
Pagal duomenis iš pirminės ŠKL profilaktikos tyrimų, vartojant ASR statistiškai reikšmingai sumažėja bendrasis mirštamumas (SR 0,94; 95 proc. PI 0,88–0,99). Tačiau šis rezultatas keitėsi nors kiek atrinkus duomenis, pavyzdžiui, atskyrus duomenis iš ilgos trukmės tyrimų statistinio patikimumo nebelieka, o teigiamas ASR poveikis mažesnis. Sujungus pirminės ir antrinės ŠKL prevencijos tyrimų duomenis, gauti rezultatai buvo statistiškai reikšmingi ir pastovūs – nebekito atskiriant duomenis iš mažų ASR dozių tyrimų. Kadangi antrinės ŠKL profilaktikos tyrimai buvo mažesnės trukmės, galima manyti, kad ASR poveikis bendrajam mirštamumui atsiranda dėl poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai. Tai patvirtina ir kitos metaanalizės rezultatai, kai ASR poveikis bendrajam mirštamumui nustatytas tik antrinės profilaktikos tyrimuose, bet ne pirminės (38). Apie 20–25 proc. mirčių pirminės ŠKL profilaktikos tyrimuose buvo dėl nekraujagyslinių nevėžinių ligų, ASR teigiamas poveikis šio tipo mirštamumui buvo didžiausias (SR 0,90; 95 proc. PI 0,76–1,07) (39).
Įrodyta, kad ASR mažina bendrąjį mirštamumą tik vartojant ją antrinei ŠKL profilaktikai. Kadangi pirminės ŠKL profilaktikos tyrimų duomenys buvo pakankamai heterogeniški šiuo aspektu, įrodymams pagrįsti reikėtų tolesnių tyrinėjimų, suvienodinant grupes.
Susirgimas vėžiu, kaip viena tyrimo baigčių, buvo rečiau registruojama klinikiniuose tyrimuose. Aprašytas ASR veiksmingumas mažinant riziką susirgti vėžiu buvo gana mažas (sumažėja 2 proc.) ir statistiškai nereikšmingas. Metaanalizės duomenimis, kasdien daugiau nei 4 metus mažomis dozėmis (75–500 mg) vartojama ASR statistiškai reikšmingai sumažina susirgimų vėžiu dažnį. Didesnės trukmės tyrimu pavyko įrodyti ASR teigiamą poveikį kolorektalinio vėžio išsivystymui – WHS tyrimas truko 10 metų (40). Manoma, kad kitais klinikiniais tyrimais nepavyksta įrodyti ASR poveikio vėžio prevencijai, nes pritrūksta tyrimo trukmės. Taigi reikia tolesnių didesnės trukmės klinikinių tyrimų, kuriais būtų patvirtintas arba paneigtas ASR teigiamas poveikis vėžio išsivystymui, o kol kas garantuotų išvadų formuluoti negalima.
Parengė gyd. Rasa Geigalienė
Literatūros sąrašas redakcijoje
Šaltinis: „Internistas”