Exemestane Teva

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Exemestane Teva 25 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 25 mg eksemestano.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Tabletė yra balta ar beveik balta, apvali, vienoje pusėje įdubusi, dengta plėvele, jos vienoje pusėje yra skaičius „25“, kita pusė lygi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Adjuvantinis ankstyvojo invazinio krūties vėžio, kuriame yra estrogenų receptorių, gydymas moterims po menopauzės, kurioms 2-3 metus buvo taikomas pradinis adjuvantinis gydymas tamoksifenu.

Progresavusio krūties vėžio gydymas moterims po natūralios ar dirbtiniu būdu sukeltos menopauzės, jeigu po gydymo antiestrogenais liga progresavo. Krūties vėžio, kurio audinyje estrogenų receptorių nėra, gydymo šiuo vaistiniu preparatu veiksmingumas neįrodytas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugę ir vyresni pacientai

Rekomenduojama Exemestane Teva dozė yra viena plėvele dengta tabletė (25 mg). Ją reikia gerti 1 kartą per parą, po valgio.

Pacientėms, kurioms yra ankstyvosios stadijos krūties vėžys, gydymas Exemestane Teva turėtų būti tęsiamas, kol bus baigtas 5 metų trukmės kombinuotasis nuoseklus adjuvantinis hormoninis gydymas (tamoksifenu, po to Exemestane Teva) ar nutraukiamas anksčiau, jeigu atsirado naviko atkrytis.

Pacientėms, kurioms krūties vėžys yra progresavęs arba metastazavęs, Exemestane Teva reikia gydyti tol, kol naviko progresavimas tampa akivaizdus.

Pacientėms, kurioms yra kepenų funkcijos ar inkstų nepakankamumas, dozės keisti nebūtina (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams vartoti nerekomenduojama.

4.3 Kontraindikacijos

Exemestane Teva vartoti draudžiama:

• moterims iki menopauzės;
• nėščioms moterims ar žindyvėms;
• pacientėms, kurioms yra padidėjęs jautrumas veikliajai ar bet kuriai 1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Exemestane Teva negalima skirti ikimenopauzinės endokrininės sistemos būklės moterims. Kai kliniškai tikslinga, reikia išsiaiškinti, nustatant LH, FSH ir estradiolio kiekį, ar moteriai yra pomenopauzinis periodas.

Exemestane Teva turi būti atsargiai skiriama pacientėms, kurių kepenų ar inkstų funkcija yra sutrikusi.

Exemestane Teva yra stiprus estrogenų kiekį organizme mažinantis vaistinis preparatas. Po jo vartojimo nustatytas kaulų mineralinio tankio sumažėjimas ir lūžių padažnėjimas (žr. 5.1 skyrių). Pradžioje pagalbinio gydymo Exemestane Teva moterims, kurioms yra osteoporozė ar šio sutrikimo rizika, reikia atlikti kaulų mineralizacijos sveikatos įvertinimą pagal esamas klinikines rekomendacijas ir klinikinę praktiką. Moterims su pažengusia liga turi būti nustatomas kaulų mineralizacijos tankis kiekvienu atveju atskirai. Nors pakankamų duomenų apie gydymo veiksmingumą gydant Exemestane Teva sukeltą kaulų mineralinio tankio netekimą nėra, pacientės gydomos eksemestanu turi būti atidžiai stebimos ir rizikos grupės pacientėms turi būti pradėtas osteoporozės gydymas ar profilaktika.

Prieš pradedant gydymą aromatazės inhibitoriais, reikia apsvarstyti apie įprastinį 25-hidroksi vitamino D kiekio nustatymą, dėl didelio vitamino D sunkaus kiekio trūkumo paplitimo moterims su ankstyvu krūties vėžiu. Moterys, kurioms trūksta vitamino D, turi gauti papildų su vitaminu D.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad vaistinis preparatas, kurį visiškai metabolizuoja citochromas P450 (CYP 3A4) ir aldoketoreduktazės (žr. 5.2 skyrių), neslopina jokių pagrindinių CYP fermentų. Klinikinės farmakokinetikos tyrimo metu specifinis CYP 3A4 slopinimas ketokonazolu nesukėlė jokio reikšmingo eksemestano farmakokinetikos pokyčio.

Sąveikos tyrimų metu pavartojus stipraus CYP 450 induktoriaus rifampicino 600 mg paros dozę kartu su vienkartine eksemestano 25 mg doze, eksemestano AUC sumažėjo 54%, C_max – 41%. Nors šios sąveikos klinikinis reikšmingumas nenustatytas, eksemestano vartojimas kartu su vaistiniais preparatais, kurie indukuoja CYP3A4, tokiais kaip rifampicinas, antikonvulsantai (pvz., fenitoinas ir karbamazepinas) ir augaliniai vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra jonažolių (Hypericum perforatum), gali mažinti Exemestane Teva veiksmingumą.

Exemestane Teva reikia vartoti atsargiai kartu su CYP 3A4 metabolizuojamais vaistiniais preparatais, kurių gydomųjų dozių diapazonas yra nedidelis. Exemestane Teva vartojimo kartu su kitais priešvėžiniais vaistiniais preparatais klinikinės patirties nėra.

Exemestane Teva turi būti nevartojama kartu su vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra estrogenų, kadangi tai gali daryti neigiamą įtaką jo farmakologiniam poveikiui.

4.6 Vaisingumas, nėštumas ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Klinikinių duomenų apie eksemestano vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį dauginimuisi (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika žmogui nežinoma, todėl Exemestane Teva vartoti nėščioms moterims kontraindikuotina.

Žindymas

Ar eksemestano išsiskiria su moters pienu, nežinoma. Žindyvėms Exemestane Teva skirti negalima.

Vaisingumas

Perimenopauzės laikotarpio arba vaisingo amžiaus moterys

Gydytojas privalo aptarti tinkamos kontracepcijos naudojimo būtinumą su moterimis, kurios gali tapti nėščios, įskaitant moteris, kurioms yra perimenopauzė arba neseniai prasidėjo pomenopauzinis laikotarpis, kol jų pomenopauzinis laikotarpis taps visiškai nusistovėjęs (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Gauta pranešimų, kad vartojant šio vaisto, pasireiškė mieguistumas, apsnūdimas, astenija ir galvos sukimasis. Pacientė turi būti informuota, kad pasireiškus minėtiems reiškiniams gali būti sutrikęs jos fizinis ir (arba) psichinis gebėjimas vairuoti ar valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Visų eksemestano klinikinių tyrimų metu įprastinė 25 mg šio vaistinio preparato paros dozė dažniausiai buvo gerai toleruojama ir nepageidaujamas poveikis paprastai buvo lengvas arba vidutinio sunkumo.

Dėl nepageidaujamų reiškinių šio vaistinio preparato vartojimą nutraukė 7,4% ankstyvosios stadijos krūties vėžiu sergančių pacienčių, kurioms taikomas adjuvantinis gydymas eksemestanu po pradinio pagalbinio gydymo tamoksifenu. Dažniausiai gauta pranešimų apie šias nepageidaujamas reakcijas: karščio pylimą (22%), sąnarių skausmą (18%) ir nuovargį (16%).

Dėl nepageidaujamų reiškinių šio vaistinio preparato vartojimą nutraukė 2,8% visos pacienčių, sergančių progresavusiu krūties vėžiu, populiacijos. Dažniausiai gauta pranešimų apie šias nepageidaujamas reakcijas: karščio pylimą (14%) ir pykinimą (12%). 

Dauguma nepageidaujamų reakcijų (pvz., karščio pylimą) galima priskirti prie estrogenų trūkumo sukeliamų įprastinių farmakologinių pasekmių

Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos klinikinių tyrimų metu ir vaistiniam preparatui patekus į rinką, išvardytos žemiau pagal organų sistemų klases ir dažnį. 

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Nedažnas:                   leukopenija^(**)

Retas:                         trombocitopenija^(**)

Dažnis nežinomas:       limfocitų skaičiaus sumažėjimas^(**)

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažnas:                     padidėjęs jautrumas

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažnas:                         anoreksija

Psichikos sutrikimai

Labai dažnas:                nemiga

Dažnas:                        depresija

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažnas:                galvos skausmas

Dažnas:                        galvos sukimasis, riešo kanalo sindromas, parestezija

Nedažnas:                     mieguistumas

Kraujagyslių sutrikimai

Labai dažnas:                karščio pylimas

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažnas:                pykinimas

Dažnas:                        pilvo skausmas, pykinimas, vidurių užkietėjimas, dispepsija, viduriavimas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažnas:                     hepatitas^(†), cholestatinis hepatitas^(†), kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas^(†), bilirubino kiekio padidėjimas kraujyje^(†), šarminės fosfatazės aktyvumo padidėjimas kraujyje^(†)

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažnas:                padidėjęs prakaitavimas

Dažnas:                        odos bėrimas, alopecija, dilgėlinė, niežėjimas

Nedažnas:                     ūminė generalizuota egzanteminė pustuliozė^(†)

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Labai dažnas:                sąnarių, raumenų ir skeleto skausmas^(*)

Dažnas:                        osteoporozė, kaulų lūžiai

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažnas:                nuovargis

Dažnas:                        skausmas, periferinė edema

Nedažnas:                     silpnumas

(*) Apima sąnarių skausmą ir, rečiau, galūnių skausmą, ostoartritą, nugaros skausmą, artritą, raumenų skausmą ir sąnarių sustingimą.

^(**) Retai gauta pranešimų apie trombocitopeniją ir leukopeniją pacientėms, sergančioms progresavusiu krūties vėžiu. Maždaug 20% eksemestanu gydomų pacienčių, ypač tokių, kurioms limfopenija buvo iš anksčiau, kartais sumažėdavo limfocitų skaičius. Vis dėlto vidutinis limfocitų skaičius per laiką šioms pacientėms reikšmingai nepakito, atitinkamo virusinių infekcijų padažnėjimo nepastebėta. Šis poveikis nepastebėtas pacientėms, gydytoms ankstyvojo krūties vėžio tyrimų metu. 

^(†) Dažnumas suskaičiuotas taikant taisyklę 3/X

Žemiau lentelėje pateiktas iš anksto numatytų nepageidaujamų reiškinių ir sutrikimų, apie kuriuos pranešta, neatsižvelgiant į priežastis, ankstyvojo krūties vėžio tyrimo (IES) metu pacientėms, vartojusioms tiriamąjį vaistinį preparatą ir per 30 parų po jo nutraukimo, dažnis.

IES tyrimo duomenimis, išeminių širdies sutrikimų dažnis eksemestanu ir tamoksifenu gydomoms pacientėms buvo atitinkamai 4,5%, palyginti su 4,2%. Jokių kardiovaskulinių reiškinių, įskaitant hipertenziją (9,9%, palyginti su 8,4%), miokardo infarktą (0,6%, palyginti su 0,2 ) ir širdies nepakankamumą (1,1%, palyginti su 0,7%), dažnio reikšmingų skirtumų tarp grupių nebuvo. 

IES tyrimo duomenimis, eksemestanas buvo susijęs su didesniu hipercholesterolemijos dažnumu negu tamoksifenas (3,7%, palyginti su 2,1%).

Atskiro, atlikto dvigubai aklu būdu atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo moterys po menopauzės, sergančios mažos rizikos grupės ankstyvosios stadijos krūties vėžiu. Pacientės 24 mėn. buvo gydomos eksemestanu (N=73) arba vartojo placebą (N=73). Šio tyrimo duomenimis, eksemestanas buvo susijęs su vidutiniškai 7–9% kraujo plazmos didelio tankio lipoproteinų (DTL) cholesterolio vidutiniu sumažėjimu, palyginti su 1% padidėjimu placebo grupėje. Be to, eksemestano grupėje 5–6% sumažėjo apolipoproteino-A, palyginti su 0-2% placebo grupėje. Poveikis kitiems tirtiems lipidų parametrams (bendro cholesterolio, mažo tankio cholesterolio, trigliceridų, apolipoproteino-B ir lipoproteino-a kiekiui) abiejose gydymo grupėse buvo labai panašus. Šių rezultatų klinikinis reikšmingumas neaiškus. 

IES tyrimo duomenimis, eksemestano, palyginti su tamoksifenu, grupėje buvo pastebėtas didesnis skrandžio opų dažnis (0,7%, palyginti su < 0,1%). Dauguma eksemestaną vartojančių pacienčių kartu buvo gydomos nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo ir (arba) anksčiau sirgo skrandžio opa.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Klinikinių tyrimų metu buvo skiriama ne didesnė kaip 800 mg vienkartinė eksemestano dozė sveikoms moterims savanorėms ir ne didesnė kaip 600 mg paros dozė moterims po menopauzės, kurioms yra vėlyvosios stadijos krūties vėžys. Šių dozės buvo toleruojamos gerai. Vienkartinė eksemestano dozė, kuri gali sukelti gyvybei pavojingų simptomų, nežinoma. Tyrimų su žiurkėmis ir šunimis metu gyvūnų kritimas buvo pastebėtas sugirdžius vienkartines dozes, kurios buvo atitinkamai 2000 kartų ir 4000 kartų didesnės už rekomenduojamą dozę žmogui (mg/m²). Perdozavus specifinio priešnuodžio nėra, todėl gydymas turi būti simptomiškas. Reikia taikyti bendrąsias palaikomąsias priemones, įskaitant dažną gyvybinių funkcijų tikrinimą ir rūpestingą pacientės stebėjimą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė − hormonų antagonistai ir giminingos medžiagos, fermentų inhibitoriai, ATC kodas: L02BG06

Eksemestanas yra negrįžtamas steroidų aromatazės inhibitorius, kurio struktūra yra susijusi su natūraliu substratu androstenedionu. Po menopauzės moters organizme estrogenai daugiausia yra gaminami androgenus fermento aromatazės dėka periferiniuose audiniuose paverčiant estorgenais. Dėl aromatazės slopinimo atsiradęs estrogenų trūkumas yra veiksmingas ir selektyvus nuo hormonų priklausomo krūties vėžio gydymas moterims po menopauzės. Eksemestanas, vartojamas per burną 5 mg ar didesnėmis paros dozėmis reikšmingai sumažina estrogenų koncentraciją kraujo serume. Didžiausią sumažėjimą (>90%) sukėlė 10‑25 mg dozės. Krūties vėžiu sergančioms pacientėms po menopauzės, gydytoms 25 mg paros doze, bendrasis organizmo aromatazių aktyvumas buvo sumažėjęs 98%.

Eksemestanas nesukelia jokio progestageninio ar estrogeninio aktyvumo. Nedidelis androgeninis poveikis, kurį tikriausiai sukelia 17-hidrodarinys, buvo pastebėtas daugiausia vartojant dideles dozes. Daugkartinių paros dozių tyrimų metu eksemestanas nesukėlė susekamo poveikio kortizolo ar aldosterono sintezei antinksčiuose (išmatuoto prieš AKTH stimuliaciją ir po jos), tokiu būdu parodydamas savo selektyvumą kitų steroidų sintezėje dalyvaujančių fermentų atžvilgiu.

Taigi, pakeičiamasis gydymas gliukokortikoidais ar mineralkortikoidais yra nereikalingas. Net vartojant mažomis dozėmis pastebėtas nuo dozės nepriklausomas nedidelis LH ir FSH kiekio kraujo serume padidėjimas, tačiau toks poveikis šios farmakologinės grupės vaistams yra tikėtinas ir tikriausiai jis pasireiškia kaip atsakomoji hipofizio reakcija dėl estrogenų kiekio sumažėjimo, kuris stimuliuoja hipofizio gonadotropinų sekreciją, taip pat ir moterims po menopauzės.

Adjuvantinis ankstyvosios stadijos krūties vėžio gydymas

Daugiacentrio, atlikto dvigubai aklu būdu atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 4724 moterys po menopauzės, sergančios teigiamu ar neaiškiu estrogenų receptorių atžvilgiu pirminiu krūties vėžiu. Pacientėms, kurioms po pirminio pagalbinio 2 − 3 metų gydymo tamoksifenu neliko ligos požymių, atsitiktinių imčių būdu toliau 3 arba 2 metus, kol bus užbaigtas 5 metų trukmės hormoninis gydymas, buvo skirta vartoti 25 mg eksemestano paros dozę arba 20 ar 30 mg tamoksifeno paros dozę.

Po gydymo, kurio trukmės mediana buvo maždaug 30 mėnesių, ir tolimesnio stebėjimo, kurio trukmės mediana buvo maždaug 52 mėnesiai tyrimo gauti rezultatai parodė, kad po pradinio pagalbinio 2 − 3 metų gydymo tamoksifenu toliau taikant gydymą eksemestanu kliniškai ir statistiškai reikšmingai padidėja išgyvenamumas be ligos reiškinių (IBLR), palyginti su tolesnio gydymo tamoksifenu taikymu. Analizė parodė, kad stebėtu tyrimo periodu eksemestanas, palyginti su tamoksifenu, 24% sumažina krūties vėžio pasikartojimo riziką (rizikos santykis 0,76; p = 0,00015). Palankesnis eksemestano, palyginti su tamoksifenu, poveikis IBLR buvo akivaizdus, nepaisant limfmazgių būklės ar ankstesnės chemoterapijos. 

Be to, eksemestanas reikšmingai sumažino kitos krūties vėžio riziką (rizikos santykis 0,57; p = 0,04158).

Visos tiriamosios populiacijos duomenimis, išgyvenamumo pagerėjimo tendencijos buvo pastebėtos eksemestano grupėje (222 mirtys), palyginti su tamoksifenu (262 mirtys), kai rizikos santykis 0,85 (log-rank testas: p = 0,07362), kas reiškia eksemestanui palankų mirties rizikos sumažėjimą 15 %. Pakoregavus pagal iš anksto numatytus prognostinius veiksnius (pvz., estrogenų receptorių būklę, limfmazgių būklę, anksčiau taikytą chemoterapiją, taikomą pakeičiamąją hormonų terapiją ir bisfosfonatų vartojimą) eksemestano grupėje, palyginti su tamoksifeno grupe, buvo pastebėtas statistiškai reikšmingas 23 % mirties rizikos sumažėjimas (bendro išgyvenamumo rizikos santykis 0,77; chi kvadratu kriterijus: p= 0,0069). 

Lentelėje toliau pateikti pagrindiniai visų pacienčių (gydyti numatytos populiacijos) ir pacienčių, kurioms yra estrogenų receptorių atžvilgiu teigiamas krūties vėžys, gydymo veiksmingumo duomenys 

* Log-rank testas; ER+ pacientės, t. y. pacientės, kurioms yra estrogenų receptorių atžvilgiu teigiamas krūties vėžys;

^a Išgyvenamumas be ligos progresavimo yra apibūdinamas kaip laiko intervalas iki pirmojo lokalaus ar atokaus ligos pasikartojimo, kitos krūties vėžio arba pacientės mirties dėl bet kokios priežasties;

^b Išgyvenamumas be krūties vėžio yra apibūdinamas kaip laiko intervalas iki pirmojo lokalaus ar atokaus ligos pasikartojimo, kitos krūties vėžio arba pacientės mirties dėl krūties vėžio;

^c Išgyvenamumas be atokaus ligos pasikartojimo yra apibūdinamas kaip laiko intervalas iki pirmojo atokaus ligos pasikartojimo arba pacientės mirties dėl krūties vėžio;

^d Bendrasis išgyvenamumas yra apibūdinamas kaip laiko intervalas iki bet kokios priežasties sukeltos pacientės mirties.

Papildomos pacienčių, sergančių krūties vėžiu, kuris estrogenų receptorių atžvilgiu yra teigiamas ar kurio estrogenų receptorių būklė nežinoma, poaibio analizės duomenimis, nekoreguoto bendrojo išgyvenamumo rizikos santykis buvo 0,83 (log-rank testas: p = 0,0425), reiškiantis kliniškai ir statistiškai reikšmingą mirtingumo sumažėjimą 17 %.

Kaulų struktūros pokyčių tyrimo rezultatai parodė, kad moterų, kurioms 2 – 3 metus buvo taikytas gydymas tamoksifenu, tolesnis gydymas eksemestanu sukelia vidutinišką kaulų mineralinio tankio sumažėjimą. Bendrojo tyrimo metu, lūžių, įvertintų kaip reikalaujantys gydymo, per 30 mėnesių trukmės gydymo laikotarpį pacientėms, gydytoms eksemestanu, buvo dažnesni, negu tamoksifenu gydomoms pacientėms (atitinkamai 4,5% ir 3,3%, p = 0,038). 

Gimdos gleivinės tyrimo rezultatai rodo, kad pacientėms po dviejų metų gydymo eksemestanu gimdos gleivinės storio sumažėjimo mediana buvo 33%, palyginti su pastebimo pakitimo nebuvimu tamoksifenu gydytoms pacientėms. Gimdos gleivinės sustorėjimas, pastebėtas gydymo pradžioje 54% pacienčių, gydytų eksemestanu, vėliau sunormalėjo (< 5 mm).

Progresavusio krūties vėžio gydymas

Kontroliuojamo klinikinio tyrimo, atlikto atsitiktinių imčių būdu, detalios analizės duomenys parodė, kad eksemestano 25 mg paros dozė statistiškai reikšmingai pailgino, palyginti su standartiniu hormoniniu gydymu megestrolio acetatu, pacienčių po menopauzės, sergančių progresavusiu krūties vėžiu, kuris progresavo po gydymo tamoksifenu arba gydymo juo metu, tiek vartojant tamoksifeną kaip pagalbinį, tiek kaip pirmaeilį vaistinį preparatą, išgyvenamumą, laiką iki ligos progresavimo (LLP) ir laiką iki gydymo neveiksmingumo (LGN).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgėrus eksemestano tablečių, veiklioji medžiaga greitai absorbuojama. Dozės dalis, absorbuojama iš virškinimo trakto, yra didelė dalis dozės. Absoliutus biologinis prieinamumas žmogaus organizme nežinomas, tačiau manoma, kad yra nedidelis, kadangi vaistinis preparatas yra ekstensyviai metabolizuojamas pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu. Dėl panašaus poveikio žiurkių ir šunų organizme absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 5%. Išgėrus vienkartinę 25 mg eksemestano dozę, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (18 ng/ml) atsiranda po 2 val. Vartojimas kartu su maistu 40%padidina vaisto biologinį prieinamumą.

Pasiskirstymas

Eksemestano pasiskirstymo tūris, nekoreguotas pagal išgerto vaisto biologinį prieinamumą, yra maždaug 20000 l. Preparato kinetika yra linijinė ir galutinis pusinės eliminacijos laikas – 24 val. Prisijungimas prie kraujo plazmos baltymų yra 90 % ir jis yra nepriklausomas nuo koncentracijos. Eksemestanas ir jo metabolitai neprisijungia prie eritrocitų.

Vartojant kartotines dozes, eksemestanas nenumatytu būdu organizme nesikaupia.

Biotransformacija ir eliminacija

Eksemestanas metabolizuojamas CYP3A4 izofermentui oksiduojant metileno radikalą 6 padėtyje, ir/ar aldoreduktazei redukuojant 17-keto grupę, po to vykstant konjugacijai. Eksemestano klirensas, nekoreguotas pagal išgerto vaisto biologinį prieinamumą, yra apie 500 l/val. nepatikslinus geriamo vaistinio preparato biologinio prieinamumo.

Metabolitai yra neveiklūs ar slopina aromatazę silpniau, negu nemetabolizuotas junginys.

Nepakitusio vaisto pavidalu su šlapimu pašalinama mažiau kaip 1% dozės. Per savaitę su šlapimu ir išmatomis pašalinama vienodas žymėto ¹⁴C žymėto eksemestano kiekis (40%).

Tam tikrų grupių pacientai

Amžius. Reikšmingos koreliacijos tarp eksemestano sisteminės ekspozicijos ir pacienčių amžiaus nepastebėta.

Inkstų nepakankamumas

Pacienčių, kurioms yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas <30 ml/min.), organizme sisteminė eksemestano ekspozicija būna maždaug du kartus didesnė negu sveikų savanorių.

Atsižvelgiant į eksemestano saugumo profilį manoma, kad dozės koreguoti nebūtina.

Kepenų nepakankamumas

Pacientėms, kurioms yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, eksemestano ekspozicija yra 2-3 kartus didesnė, negu sveikoms savanorėms. Atsižvelgiant į eksemestano saugumo profilį manoma, kad dozės koreguoti nebūtina.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Toksikologiniai tyrimai

Kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimų su žiurkėmis ir šunimis metu nustatytus pokyčius, tokius kaip poveikis dauginimosi ir kitiems organams, dažniausiai buvo galima paaiškinti eksemestano farmakologiniu aktyvumu. Kitoks toksikologinis poveikis (kepenims, inkstams ar centrinei nervų sistemai) pastebėtas tik esant ekspozicijai, kuri buvo daug didesnė už didžiausią ekspoziciją žmogui, rodo mažą šio poveikio reikšmingumą klinikiniam vartojimui.

Mutageninis poveikis

Tyrimų su bakterijomis (Ames testas), V79 kiniškojo žiurkėno ląstelėmis, žiurkių hepatocitais ir mikrobranduolių tyrimu su pelių ląstelėmis eksemestanas genotoksinio poveikio nesukėlė. Nors tyrimų in vitro metu eksemestanas limfocitams sukėlė klastogeninį poveikį, tačiau dviejų tyrimų in vivo metu tokio šios medžiagos poveikio nenustatyta.

Toksinis poveikis dauginimuisi

Eksemestanas sukėlė embriotoksinį poveikį žiurkėms ir triušiams, kai jo sisteminė ekspozicija buvo panaši į tą, kuri būna žmogaus organizme vartojant 25 mg paros dozę. Teratogeninio poveikio požymių nebuvo.

Kancerogeninis poveikis

Dvejų metų kancerogeninio poveikio tyrimo su žiurkių patelėmis metu su gydymu susijusių navikų nepastebėta. Žiurkių patinų tyrimas buvo baigtas 92 savaitę, kadangi lėtinė nefropatija sukėlė ankstyvą gyvūnų kritimą. Dvejų metų kancerogeninio poveikio tyrimo su pelėmis duomenimis, duodant vidutinio dydžio ir dideles vaistinio preparato dozes (150 ir 450 mg/kg kūno svorio per parą), abiejų lyčių gyvūnams buvo pastebėtas kepenų navikų padažnėjimas. Manoma, kad šis reiškinys yra susijęs su kepenų mikrosomų fermentų indukcija – toks poveikis nustatytas pelėms, bet ne klinikinių tyrimų metu. Didelės dozės (450 mg/kg kūno svorio per parą) dažniau sukėlė inkstų kanalėlių adenomas pelių patinams. Manoma, kad šie pokyčiai yra specifiški rūšiai bei lyčiai ir pasireiškė tik vartojant dozę, reprezentuojančią 63 kartus didesnę ekspoziciją už tą, kuri būna žmogaus organizme vartojant gydomąją dozę. Manoma, kad nė vienas iš šių pastebėtų efektų gali būti kliniškai reikšmingas pacientų gydymui eksemestanu.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės branduolys

Manitolis (E421)

Kopovidonas

Krospovidonas

Silicinta mikrokristalinė celiuliozė

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Magnio stearatas (E470b)

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė (E464)

Makrogolis 400

Titano dioksidas (E171)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys 

PVC-PVdC/Al lizdinės plokštelės po 10 arba 14 tablečių.

Pakuotėje yra 10, 14, 20, 30, 50x1, 60, 90, 100 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.