ACCUZIDE

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ACCUZIDE 10/12,5 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 10 mg kvinaprilio (kvinaprilio hidrochlorido pavidalu) ir 12,5 mg hidrochlorotiazido.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Plėvele dengta tabletė

Tabletė yra rausvos spalvos, elipsės formos, dengta plėvele, su vagele.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminės hipertenzijos gydymas tuo atveju, jeigu monoterapija kvinapriliu yra nepakankamai veiksminga.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Hipertenzija paprastai pradedama gydyti maža vienos veikliosios medžiagos doze, kuri laipsniškai didinama. Prieš pradedant gydyti fiksuotu deriniu ACCUZIDE, rekomenduojama nustatyti tikslią kiekvienos veikliosios medžiagos dozę (t. y. kvinaprilio ir hidrochlorotiazido) atskirai. Jeigu kliniškai tinka, galima tiesiogiai monoterapiją keisti fiksuotu deriniu.

Pastaba
Perėjus nuo monoterapijos kvinapriliu prie fiksuoto ACCUZIDE derinio, gali staiga sumažėti kraujospūdis, ypač pacientams, kurių organizme stinga druskų ir (ar) skysčių (pvz.: po vėmimo, viduriavimo, gydymo diuretikais) bei sergantiems sunkia hipertenzija. Tokius pacientus reikia stebėti mažiausiai šešias valandas.

Pacientams, kuriems reikia sudėtinio gydymo, įprastinė paros dozė ‑ viena ACCUZIDE plėvele dengta tabletė (atitinka 10 mg kvinaprilio ir 12,5 mg hidrochlorotiazido), vartojama ryte. Prireikus po 2‑3 savaičių dozę galima didinti. Negalima viršyti didžiausios paros dozės ‑ dviejų ACCUZIDE plėvele dengtų tablečių.

Dozavimas, kai yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas – 30‑60 ml/min arba kreatinino koncentracija serume – 1,2‑1,8 mg/dl), ir senyviems pacientams (vyresniems kaip 65 metų).
Dozė parenkama labai atsargiai (titruojama kiekvienos veikliosios medžiagos dozė atskirai).

Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos nepakankamumas (kreatinino klirensas – 30‑60 ml/min), iš pradžių reikia skirti monoterapiją 5 mg kvinaprilio paros doze, vėliau šią dozę palaipsniui didinti iki tinkamos (ne didesnės kaip 20 mg).

Vėliau pacientams, kuriems reikia ir diuretiko, būtina nustatyti tinkamą hidrochlorotiazido dozę. Po to kraujospūdį galima kontroliuoti ACCUZIDE tabletėmis.

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min), ACCUZIDE vartoti negalima.

Vaikai
ACCUZIDE nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nėra.

Ligoniai, kurių kepenų funkcija sutrikusi
ACCUZIDE vartoti ligoniams, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu, negalima, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą tokiems ligoniams nepakanka (žr. 4.3 skyrių).

ACCUZIDE galima vartoti neatsižvelgiant į valgymo laiką. Visą reikiamą paros dozę reikia nuryti ryte, užgeriant dideliu kiekiu skysčio.

Kiek laiko reikia vartoti ACCUZIDE, nustato gydytojas.

4.3 Kontraindikacijos

- Padidėjęs jautrumas kvinaprilio hidrochloridui, hidrochlorotiazidui, kitiems AKF inhibitoriams ir tiazidams, sulfamidams (dėl galimos kryžminės reakcijos) arba bet kuriai pagalbinei ACCUZIDE tablečių medžiagai.
- Buvusi angioneurozinė edema, susijusi su ankstesniu AKF inhibitorių vartojimu.
- Paveldima arba idiopatinė angioneurozinė edema.
- Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min).
- Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (pvz., hepatinė koma, prekoma)
- Nėštumo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).
- Žindymo laikotarpis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

ACCUZIDE negalima vartoti ligoniams, kuriems diagnozuota aortos stenozė ar kliūtis kraujo tekėjimui iš širdies.

ACCUZIDE negalima vartoti, kai naudojamos poliakrilnitril-metalilsulfonato labai laidžios membranos (pvz.: AN 69), atliekama MTL aferezė su dekstransulfatu arba taikomas desensibilizuojamasis gydymas nuo vabzdžių toksinų (žr. 4.3 skyrių).

Gyvybei pavojingų padidėjusio jautrumo reakcijų gali pasireikšti AKF inhibitorių vartojantiesiems pacientams, kuriems atliekama mažo tankio lipoproteinų (MTL) aferezė (sunkios hipercholesterinemijos atveju) su dekstransulfatu.

Kartais gyvybei pavojingų padidėjusio jautrumo reakcijų (pvz.: hipotenzija, dusulys, vėmimas, alerginės odos reakcijos) gali pasireikšti, kai desensibilizuojamasis gydymas nuo vabzdžių toksinų (bičių ar vapsvų įgėlimo) taikomas vartojantiesiems AKF inhibitorių.

Kai būtina MTL aferezė arba desensibilizuojamasis gydymas nuo vabzdžių toksinų, AKF inhibitorių laikinai reikia pakeisti kitos grupės antihipertenziniu vaistiniu preparatu.

Kai vartojamas ACCUZIDE, dializei arba hemofiltracijai negalima naudoti poli(akrilnitril,natrio‑2‑metilalilsulfonato) labai laidžių membranų (pvz.: AN 69), nes šių procedūrų metu gali pasireikšti padidėjusio jautrumo reakcijų (anafilaktoidinių reakcijų) ir net gyvybei pavojingas šokas. Prieš pradedant dializę arba hemofiltraciją, AKF inhibitorių reikia pakeisti kitokiu antihipertenziniu preparatu (ne AKF inhibitorių grupės) arba naudoti kitokią dializės membraną.

ACCUZIDE galima vartoti tik kruopščiai įvertinus naudos ir rizikos santykį, nuolat stebint klinikinius parametrus ir laboratorinių biocheminių tyrimų rodmenis, šiais atvejais:
- kai yra klinikai reikšminga proteinurija (daugiau kaip 1 g per parą);
- kai yra imuninės reakcijos sutrikimas arba ligonis serga kolagenoze (pvz.: raudonąja vilklige, sklerodermija);
- kai kartu vartojama vaistinių preparatų, slopinančių apsaugines reakcijas (pvz.: kortikosteroidų, citostatikų, antimetabolitų), alopurinolio, prokainamido arba ličio preparatų;
- kai yra podagra;
- kai yra hipovolemija;
- kai yra galvos smegenų kraujagyslių sklerozė;
- kai yra širdies vainikinių kraujagyslių sklerozė;
- kai yra kliniškai pasireiškiantis arba latentinis cukrinis diabetas;
- kai yra kepenų funkcijos sutrikimas.

Pastaba (taip pat žr. 4.2 skyrių)
Prieš pradedant vartoti ACCUZIDE, reikia ištirti inkstų funkciją.

Prieš gydymą reikia normalizuoti druskų, skysčių kiekį.

Reikia įdėmiai stebėti kraujospūdį, ypač ACCUZIDE vartojimo pradžioje, ir (arba) sekti būdingus laboratorinių tyrimų rodmenis:
- jeigu sutrikusi inkstų funkcija (kreatinino koncentracija serume ne didesnė kaip 1,8 mg/dl arba kreatinino klirensas – 30‑60 ml/min.);
- jeigu yra sunki hipertenzija;
- jeigu pacientas vyresnis kaip 65 metų.

Širdies nepakankamumą ACCUZIDE galima gydyti tik tais atvejais, jeigu atskirai vartojamos kiekvienos veikliosios medžiagos dozė buvo padidinta iki tokios, kokia yra ACCUZIDE tabletėje.

AKF inhibitoriais gydomiems ligoniams pasireiškė angioneurozinė edema (gydant kvinapriliu 0,1%). Jeigu pasireiškia stridoras (švilpiamas kvėpavimo garsas susiaurėjus gerkloms) arba veido, liežuvio ar tikrojo balso aparato angioneurozinė edema, reikia nedelsiant nutraukti gydymą, ligonį tinkamai gydyti laikantis galiojančių medicininės priežiūros reikalavimų ir atidžiai stebėti, kol patinimas išnyks. Jeigu patinsta tik veidas ir lūpos, būklė dažniausiai pagerėja negydant. Antihistamininiai preparatai gali veiksmingai palengvinti simptomus. Gerklų angioneurozinė edema gali būti mirtina. Liežuvio, tikrojo balso aparato ar gerklų patinimas gali lemti kvėpavimo takų nepraeinamumą, kurį reikia nedelsiant tinkamai gydyti (žr. 4.9 skyrių).

Gydant AKF inhibitoriams, juodaodžiams ligoniams angioneurozinė edema pasireiškia dažniau nei baltaodžiams.

AKF inhibitoriais gydomiems ligoniams pasireiškė žarnų angioneurozinė edema. Tokiems ligoniams pasireiškė pilvo skausmas (kartu su pykinimu ar vėmimu arba be jų). Kai kuriais atvejais prieš tai nebuvo veido angioneurozinės edemos ir buvo normali C-1 esterazės koncentracija. Angioneurozinė edema buvo diagnozuota pilvo kompiuterinės tomografijos ar ultragarsiniu tyrimu arba chirurginės operacijos metu, jos simptomai išnyko, nutraukus AKF inhibitorių vartojimą. Jeigu AKF inhibitorių vartojančiam ligoniui pasireiškia pilvo skausmas, reikia nustatyti, ar jį lėmė ne žarnų angioneurozinė edema.

Vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Pastebėta ACCUZIDE, kitokių AKF inhibitorių ar hidrochlorotiazido sąveika su kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais nurodyta toliau.

Valgomoji druska. Mažina antihipertenzinį ACCUZIDE poveikį.

Antihipertenziniai vaistiniai preparatai (pvz.: kiti diuretikai, beta adrenoreceptorių blokatoriai), nitratai, vazodilatatoriai, barbitūratai, fenotiazinai, tricikliai antidepresantai, alkoholis. Stiprina antihipertenzinį ACCUZIDE poveikį.

Analgetikai, uždegimą mažinantys vaistiniai preparatai (pvz.: salicilo rūgšties dariniai, indometacinas). Gali silpninti antihipertenzinį ACCUZIDE poveikį. Gali pasireikšti ūminis inkstų nepakankamumas, ypač tuo atveju, jeigu yra hipovolemija.

Didelės salicilatų dozės. Hidrochlorotiazidas stiprina toksinį salicilatų poveikį CNS.

Kalis, kalį tausojantys diuretikai (pvz.: spironolaktonas, amiloridas, triamterenas) ir kiti vaistiniai preparatai, galintys padidinti kalio koncentraciją serume (pvz.: heparinas). Dėl AKF inhibitoriaus poveikio gali labiau padidėti kalio koncentracija serume.

Litis. Serume padidėja ličio koncentracija (būtina reguliari kontrolė), todėl stiprėja kardiotoksinis ir neurotoksinis ličio poveikis.

Alkoholis. Stiprina antihipertenzinį ACCUZIDE poveikį. Alkoholio poveikis sustiprėja.

Širdies glikozidai. Kai organizme stinga kalio arba magnio, gali sustiprėti širdies glikozidų pageidaujamas ir nepageidaujamas poveikis.

Geriamieji vaistai nuo diabeto, insulinas. Hidrochlorotiazidas silpnina jų poveikį.

Katecholaminai (pvz.: epinefrinas). Hidrochlorotiazidas silpnina jų poveikį.

Kalio išsiskyrimą skatinantys diuretikai (pvz., furozemidas), gliukokortikoidai, AKTH, karbenoksolonas, amfotericinas B, penicilinas G, salicilatai ar piktnaudžiavimas vidurių laisvinamaisiais vaistais. Dėl hidrochlorotiazido poveikio daugiau netenkama kalio ir (arba) magnio.

Kolestiraminas arba kolestipolis. Sumažėja hidrochlorotiazido absorbcija.

Alopurinolis, citostatikai, imunosupresantai, sisteminio poveikio kortikosteroidai, prokainamidas. Sumažėja leukocitų kiekis kraujyje, pasireiškia leukopenija.

Citostatikai (pvz.: ciklofosfamidas, fluorouracilas, metotreksatas). Hidrochlorotiazidas stiprina toksinį poveikį kaulų čiulpams (dažniausiai sukelia granulocitopeniją).

Narkozę sukeliantys preparatai, anestetikai. Daugiau sumažėja kraujospūdis (apie ACCUZIDE vartojimą reikia pranešti anesteziologui).

Kurarės tipo miorelaksantai. Hidrochlorotiazidas stiprina ir ilgina miorelaksantų poveikį (apie ACCUZIDE vartojimą reikia pranešti anesteziologui).

Metildopa. Buvo pavienių hemolizės atvejų dėl susidariusių antikūnų prieš hidrochlorotiazidą.

Neuroleptikai, imipraminas. Stiprina kvinaprilio antihipertenzinį poveikį.

Tetraciklinas. Mažėja tetraciklinų absorbcija.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

ACCUZIDE nėštumo metu vartoti negalima.

Apie nėštumo metu vartojamų AKF inhibitorių saugumą žmogui duomenų sukaupta per mažai. Pastaraisiais metais pranešta apie kelis sutrikusios vaisiaus raidos sindromo, pasireiškiančio sunkia kaukolės kaulų hipoplazija, sulėtėjusiu vaisiaus augimu, oligohidramnionu ir naujagimių anurija, kuri gali būti mirtina. Manoma, jog šių sutrikimų priežastis yra hipotenzinis poveikis vaisiui antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais. Šių sutrikimų galima išvengti pirmą nėštumo trimestrą AKF inhibitorių pakeitus kitu antihipertenziniu vaistiniu preparatu.

Apie preparato vartojimą žindymo laikotarpiu, duomenų nėra. ACCUZIDE žindymo laikotarpiu vartoti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vairuojantieji ir valdantieji mechanizmus turi žinoti, kad kartais preparatas gali sukelti galvos svaigimą ar nuovargį.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamas poveikis išvardytas pagal pasireiškimo dažnumą naudojant tokius dažnio apibūdinimus.

Labai dažni (≥ 1/10)
Dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10)
Nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100)
Reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000)
Labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)

Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant ACCUZIDE, kitų AKF inhibitorių ar hidrochlorotiazido, nurodytos toliau.

Infekcijos ir infestacijos

Dažni
Virusinė infekcija.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Nedažni
Anemija, leukopenija, neutropenija, eozinofilija (ypač ligoniams, kurių sutrikusi inkstų funkcija, kurie serga kolagenoze arba kartu vartoja alopurinolio, prokainamido ar vaistinių preparatų, kurie slopina imuninę reakciją).
Reti
Hemolizinė anemija, trombocitopenija.
Labai reti
Agranuliocitozė, pancitopenija (ypač ligoniams, kurių sutrikusi inkstų funkcija, kurie serga kolagenoze arba kartu vartoja alopurinolio, prokainamido ar vaistinių preparatų, kurie slopina imuninę reakciją).

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti
Anafilaktoidinė reakcija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažni
Podagros priepuolis.

Psichikos sutrikimai

Dažni
Nemiga (iš dalies dėl skysčių ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimo).
Nedažni
Depresija, sumišimas, psichikos pokyčiai (iš dalies dėl skysčių ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimo), nervingumas.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni
Galvos skausmas, mieguistumas, apatija, galvos svaigimas (iš dalies dėl skysčių ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimo)
Nedažni
Parestezija, pusiausvyros sutrikimas, spengimas ausyse, skonio pojūčio pokyčiai ar trumpalaikis skonio pojūčio išnykimas (iš dalies dėl skysčių ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimo), apalpimas.

Akių sutrikimai

Nedažni
Miglotas matymas, dėl hidrochlorotiazido gali pasireikšti ašarų sekrecijos sutrikimas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažni
Galvos sukimasis.

Širdies sutrikimai

Labai dažni
EKG pokyčiai ir širdies aritmija (atsiranda dėl hidrochlorotiazido sukeliamos hipokalemijos).
Nedažni
Tachikardija, palpitacija.

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni
Vazodiliatacija.
Nedažni
Hipotenzija, pasireiškianti galvos svaigimu, sąmonės praradimu (apalpimu), ypač gydymo ACCUZIDE pradžioje ir ligoniams, kurių organizme yra elektrolitų ir (arba) skysčių trūkumas (pvz., dėl vėmimo, viduriavimo, ankstesnio gydymo diuretikais), kurie serga sunkia hipertenzija, bet taip pat gali pasireikšti padidinus ACCUZIDE dozę. Vartojant dideles hidrochlorotiazido dozes, dėl kraujo sutirštėjimo gali pasireikšti trombozė ir embolija, ypač senyviems ligoniams ar segantiems venų ligomis.
Reti
Ortostatinė hipotenzija, pasireiškianti galvos svaigimu, silpnumu, miglotu matymu, sąmonės praradimu (apalpimu), ypač gydymo ACCUZIDE pradžioje ir ligoniams, kurių organizme yra elektrolitų ir (arba) skysčių trūkumas (pvz., dėl vėmimo, viduriavimo, ankstesnio gydymo diuretikais), kurie serga sunkia hipertenzija, bet taip pat gali pasireikšti padidinus ACCUZIDE dozę.
Labai reti
Krūtinės angina, miokardo infarktas, praeinantysis smegenų išemijos priepuolis, kraujavimas į smegenis (su AKF inhibitorių vartojimu pavieniais atvejais buvo susijęs staigus padidėjusio kraujospūdžio sumažėjimas).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni
Sausas kosulys, rinitas, bronchitas, faringitas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija.
Nedažni
Dusulys, sinusitas, burnos ir gerklės džiūvimas.
Labai reti
Bronchų spazmas, glositas, troškulys. Pavieniais atvejais nustatyta staigiai prasidėjusi plaučių edema, pasireiškianti šoko simptomais. Alerginės reakcijos, kurios buvo priskirtos hidrochlorotiazidui.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni
Pykinimas, pilvo skausmas, viduriavimas, dispepsija, vėmimas.
Nedažni
Vidurių užkietėjimas, anoreksija, dujų susikaupimas virškinimo trakte.
Reti
Pankreatitas.
Labai reti
Dalinis žarnų nepraeinamumas (gydantis AKF inhibitoriais)

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni
Ūminis cholecistitas (ypač, jeigu prieš pradedant gydymą, ligonis sirgo tulžies pūslės akmenlige).
Reti
Hepatitas (gydantis AKF inhibitoriais).
Labai reti
Cholestazinė gelta, kepenų funkcijos sutrikimas (gydantis AKF inhibitoriais).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni
Alerginės odos reakcijos, pavyzdžiui, išbėrimas, dilgėlinė, niežulys, toksinė epidermio nekrolizė ar lūpų, veido ir (arba) galūnių angioneurozinė edema [labai retai gerklų, balso stygų ir (arba) liežuvio (žr. 4.9 skyrių)], alopecija, jautrumo šviesai padidėjimas.
Reti
Daugiaformė eritema, Stivenso ir Džonsono sindromas, eksfoliacinis dermatitas, pūslinė.
Labai reti
Paraudimas, į žvynelinė panašūs odos pokyčiai, prakaitavimas, onicholizė, Raynaud ligos simptomų pasunkėjimas, odos raudonoji vilkligė (vartojant hidrochlorotiazidą). Jeigu įtariama sunki odos reakcija, ACCUZIDE vartojimą reikia nutraukti. Pastaba: juodaodžiams ligoniams angioneurozinės edemos rizika didesnė. Kartais tokie odos pokyčiai gali pasireikšti kartu su karščiavimu, mialgija, artralgi1a/artritas, angitas, eozinofilija, leukocitozė ir (arba) ANA titro padidėjimas, ENG padidėjimas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni
Mialgija, nugaros skausmas.
Nedažni
Artralgija, raumenų mėšlungis, raumenų nuovargis, parezė (dėl hipokalcemijos).

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažni
Gali pasireikšti arba pasunkėti inkstų funkcijos sutrikimas.
Nedažni
Proteinurija, kartais pablogėja ir inkstų funkcija, šlapimo takų infekcija.
Labai reti
Ūminis inkstų nepakankamumas, ne bakterijų sukeltas intersticinis nefritas, dėl kurio pasireiškia inkstų funkcijos nepakankamumas (vartojant hidrochlorotiazido).

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni
Impotencija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni
Nuovargis, astenija (iš dalies dėl vandens ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimo), krūtinės skausmas.
Nedažni
Periferinė edema.

Tyrimai

Dažni
Hemoglobino, hematokrito, leukocitų ar trombocitų kiekio sumažėjimas. Kalio koncentracijos serume padidėjimas bei natrio koncentracijos serume sumažėjimas (ypač ligoniams, kurių sutrikusi inkstų funkcija). Hidrochlorotiazidas gali sukelti hipokalemiją, hipochloremiją, hipomagnezemiją, hiperkalcemiją, gliukozuriją ir metabolinę alkalozę.
Nedažni
Šlapalo ir kreatinino koncentracijos serume padidėjimas (ypač ligoniams, kurių sutrikusi inkstų funkcija
Labai reti
Pavieniais atvejais gali padidėti bilirubino ir kepenų fermentų koncentracijos. Pavieniais atvejais nustatyta su gliukozės-6‑FDH trūkumu susijusi hemolizė/hemolizinė anemija, bet jų ryšio su AKF inhibitoriais įrodyti negalima. Nustatytas gliukozės, cholesterolio, trigliceridų, šlapimo rūgšties, amilazės koncentracijos serume padidėjimas. Diabetu sergantiems ligoniams, nustatytas kalio koncentracijos serume padidėjimas. Gali sustiprėti baltymų šalinimas su šlapimu.

Pastaba
Anksčiau išvardytus laboratorinius rodmenis reikia nustatyti prieš gydymą ir reguliariai juos tikrinti vartojant ACCUZIDE. Gydymo pradžioje, taip pat rizikos grupės pacientams (kurių sutrikusi inkstų funkcija, sergantiems kolagenine kraujagyslių liga, vartojantiems imunosupresantų, citostatikų, alopurinolio, prokainamido, širdies glikozidų, gliukokortikoidų, vidurių laisvinamųjų preparatų, taip pat senyviems ligoniams) elektrolitų, kreatinino, gliukozės koncentraciją serume bei kraujo ląstelių kiekį reikia tirti dažniau.

Jeigu patinsta limfmazgiai, prasideda karščiavimas ir (arba) gerklės uždegimas, reikia nedelsiant ištirti leukocitų kiekį kraujyje.

4.9 Perdozavimas

Perdozavimo ar apsinuodijimo simptomai
Priklausomai nuo perdozavimo stiprumo gali pasireikšti šių simptomų: išsilaikanti diurezė, elektrolitų pusiausvyros sutrikimas, sunki hipotenzija, sąmonės pritemimas (net koma), traukuliai, parezė, širdies aritmija, bradikardija, kardiovaskulinis šokas, inkstų nepakankamumas, paralyžinis žarnų nepraeinamumas.

Apsinuodijimo gydymas
Liežuvio, tikrojo balso aparato ir (arba) gerklų angioneurozinės edemos atvejais, reikia imtis toliau aprašytų priemonių.

Nedelsiant sušvirkšti 0,3‑0,5 mg epinefrino po oda arba lėtai sušvirkšti 0,1 mg epinefrino į veną (žr. praskiedimo instrukciją!), tuo pat metu sekti EKG ir kraujospūdį. Paskui gydyti sisteminio poveikio gliukokortikoidais.

Be to, rekomenduojama į veną švirkšti antihistamininių preparatų ir H2 receptorių antagonistų.

Jeigu nustatyta C1 inaktyvatoriaus stoka, kartu su epinefrinu reikia skirti C1 inaktyvatoriaus.

Apsinuodijimo gydymo priemonės priklauso nuo preparato suvartojimo laiko ir kiekio bei atsiradusių simptomų ir jų sunkumo. ACCUZIDE šalinant įprastiniais būdais (pvz.: plaunant skrandį, duodant absorbentų ir natrio sulfato per 30 minučių po ACCUZIDE vartojimo), kartu reikia stebėti gyvybinius požymius, prireikus juos koreguoti intensyviosios terapijos būdais. Kvinaprilio ir hidrochlorotiazido dialize pašalinti neįmanoma.

Jeigu pasireiškia hipotenzija, reikia leisti druskų ir skysčių, o jei atsakas per silpnas, švirkšti katecholaminų į veną. Galima gydyti angiotenzinu II.

Jeigu yra gydymui atspari bradikardija, reikia naudoti širdies stimuliatorių.

Būtina nuolat kontroliuoti vandens, elektrolitų, rūgščių ir šarmų pusiausvyrą, gliukozės koncentraciją kraujyje, taip pat su šlapimu išsiskiriančias medžiagas. Jeigu pasireiškia hipokaliemija, reikia skirti kalio.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė  AKf inhibitoriai kartu su diuretikais, ATC kodas  C09BA 06.

ACCUZIDE sukelia antihipertenzinį poveikį ir skatina išsiskirti šlapimą.

Hipertenzijai gydyti kvinaprilio ir hidrochlorotiazido vartojama atskirai arba kartu. Abiejų šių vaistinių preparatų antihipertenzinis poveikis yra adityvus. Kvinaprilis gali mažinti hidrochlorotiazido skatinamą kalio pasišalinimą iš organizmo.

Veikimo mechanizmas
Kvinaprilis
Kepenyse kvinaprilis hidrolizuojamas į kvinaprilatą, kuris yra angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius. Angiotenziną konvertuojantis fermentas (AKF) yra peptidildipeptidazė, kuri angiotenziną I verčia kraujagysles siaurinančiu angiotenzinu II. Dėl AKF slopinimo audiniuose ir kraujo plazmoje susidaro mažiau angiotenzino II, dėl to sumažėja aldosterono sekrecija ir padidėja kalio koncentracija serume. Sumažėjus neigiamam atgaliniam angiotenzino II poveikiui renino sekrecijai, plazmoje padidėja renino koncentracija.

AKF taip pat metabolizuoja bradikininą, t. y. kraujagysles plečiantį peptidą, todėl, užslopinus AKF, padidėja cirkuliuojančios ir lokalios kalikreino ir kininų sistemos aktyvumas (dėl to aktyvuojama prostaglandinų sistema). Manoma, kad ir šiuo būdu veikdami AKF inhibitoriai mažina kraujospūdį ir sukelia kai kurias nepageidaujamas reakcijas.

Hidrochlorotiazidas
Hidrochlorotiazidas yra benzotiadiazidas. Tiazidai tiesiogiai veikia inkstus, skatindami išsiskirti natrio chloridą ir vandenį. Pagrindinė klinikai reikšminga veikimo vieta yra pradinė distalinių inkstų kanalėlių dalis. Čia slopinamas elektriškai neutrali NaCl pernaša luminalinėje ląstelės membranoje. Kalio ir magnio išsiskiria daugiau, o kalcio – mažiau. Hidrochlorotiazidas šiek tiek didina vandenilio karbonato išsiskyrimą, o chlorido išsiskiria daugiau negu natrio. Vartojant hidrochlorotiazidą, gali pasireikšti metabolinė alkalozė. Hidrochlorotiazidas proksimaliniuose kanalėliuose aktyviai skaidomas. Diurezinis poveikis lieka esant metabolinei acidozei ar metabolinei alkalozei.

Hidrochlorotiazido antihipertenzinį poveikį lemia pakitusi natrio pusiausvyra, sumažėjęs neląstelinio vandens ir plazmos kiekis, inkstų kraujagyslių pasipriešinimo pokytis bei susilpnėjęs atsakas į norepinefriną ir angiotenziną II.

Farmakodinamika
Kvinaprilis
Hipertenzija sergantiems pacientams kvinaprilis mažina kraujospūdį ir stovint, ir gulint, nesukeldamas kompensacinio širdies ritmo padažnėjimo.

Hemodinamikos tyrimais nustatyta, kad kvinaprilis labai sumažina periferinių arterijų pasipriešinimą. Kliniškai reikšmingų inkstų kraujotakos ir glomerulų filtracijos greičio pokyčių paprastai nesukelia.

ACCUZIDE išgėrus, daugumai pacientų antihipertenzinis poveikis pasireiškė maždaug po 1 valandos, stipriausias – po 2‑4 val. Stipriausias nustatytos kvinaprilio dozės hipotenzinis poveikis paprastai būdavo po 3‑4 savaičių.

Vartojant rekomenduojamą paros dozę ilgai, antihipertenzinis poveikis išlieka. Staigiai nutraukus ACCUZIDE vartojimą, kraujospūdis staiga labai nepadidėja (atoveiksmio reakcijos nebūna).

Hidrochlorotiazidas
Hidrochlorotiazidas elektrolitų ir vandens išsiskyrimą pradeda veikti po 2 valandų, stipriausias poveikis būna po 3‑6 valandų, veikia 6‑12 valandų.

Antihipertenzinis poveikis pasireiškia po 3‑4 dienų ir, nutraukus gydymą, trunka net vieną savaitę.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Kvinaprilis
Didžiausia išgerto kvinaprilio koncentracija būna po vienos valandos. Maistas nekeičia kvinaprilio absorbcijos. Beveik visas absorbuotas kvinaprilis greitai metabolizuojamas į svarbiausią veiklųjį metabolitą kvinaprilatą. Be to, susidaro labai mažai kitokių farmakologiškai neveiklių metabolitų. Praėjus 2‑3 valandoms po kvinaprilio išgėrimo susidaro didžiausia veikliojo metabolito kvinaprilato koncentracija kraujo plazmoje. Maždaug 97% kvinaprilio ir kvinaprilato susijungia su baltymais. Maždaug 6% kvinaprilio dozės išsiskiria pro inkstus, 40% ‑ su išmatomis. Daugiausia kvinaprilato išsiskiria pro inkstus. Efektyvios pusinės jo kumuliacijos laikas yra maždaug 3 valandos, pusinio rišlumo su AKF laikas – maždaug 26 valandos. Pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas ir kreatinino klirensas ne didesnis kaip 60 ml/min., plazmoje susidaro normali kvinaprilio ir kvinaprilato koncentracija. Kai kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 60 ml/min., kvinaprilato koncentracija padidėja, pailgėja laikas, per kurį susidaro didžiausia koncentracija plazmoje, taip pat pailgėja pusinės eliminacijos laikas.

Farmakokinetiniais tyrimais su pacientais, kuriems yra galutinė inkstų ligos stadija ir kuriems būtina nuolatinė hemodializė arba kuriems ambulatorijoje atliekama pilvaplėvės dializė, nustatyta, kad dializė kvinaprilio ir kvinaprilato eliminaciją veikia mažai. Kvinaprilato eliminacija senyvų (vyresnių kaip 65 metų) asmenų ir ligonių, sergančių sunkiu širdies nepakankamumu, organizme yra lėtesnė. Išsiskyrimo sulėtėjimas koreliuoja su inkstų funkcijos sutrikimu, kuris dažnas senyviems pacientams. Todėl, pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas – 30‑60 ml/min.), taip pat senyviems žmonėms kvinaprilio dozę reikia mažinti. Kepenų ciroze sergančių ligonių kraujo plazmoje kvinaprilato koncentracija būna mažesnė dėl sumažėjusio kvinaprilio metabolizmo prasiskverbiant per kepenis.

Hidrochlorotiazidas
Absorbuojama 60‑80% išgerto hidrochlorotiazido. Hidrochlorotiazido koncentracija plazmoje būna 70 ng/ml, praėjus 1,5‑4 valandoms po 12,5 mg hidrochlorotiazido išgėrimo, 142 ng/ml – praėjus 2‑5 valandoms po 25 mg hidrochlorotiazido išgėrimo, ir 260 ng/ml – praėjus 2‑4 valandoms po 50 mg hidrochlorotiazido išgėrimo.

65% hidrochlorotiazido jungiasi su plazmos baltymais. Santykinis pasiskirstymo tūris ‑ 0,5‑1,1 l/kg.

Išgėrus vienkartinę dozę, beveik visas hidrochlorotiazidas išsiskiria pro inkstus nepakitęs (daugiau kaip 95%), 50‑70% dozės pasišalina per 24 valandas, jo aptinkama šlapime jau po 60 minučių.

Pusinės eliminacijos laikas – 6‑8 valandos.
Kai yra inkstų funkcijos nepakankamumas, sumažėja eliminacija, pailgėja pusinės eliminacijos laikas. Hidrochlorotiazido inkstų klirensas labai koreliuoja su kreatinino klirensu.

Hidrochlorotiazido farmakokinetika, sergant kepenų ciroze, reikšmingai nekinta. Pacientų, kuriems yra širdies nepakankamumas, organizme hidrochlorotiazido kinetika netirta.

Biologinis prieinamumas
Kvinaprilis
Preparato išsiskyrimo su šlapimu tyrimų duomenimis, absorbuojama apie 60% išgerto kvinaprilio.

Hidrochlorotiazidas
Išgerto hidrochlorotiazido biologinis prieinamumas ‑ maždaug 70%.

Kvinaprilio ir hidrochlorotiazido derinys
ACCUZIDE plėvele dengtos tabletės yra bioekvivalentiškos kartu vartojamiems kiekvienos veikliosios medžiagos preparatams.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kvinaprilis
Ūminis toksinis poveikis
Išgerto preparato LD50 pelėms buvo 1440‑2150 mg/kg kūno masės, žiurkėms – 3541‑4280 mg/kg kūno masės, sušvirkšto į veną preparato LD50 pelėms buvo 504‑523 mg/kg kūno masės, žiurkėms – 107‑300 mg/kg kūno masės.

Lėtinis toksinis poveikis
Lėtinio toksinio poveikio tyrimų metu žiurkėms ir šunims vienerius metus duota ne didesnė kaip 100 mg/kg kūno masės vaistinio preparato dozė. Jiems sumažėjo kūno masė, padidėjo kraujo šlapalo azoto ir renino kiekis, sumažėjo gliukozės koncentracija. Taip pat sumažėjo širdies masė, atsirado inkstų degeneracinių pokyčių ir greta glomerulų esančių audinių hipertrofija arba hiperplazija. Panašių pokyčių buvo ir šunims. Jiems taip pat padidėjo renino koncentracija plazmoje ir pasireiškė greta glomerulų esančių audinių hipertrofija. Kraujo šlapalo azoto ir kepenų fermentų koncentracija padidėjo kai kurių šunų, vartojusių didžiausias dozes, plazmoje. Kai kuriems gyvūnams, vartojusiems didžiausią tirtą dozę, atsirado skrandžio erozijų, pasireiškė židininis kepenų uždegimas.

Žiurkių ir šunų, vartojusių labai dideles dozes, inkstų pokyčiai būdingi sukeliamiems AKF inhibitorių ir atrodo, kad jie priklauso ne nuo tiesioginio toksinio, bet nuo per stipraus farmakologinio poveikio (ilgalaikis kraujospūdžio sumažėjimas sužadina renino turinčias ląsteles).

Tumorogeninis ir mutageninis poveikis
Tyrimų metu žiurkėms ir pelėms, vartojusioms 75–100 mg/kg kūno masės paros dozę, tumorogeninio poveikio preparatas nedarė.

Genų ir chromosomų mutacijų tyrimų in vitro ir in vivo duomenimis, kvinaprilis mutageninio poveikio nesukėlė.

Poveikis dauginimosi funkcijai
Duodant žiurkėms 300 mg/kg, o triušiams 1,5 mg/kg kūno masės paros dozę, teratogeninio poveikio nepastebėta. Žiurkėms embriotoksinio poveikio nebuvo. 1 mg/kg kūno masės ar didesnės paros dozės darė toksinį poveikį vaikingoms triušių patelėms ir jų embrionui. Žiurkėms vaisiaus vystymosi ir žindymo laikotarpiu vartojusioms 25 mg/kg kūno masės ar didesnę paros dozę, sulėtėjo jauniklių augimas. Gyvūnų ir jų jauniklių vislumas nesutriko.

Ar vaistinio preparato prasiskverbia per placentos barjerą ir ar patenka į motinos pieną, netirta.

Apie nėštumo metu vartojamų AKF saugumą žmogui duomenų sukaupta nepakankamai. Pastaraisiais metais pranešta apie vaisiaus sindromą, pasireiškiantį sunkia kaukolės kaulų hipoplazija, vaisiaus augimo sulėtėjimu, oligohidramnionu ir naujagimių anurija, kuri gali būti mirtina, atvejus. Manoma, jog šių sutrikimų priežastis yra hipotenzinis poveikis vaisiui antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais. Nuo sutrikimų galima apsisaugoti pirmą trimestrą AKF inhibitorių pakeitus kitu antihipertenziniu preparatu.

Duomenų apie žindyvių gydymą vaistiniu preparatu nėra.

Hidrochlorotiazidas
Ūminis toksinis poveikis
Atlikus ūminio toksinio poveikio tyrimus su pelėmis, nustatyta, kad sugirdytos hidrochlorotiazido suspensijos LD50 yra didesnė kaip 10 000 mg/kg kūno masės, sušvirkštos į veną – 884 mg/kg kūno masės. Žiurkėms sugirdytos hidrochlorotiazido suspensijos LD50 buvo didesnė kaip 10 000 mg/kg kūno masės, o sušvirkštos į pilvaplėvės ertmę – 3130 mg/kg kūno masės. Triušiams į veną sušvirkšto preparato LD50 buvo 461 mg/kg kūno masės, šunims – 1000 mg/kg kūno masės. Šunims, vartojusiems 2000 mg/kg kūno masės dozę, nepasireiškė jokių toksinio poveikio simptomų.

Poūmis ir lėtinis toksinis poveikis
Nustatyta, kad žiurkėms ir šunims poūmis ir lėtinis toksinis poveikis nepasireiškia, išskyrus elektrolitų pusiausvyros pokyčius.

Kancerogeninis poveikis
Dvejus metus žiurkių patinėliams ir patelėms su maistu buvo duodama ne didesnė kaip 2000 ppm koncentracija, pelių patinėliams ir patelėms – ne didesnė kaip 5000 ppm hidrochlorotiazido koncentracija. Kancerogeninio poveikio preparatas nedarė nei žiurkių patinėliams ir patelėms, nei pelių patelėms. Pelių patinėliams dažniau atsirado kepenų ląstelių navikų, tačiau šių duomenų reikšmingumas, darant išvadą apie galimą kancerogeninį poveikį, yra abejotinas.

Mutageninis poveikis
Tyrimų in vitro ir in vivo metu reikšmingo mutageninio hidrochlorotiazido poveikio nepastebėta.

Poveikis dauginimosi funkcijai
Tyrimų su gyvūnus duomenimis, hidrochlorotiazidas prasiskverbia per placentos barjerą. Tiriant trijų rūšių gyvūnus (žiurkes, peles ir triušius), teratogeninio poveikio nepastebėta.

Ištirta 7500 preparatą vartojusių nėščių moterų. 107 moterys preparatą vartojo pirmuoju trimestru. Manoma, kad jis galėjo naujagimiams sukelti trombocitopeniją. Be to, sutrikusi nėščios moters elektrolitų pusiausvyra gali daryti poveikį vaisių.

Mažas kiekis hidrochlorotiazido patenka į motinos pieną. Tiazidų grupės diuretikai gali slopinti pieno išsiskyrimą.

Kvinaprilio ir hidrochlorotiazido derinio toksinis poveikis
Ūminis toksinis poveikis
Nustatyta, kad pelių patelėms per burną pavartoto kvinaprilio ir hidrochlorotiazido derinio LD50 buvo tokia: kvinaprilio ‒ 1073 mg/kg kūno masės, hidrochlorotiazido – 669 mg/kg kūno masės. Ūminis toksinis derinio poveikis reikšmingai nesiskyrė nuo to, kurį sukelia vien kvinaprilis.

Poūmis toksinis poveikis
Žiurkėms ir šunims kartotinės kvinaprilio ir hidrochlorotiazido derinio dozės kitokio, negu atskirai vartojamų veikliųjų medžiagų sukeliamo, nelaukto toksinio poveikio, nesukėlė. Vis dėlto derinio nelaukto poveikio inkstams ir virškinimo traktui dažnis buvo didesnis už vien kvinaprilio sukelią.

Vartojant gydomąją kvinaprilio ir hidrochlorotiazido derinio dozę toksinis poveikis mažai tikėtinas.

Kancerogeninis ir mutageninis poveikis
Derinys netirtas.

Poveikis dauginimosi funkcijai
Nustatyta, kad 2 iš 20 žiurkių, 6‑15-ąją vaikingumo parą vartojusių kvinaprilio ir hidrochlorotiazido derinio 150/93,8 mg/kg kūno masės paros dozę, nugaišo. Didesnę negu 50/31,3 mg/kg kūno masės paros dozę vartojusių žiurkių patelių kūno masė didėjo lėčiau. Nuo 5/3,1 mg/kg kūno masės ir didesnių paros dozių, sumažėjo moteriškosios lyties jauniklių kūno masė. Nuo 10 kartų didesnės dozės sumažėjo abiejų lyčių jauniklių kūnų masė. Triušiai, 6‑18-ąją vaikingumo parą vartoję 0,05/0,03 - 0,5/0,31 mg/kg kūno masės paros dozę, nenugaišo. Sumažėjo bet kokią tirtą dozę vartojusių patelių kūno masė. Netirta, ar preparatų patenka į pieną ir ar jie prasiskverbia pro placentos barjerą.

6. Farmacinė INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys
Sunkusis magnio subkarbonatas
Laktozės monohidratas
Povidonas
Krospovidonas
Magnio stearatas

Tabletės plėvelė
Hipromeliozė
Hidroksipropilceliuliozė
Titano dioksidas (E 171)
Makrogolis 400
Raudonasis geležies oksidas (E 172)
Geltonasis geležies oksidas (E 172)
Karpažolės vaškas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Aliuminio folijos/PVC/poliamido lizdinė plokštelė.
Kartono dėžutėje yra 30 arba 100 plėvele dengtų tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.