Įvadas
Širdies nepakankamumas (ŠN) dėl spartaus paplitimo, blogos pacientų prognozės ir didelės ekonominės naštos vadinamas šių laikų epidemija. Ligai būdingi paūmėjimo epizodai ir dažnos pakartotinų hospitalizavimų tikimybės, kurios didina pacientų mirštamumą. Skubiai atvykstantys pacientai dažnai skundžiasi dusuliu, tačiau tai itin nespecifinis simptomas, kurį reikia skirti nuo kelių patologijų – ūminio ŠN, lėtinės obstrukcinės plaučių ligos paūmėjimo, plaučių uždegimo, plaučių embolijos ir kitų. Užsitęsus diagnostikos procesui, ilgėja hospitalizacijos trukmė, didėja komplikacijų ir mirčių skaičius. Dėl šių priežasčių diagnozuoti ŠN, parinkti pacientams gydymą, nustatyti prognozę – sunki užduotis.
Pagrindiniai biožymenys
Šioms problemoms spręsti vis dažniau pasitelkiami kraujo biožymenys. Remiantis pasaulio ekspertų nuomone, yra daugybė svarbių klinikinių klausimų, kuriems atsakymus surasti gali padėti informatyvūs modernūs biožymenys (1): 1. Kaip dusuliu besiskundžiantiems pacientams patvirtinti ŠN diagnozę? 2. Kokį gydymą galima saugiai pradėti ligoninėje, jei liga paūmėja? 3. Kada yra tinkamas laikas išleisti pacientą namo? 4. Kurie pacientai turi didelę ankstyvosios pakartotinės hospitalizacijos riziką ir kaip užkirsti tam kelią? 5. Kaip parinkti tinkamas vaistų dozes pacientui gydyti ligoninėje? 6. Kaip nustatyti, ar nauji ŠN gydyti skirti vaistai ir prietaisai yra tinkami, turi palankų kainos ir naudos (angl. cost effective) santykį konkrečiam pacientui?
Pagrindiniai ŠN biožymenys yra prieširdžių ir skilvelių natriuretiniai peptidai (NP), kurie sukėlė revoliuciją ŠN diagnostikoje. Tiek BNP, tiek NT-proBNP yra naudingi patvirtinant ir atmetant ŠN diagnozę, gali būti naudojami rizikos stratifikacijai. Kadangi didelis NP kiekis gerai koreliuoja su padidėjusiu organizmo skysčių tūriu, jie naudojami diuretikų dozei ir vartojimo intensyvumui nustatyti (1). NP tinkami ir pacientų prognozei nustatyti. Vadinasi, jie atsako į daugumą prieš tai iškeltų klausimų. Deja, NP turi nemažai trūkumų. Jų kiekį veikia pacientų gretutinės ligos. O ŠN sergantys pacientai paprastai serga ne viena gretutine liga – tai ir lėtinė inkstų liga, nutukimas, prieširdžių virpėjimas, anemija ir kitos, NP kiekis didėja sergant plautine hipertenzija, dešiniojo skilvelio nepakankamumu. NP tyrimas negali būti naudojamas kaip savarankiškas ir vienintelis testas – jis turi būti derinamas su klinikiniu ištyrimu ir kitais diagnostiniais testais. Išleidžiant pacientus iš ligoninės, sunku numatyti, kurių pacientų būklė gerės, kurie pacientai bus pakartotinai hospitalizuoti per 30 dienų (vadinamasis pažeidžiamasis laikotarpis (angl. Vulnerable Phase)) ir kurie turi didelę mirties riziką. Taigi reikalingi nauji biožymenys, kurių neveiktų minėtos priežastys ir kurie tiksliau galėtų įvertinti pacientų prognozę, atsižvelgiant ir į gretutines būkles, padėtų parinkti jiems tinkamą gydymą. Vienas naujųjų biožymenų – sST2 (tirpusis, angl. Soluble, ST2).
ST2 – naujas ŠN kontrolės ir prognozės žymuo
ST2 (angl. Suppression of Tumorigenicity 2) – yra interleukino 1 (IL-1) receptorių šeimos narys, taip pat žinomas kaip IL-1RL-1 (angl. Interleukin 1 receptor-like 1) (2, 3). Jis atrastas 1989 metais (3), bet tik 2002-aisiais, literatūroje pasirodžius duomenims, kad širdies miocitų, fibroblastų ir endotelio ląstelių sST2 receptorių ekspresija yra veikiama biomechaninio streso, suaktyvėjo šio biožymens kardiovaskulinėje sistemoje tyrimai (4). ST2 yra IL-33, kurį organizmo ląstelės sekretuoja pažeidimo metu, receptorius, turintis 2 izoformas – ląstelinę, arba transmembraninę (ST2L), ir tirpią, arba cirkuliuojančią (sST2) (4). Konstruojant eksperimentinius modelius, nustatyta, kad ST2L ir IL-33 sąveika yra kardioprotekcinė, sumažinanti miokardo fibrozę, kardiomiocitų hipertrofiją ir apoptozę. Tuo tarpu sST2, išsiskiriantis širdies pažeidimo metu, kaip tam tikri spąstai sujungia IL-33, sumažindamas jo kiekį, prieinamą ST2L ir taip panaikindamas kardioprotekcinę ST2L ir IL-33 sąveiką. Padidėjęs sST2 kiekis skatina miokardo fibrozę, širdies remodeliaciją ir skilvelių disfunkciją ir yra asocijuojama su blogesnėmis pacientų išeitimis (5).
Kaip minėta, NP kiekis koreliuoja su skysčių tūriu organizme, o sST2 leidžia nustatyti subtilesnius ŠN būdingus patogenetinius pokyčius – jis reaguoja į širdies sienelės įtampą, uždegimą, makrofagų aktyvaciją (susijusią su fibroze) ir į kitus stimulus (1). sST2 vadinamas potencialiu ŠN HbA1c, nes vis daugėja įrodymų, kad lygiai taip kaip mažesnis glikozilinto hemoglobino kiekis atspindi geresnę ilgalaikę gliukozės kontrolę ir cukrinio diabeto pacientų prognozę, taip ir mažesnės sST2 tyrimo vertės atspindi geresnę ŠN kontrolę ir prognozę (1).
Sergant ūminiu ŠN (ŪŠN), padidėjęs sST2 kiekis suteikia svarbios prognostinės informacijos. PRIDE tyrimas (6), kuris vertino 593 pacientų, atvykusių į priėmimo skyrių su ūminiu dusuliu, sST2 kiekį, nustatė, kad pacientai, sergantys ŪŠN, turėjo didesnį sST2 kiekį, palyginti su tais, kuriems dusulį sukėlė kitos priežastys. Taip pat sST2 kiekis buvo didesnis pacientams, kurių simptomai pagal Niujorko širdies asociacijos klasifikaciją buvo sunkesni. Pacientams, kurių tiek NT-proBNP, tiek sST2 kiekis buvo padidėjęs, vienų metų mirštamumas siekė beveik 40 proc. Net ir esant mažam NT-proBNP kiekiui, padidėjęs sST2 kiekis patikimai prognozavo pacientų mirštamumą. Taigi sST2 derinant su NP, pacientų prognozę galima nustatyti patikimiau, negu vertinant tik NP kiekį (6). Pratęsus pacientų stebėjimą iki 4 metų, sST2 išliko labai stiprus mirštamumo prognostinis veiksnys (7). GREAT (angl. Global Research on Acute Conditions Team) tinklo atliktame 5 306 pacientų, sergančių paūmėjusiu lėtiniu ŠN, tyrime tarp įvairių biožymenų sST2 išsiskyrė kaip geriausias tiek 30 dienų (pažeidžiamojo laikotarpio), tiek vienų metų mirštamumo rodiklis (8). 2015 metais publikuotoje studijoje (9) pacientų, hospitalizuotų dėl paūmėjusio lėtinio ŠN, sST2 kiekis buvo matuojamas ligoninėje kiekvieną dieną. Nustatyta, kad šis biožymuo greitai sureaguoja į efektyvų gydymą. Tiesa, jeigu jo vertė nesumažėja arba net padidėja, gerokai padidėja mirštamumo per artimiausius 6 mėnesius rizika (9). Tarp pacientų, sergančių lėtiniu paūmėjusiu ŠN, padidėjęs sST2 kiekis geba išskirti ypač sunkių pacientų subgrupę, net jeigu jų NP kiekis nepadidėjęs arba sumažėja po gydymo (1).
Prognostinė sST2 galia
Lėtinio ŠN atveju sST2 taip pat pasižymi stipriomis prognostinėmis savybėmis. 2012 metų studija parodė, kad naudojant sST2 su nustatytais ŠN mirštamumo rizikos veiksniais (amžius, lytis, išeminė ŠN etiologija, kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija, glomerulų filtracijos greitis ir kiti) ir NP kiekiu, reikšmingai pagerėja pacientų skirstymas į rizikos grupes (10). Kitos studijos atskleidė, kad sST2 kiekis yra susijęs su funkciniu pajėgumu (11), hospitalizacijų dėl ŠN ar dėl bet kokios kitos kardiovaskulinės priežasties (12) dažniu ir su staigia kardialine mirtimi (13).
Prognostinė sST2 galia buvo palyginta su kitu fibrozės biožymeniu galektinu 3 (Gal-3) ir kitais ŠN rizikos veiksniais, tarp jų ir NT-proBNP, nustatant ilgalaikę ŠN sergančių pacientų riziką (14). Nors tiek sST2, tiek Gal-3 buvo nepriklausomi mirštamumo nuo bet kokios priežasties rizikos veiksniai, tik sST2 statistiškai patikimai prognozavo kardiovaskulines mirtis. Taip pat nustatyta, kad stratifikuojant pacientų riziką, sST2 yra pranašesnis negu Gal-3. Kiekvienas sST2 kiekio padidėjimas per 10 ng/ml santykinę pacientų mirštamumo riziką padidino apie 20 proc.
Pastaraisiais metais vis garsiau kalbama apie individualizuotą gydymą, kaip vieną svarbiausių medicinos tikslų, ir ieškoma įvairių priemonių jam pasiekti. Ne išimtis – lėtinio ŠN pacientų gydymas, kur biožymenų taikymas galėtų svariai prisidėti prie individualios rizikos stratifikacijos. Idealus biožymuo turėtų pasižymėti žema biologine variacija. 2013 metais atlikta studija, matavusi biologinę įvairių kardiovaskulinių biožymenų variaciją tarp sveikų savanorių, nustatė, kad ilgalaikių pakartotinų sST2 tyrimų metu to paties žmogaus rezultatai svyravo tik 11 proc. – gerokai mažiau už NP, kurių rezultatai ilgalaikio matavimo metu skyrėsi nuo 33 proc. iki 50 proc. (15). Šis požymis leidžia manyti, kad sST2 gali būti naudingas biožymuo ilgalaikio ŠN gydymo metu, leidžiantis tiek įvertinti gydymo efektyvumą, tiek parinkti efektyvesnį gydymą individualiam pacientui. Įvairiuose tyrimuose nustatyta sST2 slenkstinė vertė, kurios tikslinga siekti gydant lėtiniu ŠN sergančius pacientus, yra 35 ng/ml. Ji patikimai atskiria didelės ir mažos rizikos pacientus (1). Taikant efektyvų gydymą, sST2 kiekis mažėja, o pasiekus slenkstinį kiekį, arba >50 proc. kiekio sumažėjimą nuo pradinio, gėrėja pacientų prognozė, todėl šis biožymuo teikia vilčių kaip viena priemonių, siekiant individualizuoto gydymo (1).
Kol kas nenustatyta, kad sST2 kiekį reikšmingai veiktų paciento amžius, lytis, kūno masės indeksas, ŠN etiologija, prieširdžių virpėjimas, anemija (1). Skirtingai nuo beveik visų širdinių biožymenų, jo kiekio neveikia inkstų funkcija. Įdomu tai, kad naudojant sST2 kaip prognostinį žymenį su kitais biožymenimis, galutinės stadijos lėtine inkstų liga sergantiems pacientams prognozė nustatoma net geriau negu visoje populiacijoje (16). Gali būti, kad sST2 artimiausioje ateityje taps pagrindiniu biožymeniu pacientams, sergantiems ŠN ir inkstų funkcijos pažeidimu.
Apibendrinimas
Taigi sST2 – naujas, daug žadantis ŠN biožymuo, kuriam klinikinėje praktikoje pranašaujama svarbi vieta. Atsižvelgiant į tai, kad jis yra itin stiprus mirštamumo rizikos veiksnys, galbūt ateityje būtent pagal jo kiekį gydytojai spręs apie ūminės būklės paciento gydymo intensyvumą, implantuojamųjų prietaisų reikalingumą, bus ieškoma vaistų, kurie mažintų šio biožymens kiekį, pagal jį bus parenkamos ir titruojamos medikamentų dozės. Individualizuojant ŠN sergančiųjų gydymą, mažės ŠN sukeliama ekonominė našta ir gerės pacientų gyvenimo kokybė.
Parengė: Kamilė Čerlinskaitė, prof. Jelena Čelutkienė
„Internistas“, Nr.3, 2017m.
