Didžioji dalis cukriniu diabetu (CD) sergančių pacientų, gydomų insulinu, nepasiekia reikalingos glikemijos kontrolės dėl įvairių priežasčių: nepakankamų žinių apie ligą, hipoglikemijos baimės bei su dozės parinkimu susijusių sunkumų [1, 2, 3]. Minėti veiksniai, ypač rūpestis dėl hipoglikemijų, slopina norą gydytis intensyviau ir siekti ilgalaikės glikemijos kontrolės. Insulinas yra plačiai vartojamas vaistas 2 tipo CD gydyti ir yra gyvybiškai svarbus, gydant 1 tipo CD. Nors dažnai pacientai (ir gydytojai) vertina gydymą insulinu kaip ribojantį, dauguma pacientų nėra kategoriškai nusistatę prieš insulino terapiją. Pacientai vertina insuliną kaip turintį daugiau teigiamos nei neigiamos įtakos jų gyvenimui [3]. Tačiau praktika rodo, kad penki iš dešimties pacientų nepasiekia tikslinės glikemijos kontrolės.
Blogą glikemijos kontrolę lemia daugybė veiksnių. Svarbiausias iš jų – gliukozės koncentracijos svyravimai kraujyje. Tyrimai rodo, kad gliukozės kiekio svyravimai kraujyje gali turėti įtakos periferinės neuropatijos išsivystymui sergantiesiems 1 tipo CD, o nervų sistema yra ypač jautri gliukozės kiekio svyravimams kraujyje [1]. Tyrimų rezultatai nurodo, kad toks gliukozės svyravimas 1 tipo diabetu sergantiems pacientams turi minimalios įtakos mikro- ir makrokomplikacijų vystymuisi, tačiau itin reikšmingas mikrovaskulinių komplikacijų išsivystymo rizikai sergantiesiems 2 tipo CD [2].
Gydymas insulinu gali būti sėkmingas, jeigu gydymo insulinu schemos būtų mažiau ribojančios pacientų kasdienį gyvenimą ir insulino vartojimas sukeltų mažiau hipogikemijų. Hipoglikemijos baimė nulemia gydymo schemų nesilaikymą. Neseniai atliktas GAPP2 tyrimas, kuriame dalyvavo 3042 pacientai, gydyti insulino analogais, ir 1222 gydytojai, parodė, kad 38 proc. pacientų vartojo insuliną nereguliariai. Pacientai nurodė, kad bazinio insulino dozės buvo praleistos (22 proc./ 3 } 0,16 atvejų), suleistos netinkamu laiku (24 proc./4,2 } 0,21 atvejų) ar sumažintos (14 proc./ 4,2 } 0,24 atvejų); 15 procentų pacientų nurodė kelių rūšių insulino leidimo problemas. Daugeliui pacientų dozės praleidimas (83 proc.) ir netinkamu laiku suleista dozė (82 proc.) buvo netyčiniai, o dauguma (87 proc.) pacientų dozes sumažino tyčia. Tokie pacientai – sąmoningai praleidę ar sumažinę bazinio insulino dozes – statistiškai reikšmingai dažniau tai darydavo po kelis kartus [4]. Remiantis tyrimo duomenimis, nereguliarus insulino vartojimas (praleista, ne laiku suleista ar sumažinta dozė) yra įprastas paciento elgesys, o gydytojai tokį elgesį vertina kaip neigiamai veikiantį CD kontrolę [4].
Hipoglikemija arba hipoglikemijos baimė bei neoptimalus insulino dozavimas nesuteikia ilgalaikės teigiamos patirties, susijusios su gydymu baziniu insulinu. Minėtas insulino vartojimo nereguliarumas ir kitų gydytojo nurodymų nesilaikymas galimai nurodo vadinamąjį „psichologinį atsparumą insulinui“ [8]. Tyrimai rodo, kad apie 28 proc. pacientų, nevartojusių insulino anksčiau, nenori jo vartoti net paskyrus gydytojui. Neigiamas požiūris, kuris skyrė insulino norinčius ir nenorinčius vartoti pacientus, buvo paties paciento tikėjimas, kad jis arba ji negebės tinkamai valdyti ligos. Praktikoje gydytojai linkę gąsdinti pacientus insulino terapijos galimybe tam, kad motyvuotų pacientus geriau bendradarbiauti. Pacientai neįveiks pasipriešinimo gydymui insulinu, kol jų asmeniniai susirūpinimai nebus atpažinti ir įveikti. Todėl pacientams išreiškus diskomfortą vartojant insuliną, reikėtų pradėti domėtis, ką jie žino apie gydymą insulinu, kokie yra jų įsitikinimai [8].
Sunkumai kasdien vartojant insuliną verčia ieškoti kompromiso tarp glikemijos rizikos sumažinimo ir tikslinės gliukozės koncentracijos kraujyje. Tiek sergantiesiems 1, tiek 2 tipo CD hipoglikemijos priepuoliai ar jos atsiradimo rizika buvo susiję su gyvenimo kokybės pablogėjimu, padidėjusia baime ir nerimu, sumažėjusiu produktyvumu, padidėjusiomis išlaidomis sveikatos priežiūrai. Hipoglikemijų baimė gali skatinti kompensacinį elgesį, siekiant išvengti hipoglikemijų, – mažinti insulino dozes, kas lemia blogesnę glikemijų kontrolę ir padidėjusią rimtų pasekmių sveikatai riziką [11]. Insulino vartojimas visada susijęs su hipoglikemijos rizika. Bazinio insulino analogų vartojimas gydant 1 ir 2 tipo CD sergančius pacientus sumažino hi poglikemijos tikimybę lyginant su NPH insulinu [5]. Bazinio insulino analogai tapo pirmaeiliais insulinais, kuriais pradedama insulino terapija.
Nors pirmos kartos bazinio insulino analogai padidino insulino terapijos efektyvumą: veikia apie 24 valandas, užtikrina stabilesnę gliukozės koncentracijos kontrolę nevalgius ir tarp valgių, mažina hipoglikemijos riziką, jie nėra tobuli. Nuo jų vartojimo pradžios insulinas perėjo daugybę pokyčių, atliekant jo gryninimą ir užtikrinant kuo fiziologiškesnę glikemijų kontrolę. Optimalios glikemijos išlaikymas yra būtinas, nes užtikrina CD komplikacijų vystymosi atitolinimą arba mažesnę jų atsiradimo riziką. UKPDS35 tyrimas parodė, kad klinikinių komplikacijų dažnis buvo reikšmingai susijęs su glikemija. Kiekvienas HbA1C sumažėjimas 1 proc. punktu lėmė 21 proc. sumažėjusią riziką kiekvienam galutiniam įvykiui, susijusiam su CD, 21 proc. – mirčių nuo CD sumažėjimą, 14 proc. MI ir 37 proc. mažiau mikrovaskulinių komplikacijų [9]. Dar vienas iššūkis gydant cukrinį diabetą insulinu yra optimalios dozės parinkimas. Kuris dozės didinimo ir insulino dozės parinkimo būdas tinkamiausias? Perspektyviųjų atsitiktinių imčių kontroliuojamųjų 24 sav. tyrimų metaanalizė: pacientai naudojosi algoritmu 1 (padidinimas 1 VV kartą per dieną, jei glikemija nevalgius (GN) > nei tikslas), algoritmu 2 (2 VV padidinimas kas 3 dienas, jei GN > nei tikslinė) ar algoritmu 3 (gydymas siekiant kontrolės (angl. treat-to-target) dažniausiai 2–8 VV padidinimas kas savaitę pagal GN 2 dienų vidurkį). Glikemijos kontrolė, insulino dozė ir hipoglikemijos buvo palyginti su skirtingais algoritmais. Pasak metaanalizės, visi algoritmai pasižymėjo panašiu glikemijos kontrolės lygiu, o paprastesni 1 ir 2 algoritmai – mažesniu hipoglikemijų dažniu [17].
Koks bazinis insulinas yra idealus?
Idealus bazinis insulinas turėtų: veikti ilgiau nei 24 valandas, neturėtų „pikų (viršukalnių)“ ir „slėnių“, turėtų mažiau gliukozės koncentracijos svyravimų skirtingiems pacientams ir tam pačiam pacientui, būtų efektyvus mažinant kepenų gliukozės gamybą ir glikemiją nevalgius, pasižymėtų maža įtaka svorio didinimui ar net mažinimui, nesukeltų – arba labai mažai – hipoglikemijų, neturėtų nepageidaujamų kardiovaskulinių ar karcinogeninių reiškinių, jo saugumo profilis būtų panašus į endogeninio insulino ir pats būtų panašus į fiziologiškai išskiriamą insuliną [12].
Glarginas 300 – naujos kartos ilgai veikiančio insulino glargino forma
Insulinas vartojamas gydyti sergantiesiems cukriniu diabetu jau beveik šimtmetį. Daug kartų bandyta sukurti „idealų“ pakaitinį gydymą insulinu. Kadangi gydymo insulinu tikslas yra imituoti normalią fiziologinę sekreciją, ilgo veikimo insulinai sukurti taip, kad jų farmakokinetinis profilis būtų plokščias, be „pikų“, o veikimas būtų ištęstas tam, kad jį būtų galima skirti 1 kartą per dieną. Pirmasis klinikiniam vartojimui patvirtintas ilgo veikimo insulinas buvo insulinas glarginas, dažniausiai skiriamas kaip vienkartinė vakarinė injekcija. Lyginant su prieš tai vartotais NPH insulinais, dėl savo molekulės glarginas pasižymėjo panašiu HbA1C mažinimu, tačiau mažesniu hipoglikemijų dažniu.
Po 5 metų JAV ir Europoje patvirtintas detemiras. Nepaisant daugybės minėtųjų insulinų privalumų, hipoglikemijų rizika išliko – tai siejama su suboptimalia absorbcijos kinetika, sutrikdančia farmakokinetinį profilį. Naujausi insulinai – insulinas degludekas ir nauja insulino glargino forma, vadinama U300, turi geresnių farmakokinetinių ir farmakodinaminių savybių, dėl kurių hipoglikemijų rizika yra mažesnė nei jau seniau vartojamų bazinių insulinų. Kaip ir originalusis insulinas glarginas (vadinamas U100), glarginas U300 skirtas vartoti 1 kartą per dieną, tačiau jo koncentracija yra 300 VV/ml, o ne 100 VV/ml. Po U300 injekcijos po oda susiformuoja tris kartus mažesnis depo, dėl to farmakokinetinis profilis tampa išskirtinis, pasižymintis pastoviu ir prolonguotu insulino atpalaidavimu. Šis insulinas veikia iki 36 valandų. 2014 metais glarginas 300 buvo patvirtintas JAV vaistų ir maisto agentūros (FDA), o 2015 m. – Europos vaistų agentūros (EVA).
Insulino glargino 300 farmakokinetinės ir farmakodinaminės savybės
Insulino glargino 300 farmakokinetinės ir farmakodinaminės savybės, jo efektyvumas ir saugumas buvo ištirti I–III fazių klinikiniuose tyrimuose. Šie tyrimai nustatė, kad insulinas glarginas 300 (0,4 V/kg) pasižymėjo stabiliu gliukozės infuzijos greičio didėjimu iki 12 val., po to lengvu sumažėjimu iki 24 valandų, o vėliau insulino koncentracija stabiliai išsilaiko iki 36 valandų. Tai buvo patvirtinta tyrime stabiliu gliukozės infuzijos greičiu (GIG) nuo 24 iki 36 valandos. Nuo 24 valandos gliukozės kiekis kraujyje buvo geriau kontroliuojamas vartojant glarginą 300 nei su glarginu 100 – tai paaiškinama ilgesniu glargino 300 veikimu [18].
Insulino glargino 300 efektyvumas ir saugumas
Klinikinis glargino 300 efektyvumas vertintas šešiuose klinikiniuose III fazės daugiacentriuose atsitiktinų imčių atviruose paralelinių grupių 6 mėnesių trukmės tyrimuose, žinomuose kaip EDITION tyrimai. EDITION 1, 2, 3 dalyvavo pacientai, sergantys 2 tipo CD, EDITION 4 dalyvavo sergantieji 1 tipo CD. Galutinis jų visų tikslas buvo HbA1C pokytis nuo pradinio po 6 mėn. EDITION 1 glarginas 300 sumažino HbA1C taip pat gerai kaip glarginas 100 pacientams, sergantiems 2 tipo CD, gydytiems baziniu ir valgio insulinu, tačiau naktinių hipoglikemijų rizika buvo ženkliai mažesnė (36 proc. – glarginas 300 ir 46 proc. – glarginas 100, RR 0.79 [95 proc. PI 0,67–0,93], p <0,005). EDITION 2, kuriame tirti pacientai, sergantys 2 tipo CD
ir gydyti bazinio veikimo insulinu kartu su geriamaisiais vaistais, nustatyta, kad glarginu 300 gydytiems pacientams naktinių hipoglikemijų, kaip ir hipoglikemijų bet kuriuo dienos metu, rizika buvo mažesnė. EDITION 3 tyrime U300 ir U100 buvo skirti pacientams, prieš tai negydytiems insulinu: nustatyta, kad abu insulinai efektyviai mažino HbA1C, U300 pasižymėjo mažesne hipoglikemijų rizika. EDITION 1, 2, 3 tyrimai buvo multicentriai atsitiktinių imčių atviri paralelinių grupių IIIa fazės tyrimai, turėję panašų dizainą ir galutinius tikslus. Šių tyrimų metaanalizė leido palyginti šiuos galutinius tikslus po 6 mėnesių didelėje sergančių 2 tipo CD populiacijoje (U300 n = 1247, U 100 n = 1249) [19]. Šioje didelėje plačioje dalyvavusių pacientų populiacijoje nustatyta, kad glarginas 300 buvo toks pats efektyvus, kaip ir U100, gerinant glikemijos kontrolę per 6 mėnesius. Be to, vartojant glarginą 300 sumažėjo hipoglikemijos priepuolių bet kuriuo paros metu (per 24 val.), taip pat naktį, kiek mažesnis buvo ir svorio didėjimas, lyginant su glarginu 100.
Skaičiavimai atlikti analizuojant rezultatus, prieš tai iš jų pašalinus atvejus, kai papildomai vartotas greito veikimo insulinas. Nustatyta, kad rizikos patirti daugiau nei 1 hipoglikemijos atvejį sumažėjimas atitiko metams apskaičiuotus dažnius, o pasiskirstymas kiekvienam tyrimui buvo panašus (santykinės rizikos sumažėjimas atitinkamai 7 proc., 10 proc. ir 12 proc. – EDITION 1, 2 ir 3). Dar didesni skirtumai tarp patvirtintos ar sunkios hipoglikemijos dažnių nustatyti nakties metu (31 proc. mažesnis dažnis insulino glargino 300 pacientams 6 gydymo mėnesių laikotarpiu). Atitinkami 6 mėnesių laikotarpio skirtumai EDITION 1, 2 ir 3 tyrimuose buvo 25 proc., 48 proc. ir 2 proc.,pacientų, patiriančių daugiau nei 1 hipoglikemijos priepuolį per naktį, skaičius taip pat buvo mažesnis vartojusiųjų glarginą 300 grupėje (tai patvirtino visi 3 tyrimai –atitinkamai tokių apcientų skaičius buvo mažesnis 22 proc., 29 proc. ir 24 proc.).
Vartojant glarginą 300, hipoglikemijų dažnis sumažėjo rytais ir pirmoje dienos pusėje, taip sumažėjo cukrinio diabeto įtaka kasdieniam aktyvumui. Toks efektas gali priklausyti nuo stabilesnių ir ilgalaikių farmakokinetinių ir farmakodinaminių U300 profilių. Kartą per dieną skiriamas insulinas su mažesniu hipoglikemijų dažniu gali padėti sumažinti cukrinio diabeto gydymo sunkumus, pagerinti insulino režimų laikymąsi ir ilgalaikiškumą. EDITION 1 tyrime pacientai, pabaigę 6 mėn. trukmės gydymo glarginu 300 arba glarginu 100 etapą, tęsė tyrimą atviroje pratęsimo fazėje. Įvertinti HbA1C, glikemijos nevalgius, insulino dozė, hipoglikemijos priepuoliai ir kūno svoris (20). Glikemijos kontrolė išlaikyta abiejose grupėse (vidutinis HbA1C 7,24 proc. U300 grupėje ir 7,42 proc. U100 grupėje), o HbA1C sumažėjimas didesnis glargino 300 grupėje. Vidutinė dienos bazinio insulino dozė po 12 mėn. buvo 1,03 VV/kg U300 grupėje ir 0,9 VV/kg glargino 100 grupėje. Glargino 300 vartojusiems pacientams rečiau pasitaikė ≥1 patvirtinta (≤3,9 mmol/l) ar sunki hipoglikemija bet kuriuo paros metu (86 proc. lyginant su 92 proc. glargino 100 grupėje, santykinė rizika 0,94 [95 proc. PI 0,89–0,99]) ir naktį (54 proc. lyginant su 65 proc. glargino 100 grupėje, santykinė rizika 0,84 [95 proc. PI 0,75–0,94]).
Remiantis šio tyrimo duomenimis, galima daryti išvadą, kad 12 mėn. trukmės gydymo bazinio veikimo insulinu ir greito veikimo insulinu glikemija buvo geriau kontroliuojama ir mažiau pacientų pranešė apie hipoglikemijas glargino 300 grupėje nei glargino 100 grupėje. Vidutinė bazinio insulino dozė buvo didesnė U300 vartojusiems pacientams nei tiems, kurie vartojo glargino 100, tačiau bendri hipoglikemijos priepuolių skaičiai ir bendras toleravimas nesiskyrė abiem gydymo režimams [20].
Apibendrinimas
Atsirandantys nauji bazinio insulino analogai turi geresnes farmakokinetines savybes nei esami bazinio insulino analogai: ilgesnės trukmės (>32–48 val.) laiko-poveikio kreivės su mažesniais koncentracijos svyravimais kraujyje ir mažiau hipoglikemijų (ypač naktinių). Hipoglikemijos yra didžiausias šiuolaikinės insulino terapijos trūkumas, kurių rizika gali būti ta priežastis, dėl ko nepradedamas ar neintensyvinamas gydymas, o gydymo plano nesilaikoma, nes pacientai mažina dozes bijodami hipoglikemijų. Hipoglikemijos turi įtakos gyvenimo kokybei, tiek kalbant apie ligos sunkumą, tiek tiesioginį padidėjusios gliukozės koncentracijos kraujyje efektą. Naujos kartos ilgo veikimo analogai pasižymi geresniu insulino vartojimo lankstumu.
Šaltinis: „Lietuvos gydytojo žurnalas“ Nr.2, 2016m.
Komentarai