Azafalk

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Azafalk 100 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 100 mg azatioprino.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Vienoje Azafalk 100 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 116 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Plėvele dengta tabletė yra geltona, apvali, abipus išgaubta. Vienoje pusėje yra žyma „100”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Imunosupresinio gydymo pagrindiniais imunosupresantais (bazinės imunosupresijos) papildymas.

Alogeninio inkstų, kepenų, širdies, plaučių ar kasos transplantato atmetimo profilaktika, derinant su kitais imunosupresantais.

Imuninės sistemos slopinimas vartojant šį imunosupresinio poveikio antimetabolitą vieną arba (dažniau) derinyje su kitais vaistiniais preparatais (dažniausiai kortikosteroidais) ir (arba) procedūromis, veikiančiomis imuninį atsaką. Terapinis poveikis gali tapti akivaizdžiu tik po kelių savaičių ar mėnesių ir pasireikšti steroidus taupančiu poveikiu, todėl gali silpnėti toksinis poveikis, susijęs su didelės kortikosteroidų dozės vartojimu ir ilgalaikiu gydymu.

Sunkių toliau išvardintų ligų gydymas vien tik šiuo vaistiniu preparatu arba derinyje su kortikosteroidais ir (arba) kitais vaistiniais preparatais ir procedūromis pacientams, kurie netoleruoja steroidų, yra nuo jų priklausomi arba kurių atsakas į gydymą didele steroidų doze yra nepakankamas, sergant:

- sunkiu aktyviu reumatoidiniu artritu, kurio neįmanoma valdyti mažiau toksiškais vaistiniais preparatais (ligą modifikuojančiais antireumatiniais vaistiniais preparatais; LMAVP);

- sunkia arba vidutinio sunkumo uždegimine žarnų liga (Krono liga) ar opiniu kolitu;

- sistemine raudonąja vilklige;

- dermatomiozitu arba polimiozitu;

- autoimuniniu lėtiniu aktyviu hepatitu;

- mazginiu poliarteritu;

- autoimunine hemolizine anemija;

- lėtine gydymui nepasiduodančia idiopatine trombocitopenine purpura.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Vartojamas per burną.

Tabletę reikia užgerti mažiausiai stikline (200 ml) skysčio.

Siekiant sumažinti pykinimo pavojų, tabletes reikia gerti valgio metu.

Transplantacija

Priklausomai nuo pasirinkto imunosupresijos būdo pirmą gydymo parą galima skirti gerti ne didesnę kaip 5 mg/kg kūno svorio paros dozę. Palaikomoji paros dozė yra 1 – 4 mg/kg kūno svorio. Ją reikia nustatyti atsižvelgiant į klinikinę paciento būklę ir į tai, kaip medikamentą toleruoja kraujas.

Turimi duomenys rodo, kad gydymo Azafalk trukmės riboti nereikia net tada, kai būtina tik maža jo dozė, kadangi yra transplantato atmetimo rizika.

Kitos būklės

Įprastinė pradinė paros dozė yra 1 – 3 mg/kg kūno svorio. Ją reikia didinti, atsižvelgiant į klinikinį atsaką (jis gali būti nepastebimas kelias savaites arba kelis mėnesius) ir į tai, kaip vaistinį preparatą toleruoja kraujas.

Jeigu po 3 – 6 gydymo mėnesių paciento būklė nepagerėja, svarstytinas vaistinio preparato vartojimo nutraukimas.

Priklausomai nuo gydomos klinikinės būklės, individualios paciento reakcijos ir nuo to, kaip vaistinį preparatą toleruoja kraujas, palaikomoji paros dozė svyruoja nuo mažesnės kaip 1 mg/kg kūno svorio iki 3 mg/kg kūno svorio.

Lėtiniam aktyviam autoimuniniam hepatitui gydyti įprastinė paros dozė yra 1 – 1,5 mg/kg kūno svorio.

Pacientai, kurių kepenų arba inkstų funkcija sutrikusi

Pacientus, kuriems yra inkstų ir (arba) kepenų veiklos nepakankamumas, reikia gydyti mažiausia įprastine terapine doze. Pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Azafalk vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Vaikai ir paaugliai

Duomenų, kuriais remiantis būtų galima rekomenduoti Azafalk lėtinio jaunatvinio artrito, sisteminės raudonosios vilkligės, dermatomiozito ar mazginio poliarterito gydymui nepakanka.

Kitų indikacijų atveju vaikus ir paauglius galima gydyti rekomenduojama suaugusiųjų doze.

Senyvi žmonės

Nėra specifinės informacijos, kaip Azafalk toleruoja senyvi žmonės. Juos rekomenduojama gydyti mažiausia įprastine terapine doze (kaip kontroliuoti kraujo ląstelių kiekį, žr. 4.4 skyrių). 

Pacientams, kartu vartojantiems alopurinolio, oksipurinolio ar tiopurinolio, reikia skirti vartoti ketvirtadalį įprastinės azatioprino dozės (žr. 4.5 skyrių).

Kol terapinis poveikis tampa pastebimas, gali praeiti kelios savaitės arba keli mėnesiai.

Vaistiniu preparatu galima gydyti ilgai, išskyrus atvejį, kai pacientas jo netoleruoja.

Azafalk vartojimą visada reikia nutraukti palaipsniui mažinant dozę ir atidžiai gydytojui prižiūrint.

Reikia vengti tabletės dalinimo. Jei plėvele dengta tabletė pažeista ar visiškai sutraiškyta, venkite kontakto su oda ir tabletės dalelių įkvėpimo (žr. 4.4 ir 6.6 skyrius).

Jeigu ilgalaikio gydymo metu būtina gydyti mažesne doze, reikia skirti kitų preparatų, kuriuose yra 25 mg azatioprino dozė.

4.3 Kontraindikacijos

- Padidėjęs jautrumas veikliajai vaistinio preparato medžiagai azatioprinui, 6-merkaptopurinui (azatioprino metabolitui) arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

- Sunki infekcinė liga.

- Sunkus kepenų arba kaulų čiulpų funkcijos sutrikimas.

- Pankreatitas.

- Vakcinacija bet kokia gyvąja vakcina, ypač BCG, raupų ar geltonosios karštligės vakcina.

- Nėštumas, išskyrus atvejus, kai nauda yra didesnė už riziką (žr. 4.6 skyrių).

- Žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Gydymas Azafalk plėvele dengtomis tabletėmis gali būti pavojingas, todėl jo skirti negalima, išskyrus atvejus, kai visu gydymo laikotarpiu pacientas bus tinkamai stebimas dėl galimo toksinio poveikio. 

• Pirmųjų 8 gydymo savaičių laikotarpiu būtina mažiausiai kartą per savaitę pamatuoti visų kraujo ląstelių, tarp jų trombocitų, kiekį. Jį reikia matuoti dažniau, jeigu:

- pacientas gydomas didele doze;

- pacientas senyvas;

- sutrikusi inkstų funkcija;

- yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius);

- yra lengvas arba vidutinio sunkumo kaulų čiulpų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 skyrių);

- pacientui yra hipersplenizmas.

Po 8 gydymo savaičių bendrą kraujo tyrimą (BKT) galima atlikti rečiau. BKT patariama atlikti kas mėnesį, bet ne rečiau nei kas tris mėnesius.

Pacientą reikia įspėti, kad atsiradus gerklės išopėjimui, karščiavimui, infekcinei ligai, mėlynių, kraujavimui arba kitokių mielosupresijos požymių, būtina nedelsiant informuoti gydytoją.

• Reikia reguliariai tirti kepenų funkciją, ypač pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi.
• Kai kurie asmenys, kuriems yra paveldėta fermento tiopurino metiltransferazės (TPMT) stoka, gali būti labai jautrūs mielosupresiniam azatioprino poveikiui, todėl, pradėjus juos gydyti Azafalk, gali greitai atsirasti kaulų čiulpų slopinimo reiškinių. Šis poveikis gali sustiprėti, kartu su azatioprinu vartojant vaistų, kurie slopina TPMT, pavyzdžiui, olsalazino, mesalazino arba sulfasalazino. Yra duomenų, kad pacientams, gydomiems 6-merkaptopurinu (aktyviu azatioprino metabolitu) kartu su kitais citotoksiniais vaistais, pasireiškęs TPMT aktyvumo sumažėjimas gali būti susijęs su antrinėmis leukemijomis ir mielodisplazija (žr.4.8 skyrių). 
• Turimi riboti duomenys rodo, kad Azafalk yra neveiksmingas asmenims, kuriems yra paveldėtas hipoksantinguanino fosforiboziltransferazės trūkumas (Lešo-Nyhano [Lesch-Nyhan] sindromas), todėl tokių pacientų šiuo vaistiniu preparatu gydyti negalima.
• Jeigu Azafalk vartojamas su kumarinų grupės antikoaguliantais, būtina atidžiai matuoti kraujo krešėjimą (žr. 4. 5 skyrių).
• Gydymą Azafalk nutraukus, gali labai pasunkėti pacientų, sergančių, pvz., su nefritu susijusia sistemine raudonąja vilklige, dermatomiozitu ir polimiozitu; Krono liga, opiniu kolitu; mazginiu poliarteritu; lėtine gydymui nepasiduodančia idiopatine trombocitopenine purpura; autoimunine hemolizine anemija; sunkiu reumatoidiniu artritu arba autoimuniniu hepatitu būklė.
• Azafalk vartojimą visada reikia nutraukti palaipsniui mažinant dozę ir atidžiai gydytojui prižiūrint.
• Jeigu kartu su Azafalk vartojama inaktyvintų vakcinų arba anatoksinų (toksoidų), visada reikia kontroliuoti imuninį atsaką, atsižvelgiant į titro duomenis. 
• Azafalk gydomiems pacientams padidėjo odos navikų dažnis. Jų atsirado daugiausia tose odos vietose, kurios buvo neapsaugotos nuo saulės šviesos poveikio. Pacientą reikia įspėti, kad vengtų pernelyg didelės tiesioginių saulės spindulių ir ultravioletinių spindulių ekspozicijos, ir reguliariai atlikti odos tyrimus (žr. ir 4.8 skyrių).
• Pacientus, sergančius negydoma ūmine infekcine liga, Azafalk reikia gydyti itin atsargiai (žr. 4.3 skyrių). 
• Citotoksinių vaistinių preparatų vartojančius pacientus Azafalk galima gydyti tik gydytojui prižiūrint.

Mutageniškumas

Pastebėta, kad pacientų, gydytų Azafalk, palikuonių limfocituose atsiranda chromosomų anomalijų. Sunku nustatyti azatioprino vaidmenį šių anomalijų formavimuisi.

Kancerogeniškumas (žr. 4.8 skyrių)

Pacientams, gydomiems imunosupresiniais vaistais, yra padidėjusi rizika susirgti ne Hodžkino (non-Hodgkin) limfomomis ir kitomis piktybinėmis ligomis, ypač odos vėžiu (melanoma ir kt.), sarkomomis (Kapoši [Kaposi] ir kt.) ir gimdos kaklelio vėžiu in situ. Atrodo, kad rizika yra daugiau susijusi su imunosupresinio gydymo intensyvumu ir trukme, o ne su tam tikro vaisto vartojimu. Sumažinus vaisto dozę ar nutraukus imunosupresinį gydymą, limfomos gali regresuoti. Gauta pranešimų, kad sumažinus ar nutraukus imunosupresiją gali iš dalies ar net visai regresuoti ne Hodžkino (non-Hodgkin) limfomos ir Kapoši (Kaposi) sarkomos.

Pastabos dėl darbo su vaistiniu preparatu

Azatioprinas daro mutageninį poveikį ir gali sukelti kancerogeninį poveikį. Dirbant su šiuo vaistiniu preparatu, būtinos tinkamos atsargumo priemonės. Tai labiausiai taikytina nėščioms slaugytojoms (žr. 6.6 skyrių).

Azafalk plėvele dengtas tabletes dalijant į dalis, būtina saugotis, kad laužimo paviršius nepaliestų odos ir kad ant jos nepateiktų tablečių dalelių (žr. 4.2 ir 6.6 skyrius).

Laktozė

Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

a) Blokuodami fermentą ksantinoksidazę, alopurinolis, oksipurinolis ir tiopurinolis slopina azatioprino metabolizmą. Vartojant su alopurinoliu, oksipurinoliu ar tiopurinoliu, reikia skirti ketvirtadalį įprastinės azatioprino dozės (žr. 4.2 skyrių).

b) Yra klinikinių duomenų, rodančių, kad azatioprinas naikina nedepoliarizuojamojo veikimo miorelaksantų, pvz., kurarės, d-tubokurarino, pankuronio, poveikį. Eksperimentiniai duomenys patvirtina, kad azatioprinas panaikina d-tubokurarino sukeltą nervo ir raumens jungties blokadą ir stiprina sukcinilcholino sukeltą nervo ir raumens jungties blokadą. Pacientams patariama prieš operaciją informuoti anesteziologą, kad jie vartoja Azafalk.

c) Azatiopriną derinant su kitais imunosupresantais, pvz., ciklosporinu ar takrolimuzu, būtina turėti omenyje, kad gali padidėti per didelės imunosupresijos rizika.

d) Gydant Krono ligą, pastebėta sąveika tarp azatioprino ir infliksimabo. Azatioprino vartojantiems pacientams pirmosiomis savaitėmis po infliksimabo infuzijos laikinai padidėdavo aktyvaus azatioprino metabolito 6-tioguanino nukleotido (6-TGN) kiekis ir sumažėdavo vidutinis leukocitų kiekis. Po 3 mėnesių minėti parametrai tapdavo tokie, kokie buvo prieš infuziją. 

e) Azatiopriną derinant su aminosalicilo rūgšties dariniais, pvz., olsalazinu, mesalazinu ar sulfasalazinu, kyla mielosupresinio azatioprino poveikio sustiprėjimo rizika, kadangi slopinamas jo metabolizmas kepenyse (žr. 4.4 skyrių). 

f) Kartu su azatioprinu vartojant varfarino ar fenprokumono, pastebėtas pastarųjų dviejų preparatų antikoaguliacinio poveikio silpnėjimas, todėl reikia atidžiai sekti krešėjimo funkciją.

g) Azatiopriną vartojant kartu su AKF inhibitoriais, trimetoprimu/sulfametoksazolu, cimetidinu ar indometacinu, didėja mielosupresijos slopinimo rizika (žr. 4.4 skyrių). 

h) Gydant azatioprinu ir vaistiniais preparatais, kuriems būdingos mieloidinio audinio funkcijos slopinamosios ar citotoksinės savybės, gali stiprėti toksinis poveikis mieloidiniam audiniui. Tai tinka ir tuo atveju, kai mielosupresinė terapija baigiama likus mažai laiko iki gydymo azatioprinu (žr. 4.4 skyrių). 

i) Tyrimais in vitro su žmogaus kepenų audiniu įrodyta, kad furozemidas mažina azatioprino metabolizmą. 

j) Imunosupresinis azatioprino aktyvumas gali lemti neįprastą, net pavojingą atsaką į gyvąsias vakcinas, todėl remiantis teorine priežastimi, azatioprino vartojančius pacientus gyvosiomis vakcinomis skiepyti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

k) Silpnesnis atsakas į negyvąsias vakcinas tikėtinas ir pacientų, gydomų azatioprino ir kortikosteroidų deriniu, atsakas į hepatito B vakciną buvo silpnesnis.

Mažos apimties klinikinio tyrimo duomenys rodo, kad įprastinė terapinė azatioprino dozė, atsižvelgiant į vidutinę specifinių antikūnų prieš kapsulę koncentraciją, žalingos įtakos atsakui į polivalentinę pneumokokinę vakciną nedaro (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Jeigu rizikos ir naudos santykis atidžiai neįvertintas, nėščias moteris Azafalk gydyti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Tyrimų metu gyvūnams azatioprinas darė teratogeninį ir embriotoksinį poveikį (žr. 5.3 skyrių). Azatioprino pavartojusių moterų vaisiaus kraujyje ir amniono skystyje rasta maža azatioprino ir jo metabolitų koncentracija. Kai kuriems nėštumo periodu azatioprinu gydytų moterų naujagimiams pasireiškė leukopenija ir (arba) trombocitopenija. Būtina itin atidžiai sekti azatioprinu gydomų nėščių moterų kraują. Pasireiškus leukopenijai, gydymą patariama nutraukti.

Gydymo azatioprinu metu ir mažiausiai 3 mėn. po jo vaisingiems vyrams ir moterims būtina naudotis kontraceptinėmis priemonėmis.

Tai taikytina ir pacientams, kurių vaisingumas sutrikęs dėl lėtinės uremijos, kadangi po inkstų persodinimo šlapalo kiekis paprastai sunormalėja.

Pastebėta, kad azatioprinas trikdo kontraceptinių gimdos priemonių veiksmingumą, todėl patariama vartoti arba papildomas, arba kitokias kontraceptines priemones.

Naujagimiams, kurie gimdoje buvo paveikti azatioprino ir prednizolono derinio, pastebėtas laikinas imuninės funkcijos susilpnėjimas. Moterims, nėštumo metu gydomoms azatioprino ir prednizolono deriniu, buvo vaisiaus augimo gimdoje sulėtėjimo ir priešlaikinio gimdymo atvejų. Ilgalaikės šių azatioprino savybių pasekmės nežinomos, tačiau daug vaikų, kurių motinos nėštumo metu vartojo azatioprino, jau 10 metų išgyveno be komplikacijų.

Poveikis vaisingumui

Lėtinio inkstų nepakankamumo simptomų pagerėjimas, įvykęs dėl inkstų transplantacijos ir Azafalk vartojimo, buvo lydimas vyrų ir moterų, kuriems buvo įvykdyta transplantacija, vaisingumo padidėjimo (aukščiau žiūrėkite vartotinus kontracepcijos būdus).

Žindymo laikotarpis

Azatioprinu gydomų moterų priešpienyje ir piene rasta aktyvaus azatioprino metabolito 6-merkaptopurino. Žindymo laikotarpiu azatioprino vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Gydymas azatioprinu dėl nepageidaujamų reakcijų, tokių kaip svaigulys, ir įvairių individualių reakcijų galimybės gali veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. Ypač intensyviai šie poveikiai pasireiškia kartu vartojant alkoholio.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamas azatioprino poveikis tikėtinas maždaug 15 % pacientų. Nepageidaujamų reakcijų pobūdis, stiprumas ir dažnis gali priklausyti nuo azatioprino dozės dydžio, gydymo trukmės, gydomos ligos bei kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų. 

Svarbiausias nepageidaujamas azatioprino poveikis yra nuo dozės dydžio priklausomas, dažniausiai laikinas kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, pasireiškiantis leukopenija, trombocitopenija ir anemija. Leukopenija gali pasireikšti 50 % įprastine terapine azatioprino doze gydomų pacientų.

Nepageidaujamų poveikių dažnis klasifikuojamas taip:

labai dažnas ( ≥ 1/10);

dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10);

nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100);

retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000);

labai retas ( < 1/10 000);

dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Infekcijos ir infestacijos 

Pacientai po transplantacijos, gydomi azatioprinu kartu su kitais imunosupresantais.

Labai dažnos. Virusinės, grybelinės ir bakterinės infekcinės ligos.

Kitos indikacijos

Nedažnos. Virusinės, grybelinės ir bakterinės infekcinės ligos.

Pacientai, gydomi vien tik azatioprinu arba azatioprinu kartu su kitais imunosupresantais, ypač kortikosteroidais, pasižymi padidėjusiu imlumu virusinėms, grybelinėms ir bakterinėms infekcijoms.

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Retos. Navikai, įskaitant ne Hodžkino (non-Hodgkin) limfomas, odos vėžį, sarkomas (Kapoši [Kaposi] ir kt.), gimdos kaklelio vėžį in  situ, ūminę mieloidinę leukemiją ir mielodisplaziją (žr. 4.4 skyrių).

Ne Hodžkino (non-Hodgkin) limfomų ir kitų piktybinių auglių, ypač odos vėžio, sarkomų (Kapoši [Kaposi] ir kt.) ir gimdos kaklelio in situ vėžio, atsiradimo rizika didesnė pacientams, kurie gydomi imunosupresiniais vaistais, ypač transplantato recipientams, gaunantiems agresyvų gydymą, todėl reikia taikyti patį silpniausią veiksmingą gydymą. Padidėjusi ne Hodžkino (non-Hodgkin)  limfomų atsiradimo rizika imunosupresiniams pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, palyginti su bendra populiacija, greičiausiai bent iš dalies yra susijusi su pačia liga.

Aprašyta retų ūminės mieloidinės leukemijos ir mielodisplazijos atvejų (kai kurie iš jų susiję su chromosomų anomalijomis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Su azatioprinu vartojimu gali būti susijęs nuo dozės priklausomas, paprastai grįžtamas kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, kuris dažniausiai pasireiškia leukopenija, bet kartais ir anemija, trombocitopenija, retais atvejais – agranulocitoze, pancitopenija ir aplazine anemija. Šie reiškiniai ypač būdingi pacientams, linkusiems į mielotoksiškumą, kuriems yra TPMP stoka, inkstų arba kepenų nepakankamumas, taip pat pacientams, kurie tuo pačiu metu gydomi alopurinoliu, tačiau jiems negalima sumažinti azatioprino dozės.

Gydant azatioprinu, pasireiškia grįžtamas, su doze susijęs vidutinio eritrocito tūrio ir hemoglobino kiekio eritrocite padidėjimas. Taip pat stebėta megaloblastinių kaulų čiulpų pokyčių, tačiau sunki megaloblastinė anemija ir eritroidinė hipoplazija pasireiškia retai.

Imuninės sistemos sutrikimai 

Nedažni. Padidėjusio jautrumo reakcijos.

Labai reti. Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas bei toksinė epidermio nekrolizė.

Aprašyti keli skirtingi klinikiniai sindromai, pastebėti vartojantiesiems Azafalk. Greičiausiai tai idiosinkrazinės padidėjusio jautrumo reakcijos, kurios gali pasireikšti bendru negalavimu, svaiguliu, pykinimu, vėmimu, viduriavimu, karščiavimu, sustingimu, egzantema, bėrimu, vaskulitu, raumenų ir sąnarių skausmais, hipotenzija, inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimu, cholestaze (žr. “Kepenų ir tulžies takų sutrikimai”).

Daugeliu atvejų pakartotinai išskyrus Azafalk, reiškiniai pasikartojo – taip įrodyta sąsaja su šiuo vaistu.

Daugeliu atvejų nepageidaujamas poveikis išnykdavo iškart po azatioprino vartojimo nutraukimo ir, esant reikalui, sureguliavus kraujotaką.

Aprašyta labai retų mirties atvejų, susijusių su kita sunkia liga.

Pastebėjus padidėjusio jautrumo reakciją į azatiopriną, kiekvienu atveju reikia atidžiai apsvarstyti, ar būtina tęsti gydymą šiuo preparatu.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai 

Labai reti. Grįžtamas pneumonitas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Imunosupresiniais vaistais gydant transplantato recipientus, gali atsirasti sunkių komplikacijų, tokių kaip kolitas, divertikulitas ir žarnų perforacija. Tačiau jų priežastis nėra aiški – komplikacijas gali sukelti ir didelės kortikosteroidų dozės. Aprašyta sunkaus viduriavimo, kuris pasikartojo dar kartą skyrus vaisto, atvejų pacientams, sergantiems uždegimine žarnų liga ir gydomiems azatioprinu.

Kai kuriems pacientams, gydomiems azatioprinu, ypač pacientams po inkstų transplantacijos ir sergantiems uždegimine žarnų liga, prasidėjo pankreatitas. Sunku susieti pankreatitą su vieno tam tikro vaistinio preparato vartojimu, tačiau kai kuriais atvejais, pakartotinai skyrus azatioprino, ši komplikacija pasikartojo.

Kepenų ir tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni. Cholestazė ir kepenų funkcijos sutrikimai.

Reti. Gyvybei pavojingas kepenų pažeidimas.

Aprašyta atvejų, kai gydant Azafalk atsiranda cholestazė ir sutrinka kepenų veikla. Šie pokyčiai paprastai išnyksta, nutraukus vaisto vartojimą. Tai gali būti susiję su padidėjusio jautrumo reakcija (žr. “Padidėjusio jautrumo reakcijos”).

Retais atvejais atsiranda gyvybei pavojingų kepenų pažeidimų, susijusių su ilgalaikiu azatioprino vartojimu, – dažniausiai pacientams po transplantacijos. Histologiškai stebimas sinusų išsiplėtimas, hepatinė peliozė, venų okliuzija ir mazginė regeneracinė hiperplazija. Kai kuriais atvejais, nutraukus azatioprino vartojimą, sumažėja kepenų histologinių pokyčių ir palengvėja simptomai - laikinai arba visam laikui.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Reti. Alopecija.

Pastebėta, kad kai kuriems pacientams, gydomiems azatioprinu ir kitais imunosupresiniais vaistais, nuslenka plaukai. Daugeliu atvejų tai praeina savaime, net ir tęsiant gydymą. Nežinoma, ar yra sąsaja tarp nuplikimo ir azatioprino.

4.9 Perdozavimas

Simptomai ir požymiai

Pagrindiniai azatioprino perdozavimo požymiai, atsirandantys dėl kaulų čiulpų funkcijos slopinimo (jis būna didžiausias, praėjus 9 - 14 parų), – tai neaiškios kilmės infekcija, gerklės išopėjimas, mėlynės ir kraujavimas. Šie požymiai dažniausiai atsiranda dėl lėtinio vaisto perdozavimo, o ne vienkartinio pernelyg didelės dozės suvartojimo. Aprašytas atvejis, kai pacientas apsinuodijo viena 7,5 g azatioprino doze. Iškart po apsinuodijimo pasireiškė tokie toksiniai reiškiniai kaip pykinimas, vėmimas ir viduriavimas, po to atsirado nesunki leukopenija ir nesunkių kepenų funkcijos sutrikimų. Galiausiai visi pokyčiai išnyko.

Gydymas

Specifinio azatioprino priešnuodžio nėra. Būtina išplauti skrandį, po to stebėti paciento būklę, įskaitant kraujo pokyčius, kad būtų galima tinkamai gydyti bet kokius atsiradusius nepageidaujamus reiškinius. Nežinoma, ar verta dializuoti ligonį, perdozavusį azatioprino, nors azatioprinas iš dalies pašalinamas dializės būdu.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti imunosupresantai, ATC kodas – L04AX01. 

Azatioprinas yra 6-merkaptopurino (6-MP) imidazolo darinys. In vivo jis greitai skaldomas į 6-MP ir 1-metil-4-nitro-5-tioimidazolą. 

6-MP lengvai prasiskverbia per ląstelės membraną ir ląstelėse verčiamas įvairiais purino tioanalogais, tarp kurių yra svarbiausias aktyvus nukleotidas tioinozino rūgštis. Šių virsmų greitis kiekvienam asmeniui skirtingas. Nukleotidai ląstelių membranų nepereina, todėl organizmo skysčiuose necirkuliuoja. Nepaisant to, ar 6-MP patenka į organizmą tiesiogiai, ar in vivo susidaro iš azatioprino, jo didžioji dalis pašalinama neaktyvaus oksiduoto metabolito – tiokarbamido rūgšties – pavidalu. Šią oksidacijos reakciją skatina ksantinoksidazė - fermentas, kurį slopina alopurinolis. Metilnitroimidazolo aktyvumas nėra aiškiai apibrėžtas, tačiau panašu, jog kai kuriose sistemose jis keičia azatioprino aktyvumą, lyginant su 6-MP aktyvumu. Azatioprino ar 6-MP koncentracijos plazmoje nustatymas neturi prognostinės vertės, vertinant šių junginių veiksmingumą ar toksiškumą.

Azatioprinas veikia imunologinę reakciją ir naviko augimą. Svarbiausias jo poveikis - imunologinio atsako slopinimas. Tikslus šio poveikio būdas neaiškus, tačiau gali būti įtrauktas žemiau išvardytas poveikis.

1. Purino antimetabolito 6-MP atpalaidavimas.
2. -SH grupių blokada alkilinimo metu.
3. Daugelio nukleorūgščių sintezės grandžių blokavimas, todėl imunologinį atsaką medijuojančių ląstelių (B ir T limfocitų) proliferacijos ir aktyvumo slopinimas.
4. Dezoksiribonukleino rūgšties (DNR) pažaida dėl purino tioanalogų įtraukimo.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Išgertas azatioprinas absorbuojamas gerai, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 1 –2 val. Organizme pasiskirsto greitai. Pusinė eliminacija kraujo plazmoje trunka 3 –5 val. Prie kraujo plazmos baltymų prisijungia tik 30 % azatioprino, 12,5 % patenka į smegenų skystį.

Daug azatioprino metabolizuojama į 6-tioinozino rūgštį ir metilmerkaptopurino ribonukleotidą, nuo kurio iš dalies priklauso vaistinio preparato poveikis.

In vivo veikimas yra sudėtingas dėl metilnitroimidazolo, kurio irgi atsiranda, poveikio. 

Maždaug 50 % dozės iš organizmo išsiskiria su šlapimu per pirmas 24 val. po pavartojimo. 10 % to kiekio išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu. Su išmatomis per 48 val. išsiskiria tik 12,6 % dozės.

Kad preparato patektų į kepenų ir žarnyno kraujotakos ratą, įrodymų nėra.

Pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, gali reikėti mažesnės dozės, tikriausiai dėl aktyvaus azatioprino metabolito eliminacijos sumažėjimo.

Pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, organizme azatioprino metabolizmas pakinta: sumažėja virtimas veiklia forma ir ypač sumažėja skaldymas į eliminuojamus metabolitus (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Azatioprino metabolito merkaptopurino rasta azatioprinu gydomų moterų priešpienyje ir piene.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimų metu įvairių rūšių gyvūnams, kurių jautrumas skirtingas, azatioprinas darė teratogeninį ir embrioletalinį poveikį. Triušių patelėms, 6 – 14 vaikingumo parą vartojusioms 5 –15 mg/kg kūno svorio paros dozė, vaisiui atsirado skeleto sklaidos trūkumų. Pelėms ir žiurkėms 3 – 12 vaikingumo parą vartojamos 1 – 2 mg/kg kūno svorio paros dozės darė letalinį poveikį embrionui.

Įvairių tyrimų in vitro ir genotoksinio poveikio tyrimų in vivo metu azatioprinas sukėlė mutageninį poveikį.

Ilgalaikių kancerogeninio poveikio tyrimų metu nuo tokių azatioprino dozių, kurios yra iki 2 kartų didesnės už terapinę dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui, pelėms padidėjo limfosarkomos, žiurkėms - epitelinių navikų bei karcinomos dažnis.

6. Farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Kroskarmeliozės natrio druska

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Natrio stearilfumaratas

Pregelifikuotas krakmolas

Povidonas K25

Tabletės plėvelė

Makrogolis 3350

Polisorbatas 80

Polivinilo alkoholis

Talkas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/aliuminio lizdinės plokštelės kartono dėžutėje. 

Pakuotėje yra 20, 30, 50, 60, 90 arba 100 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Jeigu tablečių plėvelė nepažeista, darbo su vaistiniu preparatu metu rizikos nekyla, todėl dėl saugumo specialios atsargumo priemonės nereikalingos.

Vis dėlto, jei Azafalk plėvele dengtos tabletės sutraiškomos, jos turi būti tvarkomos, griežtai laikantis darbo su citotoksiniais preparatais instrukcijos (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Vaistinio preparato likučius ir užterštas priemones laikinai reikia laikyti aiškiai paženklintoje talpyklėje.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų. 

Esant matomų Azafalk plėvele dengtų tablečių pažeidimo požymių, jų vartoti negalima.