Fromilid

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Fromilid 250 mg/5 ml granulės geriamajai suspensijai

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS  

Fromilid 250 mg/5 ml

5 ml paruoštos geriamosios suspensijos (viename geriamajame švirkšte) yra 250 mg klaritromicino.

1 ml paruoštos geriamosios suspensijos yra 50 mg klaritromicino.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

1 ml Fromilid 250 mg/5 ml geriamosios suspensijos yra 256,5 mg sacharozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Granulės geriamajai suspensijai

250 mg/5 ml granulės yra baltos ar beveik baltos, smulkios, nevienodos, apelsinų kvapo.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Klaritromicinui jautrių mikroorganizmų (žr. 5.1 skyrių) sukeltų infekcinių ligų gydymas:

• viršutinių kvėpavimo takų, pvz., sinusito, faringito;
• ūminio vidurinės ausies uždegimo;
• apatinių kvėpavimo takų, pvz., ūminio bronchito, lėtinio paūmėjusio bronchito, bendruomenėje įgytos pneumonijos);
• odos ir poodinio audinio, pvz., impetigos, folikulito, celiulito, abscesų.

Fromilid granulės geriamajai suspensijai skirtos vaikams nuo 6 mėnesių iki 12 metų amžiaus.

Reikia atsižvelgti į oficialias vietines tinkamo antimikrobinių vaistinių preparatų vartojimo rekomendacijas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusieji bei vyresni kaip 12 metų vaikai

Paprastai geriama po 250 mg kas 12 valandų. Sergant sinusitu, sunkiomis infekcinėmis ligomis arba Haemophilus influenzae sukeltomis infekcinėmis ligomis, vaistinio preparato vartojama po 500 mg kas 12 valandų.

Gydymas dažniausiai trunka nuo 6 iki 14 parų.

Vaikų populiacija

Vaikams nuo 6 mėnesių iki 12 metų amžiaus klinikiniai tyrimai atlikti naudojant geriamąją klaritromicino suspensiją. Todėl jaunesni kaip 12 metų vaikai turi vartoti klaritromicino granules geriamajai suspensijai.

Jaunesni kaip 12 metų vaikai

Paprastai skiriama 15 mg/kg kūno svorio paros dozė, ji suvartojama per du kartus. Nurijęs suspensiją, vaikas turėtų išgerti truputį skysčio. Geriamojoje suspensijoje yra smulkių granulių, kurių vaikas turi nekramtyti, kadangi jos yra karčios. Suspensijai dozuoti pridėtas geriamasis švirkštas. Viename pilname geriamajame švirkšte yra 5 ml suspensijos (125 mg arba 250 mg klaritromicino). Po kiekvieno panaudojimo geriamąjį švirkštą reikia išplauti vandeniu.

Vaikams dozuojama atsižvelgiant į kūno svorį (žr. lentelę).

Dozė apskaičiuojama, atsižvelgiant į kūno svorį (kg), ir vartojama du kartus per parą. 

* Jei vaikas sveria mažiau kaip 8 kg, vaistinio preparato reikėtų vartoti maždaug po 7,5 mg/kg dukart per parą (dozės apskaičiuojamos pagal kūno svorį).

Paprastai gydoma 5-10 parų.

Senyviems pacientams

Dozuojama kaip ir suaugusiems žmonėms.

Pacientai, kepenų funkcija sutrikusi

Jeigu yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, o inkstų funkcija normali, dozės keisti nereikia.

Pacientai, inkstų funkcija sutrikusi

Jei pacientas serga inkstų nepakankamumu ir kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min, dozė turėtų būti sumažinta per pusę, t.y. 250 mg kartą per parą arba 250 mg du karus per parą sunkios infekcijos atveju. Tokiems pacientams gydymas negali trukti ilgiau kaip 14 parų.

Vartojimo metodas

Vartojamas per burną

Kaip paruošti vaistinį preparatą vartojimui žr. 6.6 skyrių.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, kitiems makrolidų grupės antibiotikams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Vartojimas kartu su astemizoliu, cisapridu, pimozidu, terfenadinu, nes gali pailgėti QT intervalas ir atsirasti širdies ritmo sutrikimų, įskaitant skilvelių tachikardiją, skilvelių virpėjimą bei Torsades de Pointes (žr. 4.5 skyrių); vartoti kartu su ergotaminu ar dihidroergotaminu, nes gali pasitaikyti apsinuodijimo skalsėmis atvejų. 

Kartu vartoti su tikagreloru ar ranolazinu draudžiama.

Pacientai, kuriems buvo pailgėjęs QT intervalas ar yra buvę širdies ritmo sutrikimo atvejų, įskaitant Torsades de Pointes (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Vartojimas kartu su HMG-CoA reduktazės inhibitoriais (statinais), lovastatinu ar simvastatinu dėl rabdomiolizės atsiradimo rizikos. Klaritromicino vartojimo laikotarpiu gydymas šiais vaistiniais preparatais turi būti nutrauktas (žr. 4.4 skyrių).

Pacientai, kuriems yra hipokaliemija (dėl QT intervalo pailgėjimo rizikos). 

Pacientai, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos nepakankamumas kartu su inkstų funkcijos sutrikimu.

Kaip ir su kitais stipriais CYP3A4 inhibitoriais, klaritromicino negalima vartoti pacientams, kurie vartoja kolchicino.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Gydytojas neturėtų skirti klaritromicino suspensijos nėščioms moterims gerai neįvertinęs vaistinio preparato naudos ir rizikos santykio, ypač jeigu yra pirmasis nėštumo trimestras (žr. 4.6 skyrių).

Vaistinio preparato reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas (žr. 4.2 skyrių).

Daugiausia klaritromicino išsiskiria per kepenis. Todėl vaikus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, šiuo vaistiniu preparatu reikia gydyti atsargiai. Vaikams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų veiklos nepakankamumas, klaritromicino taip pat reikia skirti atsargiai.

Buvo gauta pranešimų apie mirtinus kepenų veiklos nepakankamumo (žr. 4.8 skyrių) atvejus. Kai kuriais atvejais pacientai jau sirgo kepenų liga arba vartojo kitų hepatotoksinių vaistinių preparatų. Pacientams reikia patarti nutraukti gydymą ir kreiptis į gydytoją, jeigu pasireiškia kepenų ligos požymių ir simptomų, tokių kaip anoreksija, gelta, tamsus šlapimas, niežulys ar pilvo skausmas.

Kaip ir vartojant kitus antibiotikus, taip ir makrolidus, yra pranešimų apie atsiradusį pseudomembraninį kolitą, kuris pasireiškė įvairiu sunkumu, nuo lengvo iki labai sunkaus. Clostridium difficile sukeltas viduriavimas (CDSV) gali atsirasti vartojant bet kokius antibiotikus, įskaitant ir klaritromiciną ir tai gali pasireikšti nuo lengvo viduriavimo iki mirtino kolito. Gydymas antibiotikais pakeičia normalią žarnyno florą ir tai leidžia išplisti C. difficile. CDSV turi būti įtartas visiems pacientams, kuriems atsiranda viduriavimas po antibiotikų vartojimo. Svarbu atidžiai surinkti ligos istoriją, nes yra pranešimų, kad CDSV gali pasireikšti net praėjus keletui mėnesių po antibiotikų vartojimo. Dėl šios priežasties reikia apsvarstyti klaritromicino vartojimo nutraukimo galimybę nepriklausomai nuo to, kokia buvo vartojimo indikacija. Turi būti atlikta mikrobiologinė analizė ir pradėtas atitinkamas gydymas. Reikia vengti skirti peristaltiką slopinančius vaistinius preparatus.

Vaistiniam preparatui patekus į rinką, buvo gauta pranešimų apie kolchicino toksiškumą, pasireiškusį jį vartojant kartu su klaritromicinu, ypatingai senyvo amžiaus pacientams. Kai kurie pranešimai gauti apie pacientus, kuriems buvo inktų funkcijos nepakankamumas. Šioje grupėje buvo fiksuota keletas mirčių atvejų (žr. 4.5 skyrių). Kolchiciną vartoti kartu su klaritromicinu yra kontraindikuotina.

Klaritromicino skirti kartu su triazolobenzodiazepinais, tokiais kaip triazolas ir midazolamas, reikia atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Patariama atsargiai skirti klaritromicino kartu su kitais ototoksiniais vaistiniais preparatais, ypač su aminoglikozidais. Gydymo laikotarpiu ir jam pasibaigus reikia atidžiai stebėti paciento vestibiuliarinio ir klausos aparatų funkcijas.

Dėl QT intervalo pailgėjimo rizikos klaritromicino vartoti reikia atsargiai pacientams, kurie serga vainikinių kraujagyslių liga, kuriems yra diagnozuotas sunkus širdies nepakankamumas, hipomagnezemija, bradikardija (< 50 dūžių per minutę) arba kartu vartoja vaistinių preparatų, kurie ilgina QT intervalą (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kuriems pasireiškia įgimtas arba diagnozuotas įgytas QT intervalo pailgėjimas arba yra buvusi skilvelinė aritmija, klaritromicino vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Pneumonija. Atsižvelgiant į Streptococcus pneumoniae atsparumo makrolidams išsivystymo galimybę, prieš skiriant klaritromiciną bendruomenėje įgytos pneumonijos gydymui, svarbu atlikti jautrumo tyrimus. Hospitalinės pneumonijos atveju klaritromicinas turi būti skiriamas kartu su papildomu tinkamu antibiotiku.

Lengvos ir vidutinio sunkumo odos bei poodinio audinio infekcijos. Šias infekcijas dažniausiai sukelia Staphylococcus aureus ir Streptococcus pyogenes. Abi padermės gali būti atsparios makrolidams, todėl svarbu atlikti jautrumo tyrimus. Tais atvejais, kai beta-laktamų grupės antibiotikai negali būti vartojami (pvz., dėl alergijos), pirmo pasirinkimo vaistiniu preparatu galėtų būti kitas antibiotikas, pvz., klindamicinas. Šiuo metu yra manoma, kad makrolidai gali būti skiriami tik prieš keletą odos ir poodinio audinio infekcijų, pavyzdžiui pieš Corynebacterium minutissimum sukeliamą infekciją, Acne vulgaris ir rožės gydymui, taip pat tais atvejais, kai pacientui negalima skirti penicilino.

Ūminių padidėjusio jautrumo reakcijų (anafilaksijos, Stevens-Johnson sindromo, toksinės epidermio nekrolizės) atveju gydymas klaritromicinu turi būti nedelsiant nutrauktas ir vietoje jo turi būti skubiai sudarytas naujas tinkamo gydymo planas.

Jei pacientas gydomas CYP3A4 fermentų induktoriais, klaritromicino reikia vartoti atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

HMG-CoA reduktazės inhibitoriai. Klaritromicino negalima vartoti kartu su lovastatinu ar simvastatinu (žr. 4.3 skyrių). Reikia atsargiai skirti klaritromiciną kartu su kitais statinais. Rabdomiolizė pasireiškė pacientams, kurie kartu vartojo klaritromiciną ir statinus. Pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl miopatijos požymių ir simptomų atsiradimo galimybės. Tais atvejais, kai negalima išvengti ir klaritromiciną vartojamas kartu su statinais, rekomenduojama skirti mažiausią registruotą statinų dozę. Kaip pasirinkimas galėtų būti skyrimas statinų, kurie nėra priklausomi nuo CYP3A metabolizmo (pvz., fluvastatino) (žr. 4.5 skyrių).

Geriamieji hipoglikemizuojantys vaistiniai preparatai ar insulinas. Klaritromicino vartojimas kartu su geriamaisiais hipoglikemizuojančiais vaistiniais preparatais (tokių kaip sulfonilurėja) ir (arba) insulinu gali sąlygoti reikšmingą gliukozės kiekio kraujyje sumažėjimą.

Geriami antikoaguliantai. Klaritromicino vartojimas kartu su varfarinu sąlygoja sunkaus kraujavimo riziką bei reikšmingą tarptautinio normalizuoto santykio (TNS) padidėjimą ir protrombino laiko pailgėjimą (žr. 4.5 skyrių). Kol pacientas vartoja klaritromiciną kartu su geriamaisiais antikoaguliantais, reikia dažnai stebėti TNS ir protrombino laiką.

Taikant H. pylori infekcijos išnaikinamąjį gydymą klaritromicinu, gali atsirasti šiam antibiotikui atsparių mikroorganizmų

Klaritromicino, kaip ir kitų antibiotikų vartojant ilgai gali atsirasti jo poveikiui atsparių bakterijų arba grybelių, kurie gali daugintis. Jei pasireiškia superinfekcija, reikia pradėti tinkamą gydymą.

Taip pat reikia atkreipti dėmesį, kad gali pasireikšti kryžminis atsparumas pacientams gydomiems klaritromicinu ir kitais makrolidais, taip pat ir linkomicinu ir klindamicinu.

Klaritromicino reikia vengti skirti pacientams sergantiems porfirija. 

Nebuvo atlikta studijų dėl klaritromicino efektyvumo ir saugumo skiriant jį kūdikiams iki 6 mėnesių ir kūdikiams iki 20 mėnesių, paveiktiems Myvobacterium avium.

Specialūs įspėjimai pagalbines medžiagas

5 ml geriamosios 250 mg/5 ml suspensijos yra sacharozės. Šio vaistinio preparato negalima skirti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija arba sacharazės ir izomaltazės stygius.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Dėl stiprios vaistinių preparatų sąveikos, kartu su klaritromicinu negalima vartoti žemiau nurodytų medikamentų.

Cisapridas, pimozidas, astemizolas ir terfenadinas

Buvo nustatytas padidėjęs cisaprido lygis, kai jis buvo vartojamas kartu su klaritromicinu. Dėl tokio poveikio gali pailgėti QT intervalas, atsirasti širdies aritmija, įskaitant skilvelinę tachikardiją, skilvelių virpėjimą ir daugiaformę verpstinę skilvelinę paroksizminę tachikardiją (torsade de pointes). Toks pat poveikis nustatytas pacientams vartojantiems klaritromiciną kartu su pimozidu (žr. 4.3 skyrių).

Buvo nustatyta, kad makrolidai keičia terfenadino metabolizmą, dėl to didėja jo kiekis kraujyje, o tai sąlygoja širdies aritmijas, tokias kaip QT intervalo pailgėjimas, skilvelinė tachikardija, skilvelių virpėjimas ir torsades de pointes (žr. 4.3 skyrių). Vienoje studijoje 14 sveikų savanorių kartu vartojo klaritromiciną ir terfenadiną. Buvo nustatyta, kad du- tris kartus padidėjo rūgštinio terfenadino metabolito koncetracija serume ir pailgėjo QT intervalas, tačiau tai nesukėlė jokių klinikinių pakitimų.

Toks pats poveikis buvo nustatytas kartu vartojant astemizolą ir kitus makrolidus.

Ergotaminai ir dihidroergotaminai

Vaistiniam preparatui patekus į rinką buvo gauti pranešimai apie ūminį skalsių alkaloidų toksiškumą, kuris pasireiškė kraujagyslių spazmu, galūnių ir kitų audinių, įskaitant centrinę nervų sistemą, išemija, kartu vartojant klaritromiciną ir skalsių alkaloidus. Šių vaistinių preparatų vartoti kartu negalima (žr. 4.3 skyrių).

HMG-CoA reduktazės inhibitoriai.

Klaritromicino negalima vartoti kartu su lovastatinu ar simvastatinu (žr. 4.3 skyrių), nes šie statinai yra metabolizuojami per CYP3A ir vartojant kartu su klaritromicinu didėja jų koncentraciją plazmoje, o tai didina miopatijos pavojų, įskaitant ir rabdomiolizės. Pasitaikė pranešimų apie rabdomiolizę, kuri pasireiškė klaritromiciną vartojant kartu su šiais statinais. Jei gydymo klaritromicinu negalima išvengti, visam gydymo kursui turi būti sustabdytas gydymas lovastatinu ar simvastatinu. Reikia atsargiai skirti klaritromiciną kartu su statinais. Kaip pasirinkimas galėtų būti skyrimas statinų, kurie nėra priklausomi nuo CYP3A metabolizmo (pvz., fluvastatino) (žr. 4.5 skyrių). Pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl miopatijos požymių ir simptomų atsiradimo galimybės.

Kitų vaistinių preparatų poveikis klaritromicinui

CYP3A sistemos aktyvintojai (pvz. rifampicinas, fenitoinas, karbamazepinas, fenobarbitalis, jonažolės preparatai) gali pagreitinti klaritromicino metabolizmą, tokiu būdu sumažindami jo koncentraciją plazmoje iki mažesnės, nei rekomenduojama terapinė koncentracijos, ir sumažinti klaritromicino efektyvumą. Kadangi klaritromicinas slopina CYP3A sistemą, papildomai gali prireikti sekti CYP3A sistemos aktyvintojų koncentraciją kraujo plazmoje, kuri gali būti padidėjusi (taip pat žr. vartojamo CYP3A sistemos slopintojo preparato charakteristikų santrauką). Kartu vartojant klaritromicino ir rifabutino, stebima padidėjusi rifabutino ir sumažėjusi klaritromicino koncentracija kraujo plazmoje, todėl padidėja uveito pasireiškimo rizika.

Yra žinoma arba manoma, kad žemiau išvardinti vaistiniai preparatai veikia klaritromicino koncentraciją kraujyje; tokiu atveju reikia koreguoti klaritromicino dozę arba pasirinkti alternatyvų gydymą.

Efavirenzas, nevirapinas, rifampicinas, rifabutinas ir rifapentinas

Stiprūs citochromo P450 metabolizmo sistemos aktyvintojai, tokie kaip efavirenzas, nevirapinas, rifampicinas, rifabutinas ir rifapentinas gali pagreitinti klaritromicino metabolizmą, tokiu būdu sumažindami jo koncentraciją plazmoje, didindami 14-OH-klaritromicino kiekį, kuris taip pat yra biologiškai aktyvus metabolitas. Kadangi klaritromicino ir 14-OH-klaritromicino mikrobiologinis poveikis skirtingoms bakterijoms yra skirtingas, todėl vaistinio preparato poveikis, kurio tikimasi, gali būti silpnesnis, jei kartu skiriama klaritomicino ir fermentų aktyvintojų.

Etravirinas

Klaritromicino poveikis dėl etravirino sumažėja, tačiau aktyvaus metabolito 14-OH-klaritromicino koncentracija padidėja. Kadangi 14-OH-klaritromicinas silpniau veikia Mycobacterium avium kompleksą (MAK), bendras aktyvumas prieš šį patogeną gali i pasikeisti, todėl MAK gydymui reikėtų apsvarstyti alternatyvų gydymą klaritromicinui.

Flukonazolas

21 sveikas savanoris vartojo 200 mg flukonazolo kartą per parą ir 500 mg klaritromicino du kartus per parą. Buvo nustatyta, kad 33% padidėjo vidutinė stabili minimali klaritromicino koncentracija (C_min) ir 18% AUC. Pastovi aktyvaus metabolito 14-OH-klaritromicino koncentracija nebuvo pakitusi kartu vartojant flukonazolą ir klaritromiciną. Klaritromicino dozės koreguoti nereikia.

Ritonaviras

Farmakokinetikos tyrimai parodė, kad vartojant 200 mg ritonaviro kas 8 valandas kartu su 500 mg klaritromicino kas 12 valandų, įvyksta žymus klaritromicino metabolizmo slopinimas. Kartu vartojant ritonavirą, klaritromicino C_max padidėja 31%, C_min padidėja 182%, o AUC 77%. Buvo pastebėtas visiškas 14-OH-klaritromicino formavimosi slopinimas. Kadangi klaritromicino terapinis langas yra pakankamai platus, pacientams, kurių inkstų funkcija yra gera, dozės mažinti nereikia. Tačiau pacientams su sutrikusia inkstų funkcija, reikia mažinti klaritromicino dozę:

pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 30-60 ml/min, klaritromicino dozę reikia sumažinti 50%;

pacientams, kurių kreatinino klirensas yra <30 ml/min, klaritromicino dozę reikia sumažinti 75%;

kartu su ritonaviru, negalima skirti didesnės nei 1 g/parą klaritromicino dozės.

Panašiai reikia apsvarstyti dozės pritaikymo galimybę pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi ir kurie ritonavirą vartoja kaip farmakokinetinių savybių stipriklį kartu su kitais ŽIV proteazių slopintojais, tokiais kaip atazanaviras ir sakvinaviras (žr. skyrelį toliau „Abipusė vaistinių preparatų sąveika”).

Klaritromicino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

CYP3A sąveika

Vartojamas klaritromicinas slopina CYP3A sistemą, todėl gali padidėti vaistinių preparatų, kurie metabolizuojami CYP3A sistemoje, koncentracija, dėl ko gali padidėti ar prailgėti tiek terapinis, tiek šalutinis vaistinių preparatų poveikis, jei jie vartojami kartu su klaritromicinu. Atsargiai reikia skirti klaritromiciną su vaistiniais preparatais, kurie yra CYP3A substratai, ypatingai jei CYP3A substratas turi siauras saugumo ribas (pvz., karbamazepinas) ir (arba) substratą šis enzimas metabolizuoja smarkiau.

Reikia apsvarstyti dozės pritaikymo galimybes ir, jei įmanoma, sekti vaistinių preparatų, kurie metabolizuojami CYP3A sistemoje, koncentraciją serume, kai jie skiriami kartu su klaritromicinu.

Žinoma arba manoma, kad šie vaistiniai preparatai ar vaistinių preparatų grupės yra metabolizuojami CYP3A sistemos: alprazolamas, astemizolis, karbamazepinas, cilostazolis, cisapridas, ciklosporinas, dizopiramidas, skalsių alkaloidai, lovastatinas, metilprednizolonas, midazolamas, omeprazolas, geriamieji antikoaguliantai (pvz., varfarinas) (žr. 4.4. skyrių), pimozidas, kvinidinas, rifabutinas, sildenafilis, simvastatinas, sirolimuzas, takrolimuzas, terfenadinas, triazolamas ir vinblastinas. Vaistiniai preparatai sąveikaujantys panašiais mechanizmais, per kitus fermentus esančius P450 sistemoje: fenitoinas, teofilinas ir valproatai.

Antiaritminiai vaistiniai preparatai

Po vaistinio preparato patekimo į rinką, buvo gauta pranešimų apie torsades de pointes, ištinkančius, kai kartu su klaritromicinu vartojamas chinidinas ar dizopiramidas. Kartu skiriant klaritromiciną ir šiuos vaistinius preparatus turi būti atliekamos elektrokardiogramos tam, kad būtų galima laiku pastebėti pailgėjusį QT tarpą. Gydant klaritromicinu, reikia sekti chinidino ar dizopiramido koncentraciją serume.

Po vaisto pateikimo į rinką buvo gauta pranešimų apie hipoglikemiją, kartu vartojant klaritromiciną ir dizopiramidą. Todėl kartu vartojant klaritromiciną ir dizopiramidą gliukozės kiekis kraujyje turi būti kontroliuojamas.

Geriamieji hipoglikemizuojamieji vaistiniai preparatai / Insulinas

Vartojant kartu kai kurių hipoglikemizuojančinių vaistinių preparatų (nateglinido ir repaglinido), klaritromicino sukelta CYP3A fermento inhibicija gali būti susijusi ir gali sąlygoti hipoglikemijos atsiradimą. Rekomenduojama atidžiai stebėti gliukozės kiekį kraujyje.

Omeprazolas

Sveikiems suaugusiems asmenims buvo skirta 500 mg klaritromicino kas 8 valandas kartu su omeprazolu (40 mg per parą). Pastovi omeprazolo plazmos koncentracija padidėjo (C_max, AUC_0‑24, ir t_1/2 padidėjo 30%, 89%, ir 34% atitinkamai), kartu vartojant klaritromiciną. Vidutinis paros skrandžio pH skiriant vien omeprazolą buvo 5.2, o kartu su klaritromicinu 5.7.

Sildenafilis, tadalafilis ir vardenafilis

Visi fosfodiesterazės inhibitoriai, ar bent dalis jų, yra metabolizuojama CYP3A sistemos, o CYP3A gali būti slopinama, jei kartu su šiais vaistiniais preparatais skiriamas klaritromicinas. Kartu vartojant klaritromicino ir sildenafilio, tadalafilio ar vardenafilio padidėja fosfodiesterazių inhibitorių poveikis. Reikėtų sumažinti sildenafilio, tadalafilio ar vardenafilio dozę, jei planuojama kartu skirti klaritromicino.

Teofilinas, karbamazepinas

Klinikinių tyrimų rezultatai parodė, kad ir nedidelį, tačiau klinikiniu požiūriu reikšmingą (p≤0,05) cirkuliuojančio teofilino ar karbamazepino kiekio padidėjimą, kai šie vaistiniai preparatai vartojami kartu su klaritromicinu. Todėl šių vaistinių preparatų dozę reikėtų sumažinti.

Tolterodinas

Pirminis tolterodino metabolizmo ratas yra per 2D6 izoformą citochromo P450 sistemoje (CYP2D6). Žmonių pogrupyje, kurie neturi CYP2D6, yra nustatytas metabolizmo kelias per CYP3A. Šiame pogrupyje, CYP3A slopinimas sąlygoja žymiai padidėjusią tolterodino koncetraciją serume. Žmonėms, kurie neturi CYP2D6 sistemos, gali prireikti tolterodino dozės sumažinimo, jei kartu vartojami CYP3A inhibitoriai, tokie kaip klaritromicinas.

Triazolobenzodiazepinai (pvz., alprazolamas, midazolamas, triazolamas)

Pavartojus midazolamo kartu su klaritromicinu (500 mg du kartus per parą), midazolamo AUC padidėjo 2,7 kartų, kai jis buvo skiriamas į veną, ir 7 kartus, kai buvo geriamas. Reikia vengti kartu vartoti klaritromiciną ir geriamąjį midazolamą. Jei vartojant klaritromiciną, kartu skiriamas midazolamas į veną, reikia atidžiai sekti pacientą, kad būtų galima koreguoti dozę.

Tos pačios saugumo rekomendacijos yra taikomos ir kitiems benzodiazepinams, kurie metabolizuojami CYP3A, įskaitant triazolamą ir alprazolamą. Benzodiazepinams, kurių eliminacija nepriklauso nuo CYP3A (temazepamas, nitrazepamas, lorazepamas), kliniškai svarbi sąveika su klaritromicinu nėra būdinga.

Po vaistinio preparato patekimo į rinką, buvo gauta pranešimų apie poveikį centrinei nervų sistemai (CNS) (pvz., mieguistumas ir sutrikusi orientacija), kai kartu vartojamas klaritromicinas ir triazolamas. Siūloma tokius pacientus atidžiai stebėti.

Kitos vaistinių preparatų sąveikos

Aminoglikozidai

Patartina atsargiai vartoti klaritromicino kartu su kitais ototoksiniais vaistais, ypač su aminoglikozidais. (žr. 4.4 skyrių).

Kolchicinas

Kolchicinas yra CYP3A ir ištekėjimo pernešėjo substratas, P-glicoproteinas (Pgp). Klaritromicinas ir kiti makrolidai slopina CYP3A ir Pgp. Kai kartu skiriama klaritromicino ir kolchicino, dėl klaritromicino slopinamojo poveikio Pgp ir (ar) CYP3A gali padidėti kolchicino poveikis. Reikia atidžiai stebėti pacientus dėl galimo kolchicino toksinio poveikio (žr. 4.4 skyrių).

Digoksinas

Digoksinas yra ištekėjimo pernešėjo P- glikoproteino (Pgp), substratas. Klaritromicinas slopina Pgp. Kai skiriami kartu klaritromicinas ir digoksinas, klaritromicino slopinamas poveikis gali sąlygoti digoksino poveikio sustiprėjimą. Vaistiniam preparatui patekus į rinką, buvo gauta pranešimų apie digoksino koncentracijos serume padidėjimą, kai jis vartojamas kartu su klaritromicinu. Kai kuriems pacientams buvo stebėtas digoksino toksinis poveikis, netgi gyvybei pavojingos aritmijos. Reikia atidžiai sekti digoksino koncentraciją serume, kai jis vartojamas kartu su klaritromicinu.

Zidovudinas

Kartu su zidovudinu skiriant klaritromicino tabletes ŽIV infekuotiems suaugusiems pacientams, sumažėja pastovioji zidovudino koncentracija. Klaritromicinas trukdo kartu vartojamo zidovudino absorbciją, to galima būtų išvengti, jei vaistiniai preparatai būtų vartojami tam tikrais laiko intervalais (tarp abiejų vaistinių preparatų vartojimo darant 4 valandų pertraukas). Šito poveikio nėra, kai ŽIV infekuotiems vaikams skiriama klaritromicino suspensija kartu su zidovudinu ar dideoksinozinu. Tokia sąveika yra mažai tikėtina, jeigu klaritromicino vartojama į veną.

Fenitoinas ir valproatas

Buvo gauta pranešimų apie CYP3A inhibitorių sąveiką, įskaitant ir klaritromiciną, su vaistiniais preparatais kurie nėra metabolizuojami CYP3A sistemoje, (pvz. fenitoiną ir valproatus). Reikia tirti pastarųjų vaistinių preparatų kiekį serume, kai jie vartojami kartu su klaritromicinu. Buvo gauta pranešimų apie jų kiekio serume padidėjimą.

Abipusė vaistinių preparatų sąveika 

Atazanaviras

Tiek klaritromicinas, tiek atazanaviras yra CYP3A substratai ir inhibitoriai, turima duomenų apie abipusę vaistinių preparatų sąveiką. Skiriant 500 mg klaritromicino du kartus per parą kartu su 400 mg atazanaviro (kartą per parą), 2 kartus padidėjo klaritromicino poveikis ir 70% sumažėjo 14-OH- klaritromicino poveikis, o atazanaviro AUC padidėjo 28%. Dėl plataus klaritromicino terapinio poveikio, pacientams, kurių inkstų veikla yra gera, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi vidutiniškai (kreatinino klirensas 30-60 ml/min), klaritromicino dozė turi būti mažinama 50%. Pacientams, kurių kreatinino klirensas yra <30 ml/min, klaritromicino dozė turi būti sumažinta 75%, vartojant tinkamą klaritromicino vaisto formą. Negalima skirti didesnės kaip 1000 mg klaritromicino dozės per parą, jei jis skiriamas kartu su proteazių inhibitoriais.

Kalcio kanalų blokatoriai

Dėl hipotenzijos rizikos patartina atsargiai vartoti klaritromiciną kartu su kalcio kanalų blokatoriais, kurie metabolizuojami per CYP3A4 (pvz., verapamilis, amlodipinas, diltiazemo). Dėl sąveikos gali didėti klaritromicino, taip pat ir kalcio kanalų blokatorių koncentracija plazmoje. Buvo stebimi hipotenzijos, bradiaritmijos ir pieno rūgšties acidozės atvejai pacientams, kartu vartojantiems klaritromicino ir verapamilio.

Itrakonazolas

Tiek klaritromicinas, tiek itrakonazolas yra CYP3A substratai ir inhibitoriai, turima duomenų apie abipusę vaistinių preparatų sąveiką. Klaritromicinas gali padidinti itrakonazolo kiekį plazmoje, o itrakonazolas gali padidinti klaritromicino kiekį plazmoje. Pacientai, kurie vartoja klaritromiciną ir itrakonazolą, turi būti atidžiai sekami, dėl padidėjusio ir prailginto farmakologinio vaistinių preparatų veikimo.

Sakvinaviras

Tiek klaritromicinas, tiek sakvinaviras yra CYP3A substratai ir inhibitoriai, turima duomenų apie abipusę vaistinių preparatų sąveiką. Kartu skiriant 500 mg klaritromicino du kartus per parą ir sakvinaviro (1200 mg minkštas kapsules tris kartus per parą) 12-ai sveikų savanorių, buvo stebėtas sakvinaviro AUC ir C_max padidėjimas atitinkamai 177% ir 187% daugiau, nei skiriant sakvinavirą vieną. Klaritromicino AUC ir C_max padidėjo maždaug 40%, nei vartojant vien klaritromiciną. Jei šie vaistiniai preparatai skiriami kartu trumpą laiką, aukščiau nurodytomis dozėmis ir formomis, tai dozės koreguoti nereikia. Vaistinių preparatų sąveikos tyrimuose nustatyta, kad skiriant minkštas sakvinaviro kapsules gali būti stebimas kitoks poveikis, nei skiriant kietas želatinos kapsules. Atliktuose vaistinių preparatų sąveikos tyrimuose matoma, kad vieno sakvinaviro poveikis negali atspindėti poveikio, kai skiriama sakvinaviro ir ritonaviro terapija. Kai sakvinaviras skiriamas kartu su ritonaviru, reikia turėti omeny ritonaviro poveikį klaritromicinui.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Klaritromicino saugumas vartojant nėštumo periodu nenustatytas. Remiantis skirtingų tyrimų su pelėmis, žiurkėmis, triušiais ir beždžionėmis rezultatais, embriotoksinio poveikio, kurį sukelia medikamentas, galimybės atmesti negalima. Todėl klaritromicino vartoti nėštumo metu nereikėtų, nebent nauda viršija galimą žalą.

Žindymas

Klaritromicino saugumas vartojant kūdikio žindymo periodu nenustatytas.

Klaritromicinas prasiskverbia į žindyvių pieną.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Duomenų apie klaritromicino poveikį gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus nėra. Vartojant šį vaistinį preparatą, gali pasireikšti svaigimas, galvos svaigimas (vertigo), sumišimas ir dezorientacija. Todėl prieš vairuodamas ir valdydamas mechanizmus pacientas turėtų atsižvelgti į tokį galimą poveikį.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausi ir dažni nepageidaujami poveikiai siejami su klaritromicino vartojimu tiek suaugusiems, tiek vaikams, yra pilvo skausmai, viduriavimas, pykinimas, vėmimas ir skonio pakitimai. Šie nepageidaujami poveikiai dažniausiai yra lengvo intensyvumo ir atitinka žinomą kitų makrolidinių antibiotikų saugumą (žr. 4.8 skyriaus poskyrį „Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje“).

Klinikinių tyrimų metu šių nepageidaujamų virškinimo trakto sutrikimų dažnis tarp mikobakterine infekcija sergančių ir ja nesergančių pacientų, skyrėsi nereikšmingai.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Pateiktoje lentelėje išdėstyti nepageidaujami poveikiai, kurie nustatyti klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką su greito atpalaidavimo klaritromicino tabletėmis, granulėmis geriamajai suspensijai, milteliais injekciniam tirpalui, pailginto atpalaidavimo tabletėmis ir modifikuoto atpalaidavimo tabletėmis.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis išdėstytas mažėjančio sunkumo (ten, kur sunkumas buvo nustatytas) tvarka.

¹ Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta vartojant tik pailginto atpalaidavimo tabletes

² Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta vartojant tik granules geriamajai suspensijai

³ Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta vartojant tik greito atpalaidavimo tabletes

^{4, 6, 8,,9} žr. skyrelį „Saugumo duomenų santrauka”)

^{5, 7, 10} žr. skyrelį „Pavienių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“)

Pavienių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Retai pasitaikė pranešimų apie rabdomiolizę, kuri įvyko klaritromicino vartojant kartu su statinais, fibratais, kolchicinu ar alopurinoliu (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Po vaistinio preparato patekimo į rinką, buvo gauta pranešimų apie poveikį centrinei nervų sistemai (CNS) (pvz., mieguistumas ir sutrikusi orientacija), kai kartu vartojamas klaritromicinas ir triazolamas. Siūloma tokius pacientus atidžiai stebėti dėl padidėjusio farmakologinio poveikio CNS (žr. 4.5 skyrių).

Pasitaikė retų pranešimų, kad pailginto atpalaidavimo klaritromicino tabletės buvo aptinkamos išmatose. Dauguma atvejų taip atsitiko pacientams su anatominiais ar funkciniais virškinimo trakto sutrikimais (įskaitant ileostomiją ar kolostomiją), dėl kurių yra sutrumpėjęs tranzito žarnynu laikas. Keletu atvejų, tablečių likučiai buvo aptinkami pacientui viduriuojant. Pacientams, kuriems tablečių likučių aptinkama išmatose arba kuriems nestebimas būklės pagerėjimas, rekomenduojama skirti kitų klaritromicino farmacinių formų (pvz. suspensijos) ar kitų antibiotikų.

Specialios pacientų grupės: nepageidaujamos rekacijos pacientams, kurių imuninė sistema pažeista (žr. skyrelį „Kitos ypatingos pacientų populiacijos“).

Vaikų populiacija 

Vaikams nuo 6 mėnesių iki 12 metų amžiaus klinikiniai tyrimai atlikti naudojant geriamąją klaritromicino suspensiją. Todėl jaunesniems kaip 12 metų vaikams rekomenduojama vartoti kraritromicino geriamąją suspensiją. Duomenų apie rekomenduojamą klaritromicino IV dozavimą jaunesniems kaip 18 metų pacientams nepakanka.

Nepageidaujamų reakcijų dažnis, pobūdis ir sunkumas vaikams, manoma yra toks pat kaip ir suaugusiems.

Kitos ypatingos pacientų populiacijos

Pacientai, kurių imuninė sistema pažeista

Ilgai gydant mikobakterines infekcijas didesnėmis klaritromicino dozėmis pacientus, kurie serga AIDS ar turi kitą imuninės sistemos pažeidimą, buvo sunku atskirti nepageidaujamus poveikius, kurie kilo dėl klaritromicino ar dėl žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) ar kitų ligų.

Suaugusiems pacientams, kurie buvo gydomi pilna paros doze (1000 mg ir 2000 mg per parą) dažniausiai pasitaikę nepageidaujami reiškiniai buvo: pykinimas, vėmimas, skonio pakitimai, pilvo skausmai, viduriavimas, bėrimas, pilvo pūtimas, galvos skausmas, vidurių užkietėjimas, klausos sutrikimas, serumo glutamo oksalato transaminazių (SGOT) ir serumo glutamo piruvo transaminazių (SGPT) koncentracijos padidėjimas. Rečiau pasitaikė dispnėja, nemiga ir burnos džiūvimas. Šių nepageidaujamų reakcijų dažnis tiek 1000 mg, tiek 2000 mg klaritromicino vartojusių pacientų grupėse buvo panašus, tačiau 3-4 kartus didesnis 4000 mg klaritromicino paros dozę vartojusių pacientų tarpe.

Pacientams su pažeista imunine sistema, laboratoriniai tyrimai buvo vertinami tik tokie, kurie buvo itin dideli arba maži lyginant su norma. Taip vertinant, apie 2-3% pacientų gydytų 1000 mg ar 2000 mg klaritromicino per parą buvo nustatyta nenormaliai padidėję SGOT ir SGPT, ir nenormaliai mažas leukocitų skaičius. Mažesniam procentui pacientų buvo nustatytas padidėjęs šlapalo kiekis. Visų laboratorinių tyrimų nuokrypiai (išskyrus baltųjų kraujo kūnelių skaičių) šiek tiek dažniau pasitaikė 4000 mg klaritromicino paros dozę vartojusiems pacientams.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Simptomai

Geriant dideles klaritromicino dozes, gali atsirasti virškinimo trakto sutrikimo simptomų. Vienam pacientui, kuriam anksčiau buvo pasireiškęs bipolinis sutrikimas, išgėrus aštuonis gramus klaritromicino, pakito psichika, atsirado paranojinis elgesys, hipokaliemija ir hipoksemija.

Gydymas

Vaistinio preparato perdozavus, atsiradusius simptomus reikia gydyti greitai pašalinant neabsorbuotą preparatą ir įprastomis palaikomosiomis priemonėmis. Klaritromicino, kaip ir kitų makrolidų, koncentracijos kraujo serume hemodializė arba pilvaplėvės dializė nesumažina. 

Perdozavimo atveju klaritromicino IV (milteliai injekcijoms) vartojimas turi būti nutrauktas. Būtina imtis atitinkamų palaikomųjų priemonių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sisteminio poveikio antibakteriniai vaistiniai preparatai, makrolidai, ATC kodas – J01FA09.

Veikimo mechanizmas

Klaritromicinas yra makrolidų grupės antibiotikas, pusiau sintetinis eritromicino darinys. Makrolidai prisijungia prie ribosomos 50S subvieneto P dalies ir slopina baltymų sintezę, todėl sutrinka bakterijos ląstelės sienelės veikla. Žmogaus ribosomų struktūra gerokai skiriasi nuo bakterijų, todėl prie jų makrolidai nesijungia (makrolidų toksiškumas žmogui yra mažas tikriausiai dėl to). Kai kuriose bakterijose chloramfenikolis ir linkozamidai konkuruoja su makrolidais dėl galimybės prisijungti prie ribosomų P dalių, todėl pasireiškia antagonistinė sąveika.

Aktyvus yra ne tik klaritromicinas, bet ir jo metabolitas 14-hidroksiklaritromicinas, kurio poveikis Haemophilus influenzae yra dvigubai stipresnis negu klaritromicino.

Makrolidų veikimo pobūdis yra daugiausia bakteriostatinis, tačiau priklauso nuo jų kiekio, bakterijų skaičiaus ir bakterinės ląstelės ciklo stadijos tuo metu, kai jas veikia antibiotikas. Klaritromicinas, kaip ir kiti makrolidai, gali sukelti ir baktericidinį poveikį. Taip jis veikia Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae ir Moraxella catarrhalis. Iki šiol atlikti makrolidų tyrimai parodė, kad šių antibiotikų veiksmingumą geriausiai padeda numatyti tai, kiek laiko jų koncentracija viršija MSK.

Mikroorganizmų jautrumas

Klaritromicinas sukelia bakteriostatinį ar baktericidinį poveikį daugeliui kliniškai reikšmingų gramteigiamų ir gramneigiamų bakterijų: aerobų, anaerobų, fakultatyvių anaerobų, kitų mikroorganizmų (mikoplazmų, ureaplazmų, chlamidijų, legionėlių) bei netipinių mikobakterijų.

1 lentelė. Klaritromicinui jautrios bakterijos.

Atspariais tapusių mikroorganizmų kiekis, priklausomai nuo geografinės vietos ir laiko, gali skirtis, todėl reikia susipažinti su vietine informacija apie atsparumą, ypač gydant sunkias užkrečiamąsias ligas. Jeigu vietinis mikroorganizmų atsparumas yra toks, kad preparato veiksmingumas nors tik kai kurių užkrečiamųjų ligų atveju yra abejotinas, prireikus galima kreiptis į specialistą patarimo.

^# komentarų apie atsparumą pateikta poskyryje "Atsparumo mechanizmas".

Atsparumo mechanizmas

Atsparumo makrolidų grupės antibiotikams mechanizmas apima antibiotiko poveikio vietos pokytį arba antibiotiko modifikavimą ir (arba) aktyvų jo šalinimą.

Atsparumo atsiradimą gali lemti chromosomos ar plazmidės. Atsparumas gali būti indukuotas arba natūralus. Makrolidams atsparios bakterijos gamina fermentus, sukeliančius liekamojo ribosomos RNR adenino metilinimą, todėl slopinamas antibiotiko jungimasis prie ribosomos. Dėl prisijungimo prie ribosomos vietos metilinimo makrolidams atspariems organizmams paprastai būna būdingas kryžminis atsparumas linkozamidams ir streptograminui B. Klaritromicinas irgi priskiriamas prie stiprių šio fermento induktorių. Be to, makrolidai, slopindami ribosomų peptidiltransferazę, sukelia bakteriostatinį poveikį.

Klaritromicinui, eritromicinui ir azitromicinui būdingas visiškas kryžminis atsparumas.

Meticilinui atsparūs stafilokokai ir penicilinui atsparus Streptococcus pneumoniae yra atsparūs ir makrolidams, pvz., klaritromicinui.

Atskaitos ribos

Bakterijų jautrumas klaritromicinui tiriamas standartiniu būdu (NCCLS), kuris pagrįstas skiedimo metodu. Jei MSK ≤ 2 mikrogramai/ml, bakterija laikoma jautria klaritromicinui, jei MSK ≥ 8 mikrogramai/ml – atsparia. Streptokokai, įskaitant Streptococcus pneumoniae, laikomi jautriais klaritromicinui, jei MSK ≤ 0,25 mikrogramo/ml, atspariais – jei MSK ≥ 1 mikrogramas/ml. Haemophilus influenzae yra jautrūs klaritromicinui, jei MSK ≤ 8 mikrogramai/ml, atsparūs – jei MSK ≥ 32 mikrogramai/ml.

2004 metais European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS), kurios veikloje dalyvauja 28 šalys, paskelbė duomenis apie invazinių Streptococcus pneumoniae padermių atsparumą 1999 ‑ 2002 metais. Bendras pneumokokų atsparumas penicilinui buvo 10%, eritromicinui 17%, o 6% pneumokokų buvo atsparūs ir penicilinui, ir eritromicinui. Atsparumas penicilinui bei eritromicinui didžiausias buvo pietų Europos šalyse, ypač Ispanijoje bei Prancūzijoje (buvo didesnis kaip 25%).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Aplinkoje, kurioje yra skrandžio rūgšties, klaritromicinas yra stabilus. Geriamojo klaritromicino biologinis prieinamumas yra maždaug 55%. Maistas gali lėtinti klaritromicino absorbciją, tačiau neturi reikšmingos įtakos biologiniam jo prieinamumui. Maždaug 20% klaritromicino greitai metabolizuojama į 14-hidroksiklaritromiciną, kurio biologinis poveikis panašus į klaritromicino. Jo koncentracija sveikų savanorių serume buvo proporcinga išgertai dozei. Didžiausia koncentracija serume atsiranda greičiau kaip per 3 valandas. Vidutinė koncentracija, išgėrus vienkartinę 250 mg klaritromicino dozę, būna 0,62 ‑ 0,84 mikrogramo/ml, išgėrus vienkartinę 500 mg dozę – 1,77 ‑ 1,89 mikrogramo/ml. Atitinkamai 14-hidroksi- metabolito koncentracija būna 0,4 ‑ 0,7 mikrogramo/ml (išgėrus 250 mg dozę) ir 0,67 ‑ 0,8 mikrogramo/ml (išgėrus 500 mg dozę). Plotas po koncentracijos serume priklausomai nuo laiko kreive (AUC x laikas), išgėrus 250 mg dozę, būna 4 mg/ml x val., o išgėrus 500 mg dozę – 11 mg/ml x val.

Vartojant po 250 mg klaritromicino du kartus per parą, šio vaistinio preparato pusiausvyrinė apykaita nusistovi po penktosios dozės. Didžiausia klaritromicino koncentracija būna 1 mikrogramas/ml, 14-hidroksiklaritromicino – 0,6 mikrogramo/ml.

Vaikams geriant 7,5 mg/kg kūno svorio klaritromicino suspensijos dozes kas 12 valandų, didžiausia klaritromicino koncentracija nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, būna 3 ‑ 7 mikrogramai/ml, 14-hidroksi- metabolito – 1 ‑ 2 mikrogramai/ml.

Pasiskirstymas

Makrolidai jonizuojami mažai, jie tirpsta riebaluose, todėl gerai patenka į organizmo skysčius ir audinius. Paprastai klaritromicino koncentracija audiniuose būna maždaug 10 kartų didesnė negu serume. Didelė koncentracija būna plaučiuose (8,8 mg/kg), tonzilėse (1,6 mg/kg), nosies gleivinėje, odoje, seilėse, alveolių ląstelėse, skrepliuose, vidurinėje ausyje. Klaritromicino pasiskirstymo tūris sveikų savanorių, pavartojusių vienkartinę 250 mg ar 500 mg dozę, organizme yra 226 ‑ 266 l (2,5 l/kg kūno svorio). 14-hidroksiklaritromicino pasiskirstymo tūris yra 304 ‑ 309 l. Prie serumo baltymų klaritromicino prisijungia mažai, prisijungimas laikinas.

Biotransformacija

Klaritromicinas metabolizuojamas kepenyse. Identifikuoti bent 7 metabolitai, kurių svarbiausias yra 14-hidroksiklaritromicinas.

Eliminacija

Klaritromicinas išsiskiria su šlapimu metabolitų pavidalu ir nepakitęs, šiek tiek (4%) jo patenka į išmatas. Maždaug 20% 250 mg dozės ir 30% 500 mg dozės išsiskiria su šlapimu nepakitusio preparato pavidalu. 10 ‑ 15% dozės išsiskiria su šlapimu 14-hidroksiklaritromicino pavidalu.

Vartojant 250 mg kas 12 valandų, klaritromicino pusinės eliminacijos laikas yra 3 ‑ 4 valandos, vartojant 500 mg kas 12 valandų – 5 ‑ 7 valandos.

Amžiaus bei ligų įtaka farmakokinetikai

Vaikai ir kūdikiai

Remiantis tyrimų duomenimis, du kartus per parą vartojant 7,5 mg/kg kūno svorio dozes, klaritromicino farmakokinetika vaikų organizme būna panaši į suaugusiųjų.

Senyvi pacientai

Tyrimų rezultatai rodo, kad senyviems žmonėms dozavimą koreguoti reikia tik tais atvejais, kai inkstų funkcija labai sutrikusi.

Ligų įtaka farmakokinetikai

Nustatyta, kad pacientams, sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu (lyginta su sveikais savanoriais) ir išgėrusiems 200 mg klaritromicino dozę, būna didesnė didžiausia koncentracija, didesnis AUC ir lėtesnė eliminacija. Sergant sunkiu inkstų nepakankamumu (lyginta su sveikais suaugusiais žmonėmis), bendra klaritromicino eliminacija sumažėja (buvo 26,5%, tapo 3,3%). Šie rezultatai rodo, kad jei yra sunkus inkstų nepakankamumas, reikia mažinti dozę arba ilginti vartojimo intervalą.

Ligonių, sergančių kepenų nepakankamumu, plazmoje klaritromicino koncentracija, nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, būna tokia kaip sveikų žmonių, o 14-hidroksiklaritromicino mažesnė.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių tyrimų metu toksinis poveikis pasireiškė tik vartojant dozes, daug kartų viršijančias gydomąsias dozes, skiriamas žmogui. Taigi, gydant žmones, tokio poveikio reikšmė maža.

Tyrimų metu gyvūnams klaritromicinas sukėlė nedidelį ūminį toksinį poveikį. Nustatyta, kad geriamojo klaritromicino LD₅₀ būna nuo 1,5 iki 5 g/kg kūno svorio ir didesnė, parenteraliniu būdu vartojamo – nuo 0,7 iki 5 g/kg kūno svorio ir didesnė. Kartotinės labai didelės klaritromicino dozės sukėlė hepatotoksinį ir nefrotoksinį poveikį bei virškinimo trakto sutrikimą. Nutraukus vaistinio preparato vartojimą, kepenų funkcijos tyrimų rodmenys sunormalėjo.

Toksinio poveikio tyrimų reprodukcijai metu nustatyta, kad triušiams į veną leista dozė, 2 kartus viršijanti gydomąją, bei beždžionėms girdyta dozė, 10 kartų viršijanti gydomąją, savaiminio vaikingumo nutrūkimo padažnėjimo nesukėlė. Tokios dozės buvo susijusios su toksiniu poveikiu patelei. Vis dėlto dviejų tyrimų su žiurkėmis, kurios vartojo 150 mg/kg kūno svorio paros dozę, metu atsirado širdies ir kraujagyslių sistemos sklaidos sutrikimų. Pelėms, vartojusioms dozę, 70 kartų viršijančią gydomąją, buvo nesuaugusio gomurio atsiradimo atvejų (tokio poveikio dažnumas buvo įvairus, t.y. 3-30%).

Nors klaritromicino įtaka embriono ir vaisiaus vystymuisi įrodyta, tačiau teratogeninio poveikio nepastebėta. Keliais tyrimais in vitro ir in vivo galimo mutageninio klaritromicino poveikio nenustatyta. Duomenų apie kancerogeninio poveikio tyrimus literatūroje nerasta.

Kai kurios šio vaistinio preparato formos sukelia lokalų dirginimą. Specifinių antigenų formavimosi klaritromicinas nesukelia.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

250 mg/5 ml granulės

Karbomeras 934 P

Povidonas

Hipromeliozės ftalatas

Talkas

Ricinų aliejus, natūralusis

Ksantano lipai

Apelsinų skonio kvapioji medžiaga

Bevandenė citrinų rūgštis

Sucram PH 820 (sacharino natrio druska, amonio glicirizatas, neohesperidino dihidrochalkonas (E959))

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Titano dioksidas (E171)

Sacharozė

Kalio sorbatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Paruoštos vartojimui suspensijos tinkamumo laikas 14 dienų.

Paruoštą suspensiją laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Granulės: Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

Dėžutė, kurioje yra gelsvai rudos spalvos buteliukas (III tipo) su DTPE uždoriu ir MTPE geriamuoju švirkštu, sugraduotu nuo 1 ml iki 5 ml kas 0,2 ml ir 1,25 ml padalomis, suspensijai matuoti. Buteliuke yra granulių kiekis, skirtas 60 ml geriamosios suspensijos paruošti.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Norint paruošti 60 ml suspensijos, reikia 42 ml užvirinto ir atšaldyto vandens. Buteliuką būtina kratyti, kol pasiskleis granulės, po to įpilti maždaug pusę nurodyto kiekio vandens ir nedelsiant pakratyti, kad turinys susimaišytų su vandeniu, po to įpilti likusį kiekį vandens ir tuoj pat dar kartą gerai pakratyti. Suspensijos turi būti iki buteliuko linijos.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

125 mg/5 ml paruošta suspensija yra homogeniška, gelsvai baltos spalvos, bananų kvapo.

250 mg/5 ml paruoštą suspensija yra homogeniška, gelsvai baltos spalvos, apelsinų kvapo.