CLARITHROMYCIN GRINDEKS

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

CLARITHROMYCIN GRINDEKS 250 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 250 mg klaritromicino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Tabletės yra baltos arba balkšvos, apvalios, abipusiai išgaubtos, dengtos plėvele.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

CLARITHROMYCIN GRINDEKS skirtas suaugusiesiems ir 12 metų bei vyresniems paaugliams.

Viršutinių kvėpavimo takų infekcinės ligos

Gerklės (tonzilitas, faringitas, tracheitas), prienosinių ančių (sinusitas) ir vidurinės ausies (otitas).

Apatinių kvėpavimo takų infekcinės ligos

Bronchitas, bakterinė pneumonija ir pirminė atipinė pneumonija.

Odos ir minkštųjų audinių infekcinės ligos

Pūlinėlinė, rožė, folikulitas, furunkuliozė ir infekuotos žaizdos.

Helicobacter pylori (H. pylori) naikinimas, jeigu slopinamas rūgšties išskyrimas ir taikoma dvylikapirštės žarnos opos recidyvo profilaktika.

Reikia atsižvelgti į oficialias tinkamo antibakterinių vaistinių preparatų vartojimo rekomendacijas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Vaikų populiacija

Jaunesni negu 12 metų vaikai

Klinikinių tyrimų metu 6 mėn.–12 metų vaikai buvo gydyti klaritromicino suspensija vaikams. Mažesniems negu 12 metų vaikams klaritromcino tablečių vartojimas netirtas, todėl jaunesnių kaip 12 metų vaikų klaritromicino tabletėmis gydyti nerekomenduojama. Vadinasi, jaunesniems negu 12 metų vaikams reikia vartoti klaritromicino suspensiją vaikams (granulės geriamajai suspensijai).

12 metų ir vyresni paaugliai

Jiems tinka suaugusių žmonių dozė.

Įprastinė gydymo trukmė yra 6–14 parų.

Klaritromicino tabletes galima gerti valgant arba nevalgius.

Rekomenduojamas dozavimas suaugusiems žmonėms ir 12 metų bei vyresniems paaugliams

Kvėpavimo organų, odos ir minkštųjų audinių infekcinės ligos

Įprastinis dozavimas - viena 250 mg tabletė du kartus per parą. Sunkiai infekcinei ligai gydyti rekomenduojamas dozavimas yra 500 mg du kartus per parą. Vidutinė gydymo trukmė - 6–14 parų.

H. pylori naikinimas ir dvylikapirštės žarnos opos recidyvo profilaktika

Trigubas gydymas

Rekomenduojamas dozavimas: klaritromicino po 500 mg du kartus per parą, amoksicilino po 1 000 mg 2 kartus per parą ir omeprazolo po 20 mg kartą per parą, iš viso 7–10 parų.

Dvigubas gydymas

Rekomenduojamas dozavimas: po 500 mg klaritomicino tris kartus per parą ir po 40 mg per burną vartojamo omeprazolo kartą per parą, iš viso 14 parų, po to po 20 mg arba 40 mg omeprazolo kartą per parą ilgiau negu 14 parų.

Papildoma informacija

H. pylori infekcija yra artimai susijusi su pepsine opa. 90–100% dvylikapirštės žarnos opa sergančių pacientų turi šią patogeninę infekciją. Ją išnaikinus, reikšmingai sumažėja dvylikapirštės žarnos opos recidyvo procentas, todėl sumažėja palaikomojo gydymo sekreciją slopinančiais vaistiniais preparatais būtinumas.

Trigubas dvylikapirštės žarnos opos gydymas

Gerai kontroliuojamo tyrimo metu dvylikapirštės žarnos opa, susijusia su H. pylori infekcija, sergantys pacientai infekcijai naikinti vartojo arba 10 parų po 500 mg klaritromicino du kartus per parą, po 1 000 mg amoksicilino du kartus per parą ir po 20 mg omeprazolo kartą per parą, arba 14 parų po 500 mg klaritromicino tris kartus per parą ir po 40 mg omeprazolo kartą per parą. Pacientams, kuriems buvo taikytas trigubas gydymas, H pylori infekcija buvo sunaikinta 90%, pacientams, kuriems buvo taikytas dvigubas gydymas - 60%.

Dvigubas dvylikapirštės žarnos opos gydymas

Keturių gerai kontroliuojamų tyrimų metu dvylikapirštės žarnos opa, susijusia su H. pylori infekcija, sergantys pacientai 14 parų vartojo po 500 mg klaritromicino tris kartus per parą ir po 40 mg omeprazolo kartą per parą, o tolesnes 14 parų - po 40 mg arba po 20 mg omeprazolo per parą.

Kiekvienos kontrolinės grupės pacientai 28 paras vartojo tik omeprazolo.

H. pylori infekcija buvo naikinta ir kitokiais klaritromicino ir kitų vaistinių preparatų derinais. Tai:

• klaritromicinas + tinidazolas ir omeprazolas arba lanzoprazolas;
• klaritromicinas + metronidazolas ir omeprazolas arba lanzoprazolas;
• klaritromicinas + tetraciklinas + bismuto subnitratas ir ranitidinas;
• klaritromicinas + amoksicilinas ir lanzoprazolas.

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams, kurių inkstų funkcija normali, galima vartoti suaugusių žmonių dozes, kaip gydytojo rekomenduota.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi ir kreatinino klirensas mažesnis negu 30 ml/min., klaritromicino dozę reikia mažinti perpus, t. y. skirti gerti po 250 mg kartą per parą, sunkesniu atveju - po 250 mg du kartus per parą. Ilgiau negu 14 parų tokius pacientus gydyti negalima.

Ritonaviro vartojantiems pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozavimą reikia keisti taip:

• jeigu kreatinino klirensas yra 30–60 ml/min., klaritromicino dozę reikia mažinti perpus;
• jeigu kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 30 ml/min., klaritromicino dozę reikia mažinti 75%.

Didesnės negu 1 g klaritromicino paros dozės kartu su ritonaviru vartoti negalima.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, tačiau inkstų funkcija normali, dozavimą keisti nebūtina.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Klaritromicino derinimas su bet kuriuo iš šių vaistinių preparatų: astemizolu, cisapridu, pimozidu ar terfenadinu, kadangi tai gali lemti QT intervalo pailgėjimą ir širdies aritmiją, įskaitant skilvelinę tachikardiją, skilvelių virpėjimą ir polimorfinę skilvelinę paroksizminę tachikardiją (žr. 4.5 skyrių).

Klaritromicino derinimas su ergotaminu arba dihidroergotaminu, kadangi tai gali lemti skalsėms būdingą toksinį poveikį.

Anksčiau buvęs QT intervalo pailgėjimas arba skilvelinė širdies aritmija, įskaitant polimorfinę skilvelinę paroksizminę tachikardiją (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Klaritromicino derinimas su HMG-CoA reduktazės inhibitoriais (statinais) lovastatinu ar simvastatinu, kadangi galima rabdomiolizės rizika. Gydymo klaritromicinu metu šių vaistinių preparatų vartojimą reikia nutraukti (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Pacientų, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi ir kurie gydomi P glikoproteino ar stipraus poveikio CYP 3A4 inhibitoriais, gydymas.

Hipokalemija, kadangi gali pailgėti QT intervalas.

Sunkus kepenų nepakankamumas ir kartu inkstų funkcijos sutrikimas.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Prieš išrašydamas klaritromicino nėščiai moteriai, ypač pirmųjų trijų nėštumo mėnesių laikotarpiu, gydytojas turi atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį (žr. 4.6 skyrių).

Pacientus, sergančius sunkiu inkstų nepakankamumu, reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Klaritromicinas pašalinamas daugiausia per kepenis, todėl pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, šiuo antibiotiku reikia gydyti atsargiai. Atsargiai klaritromicinu reikia gydyti ir pacientus, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos sutrikimas.

Yra pranešimų apie gydymo klaritromicinu metu pastebėtus kepenų funkcijos sutrikimus, įskaitant kepenų fermentų aktyvumo padidėjimą kraujyje bei hepatoceliulinį ir (arba) cholestazinį hepatitą, kuris gali būti arba nebūti susijęs su gelta, atvejus. Šis kepenų sutrikimas gali būti sunkus, tačiau paprastai praeina. Buvo mirtino kepenų nepakankamumo atvejų (žr. 4.8 skyrių). Kai kurie iš tokių pacientų galėjo sirgti kepenų liga prieš pradedant juos gydyti arba vartoti kitokių toksinį poveikį kepenims sukeliančių vaistinių preparatų. Pacientams reikia patarti nutraukti gydymą ir kreiptis į savo gydytoją, jeigu atsiranda kepenų ligos simptomų, tokių kaip anoreksija, gelta, šlapimo patamsėjimas, niežėjimas ar pilvo jautrumas.

Gydymo beveik bet kokiu antibakteriniu vaistiniu preparatu, įskaitant makrolidus, metu buvo pseudomembraninio kolito, kurio sunkumas gali svyruoti nuo lengvo iki pavojingo gyvybei, atvejų.

Gydymo beveik bet kokiu antibakteriniu vaistiniu preparatu, įskaitant klaritromiciną, metu buvo su Clostridium difficile susijusio viduriavimo (CDSV), kurio sunkumas gali svyruoti nuo lengvo viduriavimo iki mirtino kolito, atvejų. Gydymas antibakteriniais vaistiniais preparatais keičia storosios žarnos normalią florą, todėl gali pradėti daugėti Clostridium difficile. Reikia manyti, kad CDSV galimas visiems pacientams, kurie po antibiotikų vartojimo viduriuoja. Būtina kruopščiai išsiaiškinti ligos istoriją, kadangi buvo pastebėta, kad CDSV gali pasireikšti dviejų mėnesių laikotarpiu po gydymo antibakteriniais vaistiniais preparatais. Taigi svarstytinas gydymo klaritromicinu nutraukimas nepaisant indikacijos. Reikia atlikti mikrobiologinį tyrimą ir pradėti tinkamą gydymą. Peristaltiką slopinančiais vaistiniais preparatais gydyti negalima.

Klaritromicinu gydomiems pacientams stebėtas generalizuotos miastenijos simptomų pasunkėjimas.

Vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką, buvo gauta pranešimų apie kartu su klaritromicinu vartojamo kolchicino toksinio poveikio atvejus, ypač senyviems žmonėms, kai kurie šių atvejų pasitaikė pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu. Kai kurie iš tokių pacientų mirė (žr. 4.5 skyrių). Jeigu kolchicinu ir kartu klaritromicinu gydyti būtina, reikia stebėti, ar pacientui neatsiranda klinikinių kolchicino toksinio poveikio simptomų.

Klaritomiciną derinti su triazolbenzodiazepinais, pvz., triazolamu ar midazolamu, reikia atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Klaritromiciną derinti su kitokiais ototoksinį poveikį darančiais vaistiniais preparatais, ypač aminoglikozidais, reikia atsargiai. Gydymo metu ir po gydymo reikia stebėti vestibuliarinę ir klausos funkciją.

Dėl QT intervalo ilgėjimo rizikos pacientus, kuriems yra išemine širdies liga, sunkus širdies nepakankamumas, hipomagnezemija ar bradikardija (< 50 tvinksnių per minutę) arba kurie kartu vartoja kitokių vaistinių preparatų, siejamų su QT intervalo pailgėjimu, klaritromicinu reikia gydyti atsargiai (žr. 4.5 skyrių). Pacientus, kuriems yra įgimtas arba dokumentais patvirtintas įgytas QT intervalo pailgėjimas arba kurie yra sirgę skilveline aritmija, klaritromicinu gydyti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Pneumonija. Kadangi Streptococcus pneumoniae makrolidams gali būti atsparus, todėl klaritromicino skiriant bendruomenėje įgytai pneumonijai gydyti, svarbu nustatyti sukėlėjų jautrumą. Ligoninėje įgytai pneumonijai gydyti klaritromiciną reikia derinti su kitais tinkamais antibiotikais.

Lengvos arba vidutinio sunkumo odos ir minkštųjų audinių infekcinės ligos. Šias infekcines ligas dažniausiai sukelia Staphylococcus aureus ir Streptococcus pyogenes. Abu jie gali būti atsparūs makrolidams. Taigi svarbu atlikti sukėlėjų jautrumo tyrimą. Jeigu betalaktaminiais antibiotikais gydyti negalima (pvz., pacientas jiems yra alergiškas), pirmo pasirinkimo gali būti kiti antibiotikai, pvz., klindamicinas. Šiuo metu manoma, kad makrolidai tinka tik kai kurioms minkštųjų audinių infekcinėms ligoms, pvz., toms, kurias sukėlė Cortynebacterium minutissimum (eritrazma), paprastiesiems spuogams ir rožei gydyti bei tuo atveju, kai negalima gydyti penicilinu.

Jeigu pasireiškia ūminė padidėjusio jautrumo reakcija, pvz., anafilaksija, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas ar toksinė epidermio nekrolizė, klaritromicino vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir skubiai pradėti taikyti tinkamą gydymą.

Klaritromicinu ir kartu vaistiniais preparatais, indukuojančiais citochromo CYP 3A4 fermentą, reikia gydyti atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

HMG-CoA reduktazės inhibitoriai. Kartu su lovastatinu ar simvastatinu klaritromicino vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Pastebėta, kad klaritromicinas, kaip ir kitokie makrolidai, didina HMG-CoA reduktazės inhibitorių koncentraciją kraujyje (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, šių vaistinių preparatų vartojantiems kartu, retais atvejais pasireiškė rabdomiolizė. Taip gydant, reikia stebėti, ar pacientui neatsiranda miopatijos požymių ir simptomų. Retais atvejais rabdomiolizė pasireiškė ir pacientams, kurie kartu su klaritromicinu vartojo atorvastatino arba rozuvastatino. Kartu su klaritromicinu reikia vartoti mažiausią galimą atorvastatino ar rozuvastatino dozę. Reikia koreguoti statino dozę arba gydyti statinu, kurio metabolizmas nepriklauso nuo CYP 3A (pvz., fluvastatinu ar provastatinu).

Geriamieji gliukozės kiekį kraujyje mažinantys vaistiniai preparatai, insulinas. Klaritromicino vartojant kartu su geriamaisiais gliukozės kiekį kraujyje mažinančiais vaistiniais preparatais ir (arba) insulinu, gali pasireikšti reikšminga hipoglikemija. Tam tikrų gliukozės kiekį kraujyje mažinančių vaistinių preparatų, pvz., nateglinido, pioglitazono, repaglinido ar roziglitazono, vartojant kartu su klaritromicinu, dėl pastarojo preparato sukeliamo CYP 3A fermento slopinimo gali pasireikšti hipoglikemija. Rekomenduojama atidžiai matuoti gliukozės kiekį kraujyje.

Geriamieji antikoaguliantai. Klaritromicino vartojant kartu su varfarinu, kyla sunkaus kraujavimo ir reikšmingo Tarptautinio normalizuoto santykio (TNS) padidėjimo bei protrombino laiko pailgėjimo rizika (žr. 4.5 skyrių). Klaritromicinu ir kartu geriamaisiais antikoaguliantais gydomiems pacientams reikia dažnai matuoti TNS ir protrombino laiką.

Bet kokių antimikrobinių vaistinių preparatų, pvz., klaritromicino, vartojimas Helicobacter pylori sukeliamai infekcinei ligai gydyti, gali atrinkti šiam antibiotikui atsparius mikroorganizmus.

Ilgalaikis gydymas klaritromicinu, kaip ir kitokiais antibiotikais, sąlygoja nejautrių bakterijų ir grybelių daugėjimą. Pasireiškus superinfekcijai, reikia pradėti taikyti tinkamą gydymą.

Reikia kreipti dėmesį į galimą kryžminį atsparumą tarp klaritromicino ir kitų makrolidų grupės preparatų, kaip ir linkomicino bei klindamicino.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Dėl galimos pavojingos sąveikos žemiau išvardytų vaistinių preparatų vartoti kartu su klaritromicinu griežtai draudžiama.

Cisapridas, pimozidas, astemizolas ir terfenadinas

Pacientams, kartu su klaritromicinu vartojantiems cisaprido, padidėjo cisaprido kiekis kraujyje. Tai gali sąlygoti QT pailgėjimą ir širdies aritmiją, įskaitant skilvelinę tachikardiją, skilvelių virpėjimą ir polimorfinę skilvelinę paroksizminę tachikardiją. Panašus poveikis stebėtas pacientams, kurie kartu su klaritromicinu vartojo pimozido (žr. 4.3 skyrių).

Nustatyta, kad makrolidai keičia terfenadino metabolizmą, todėl didėja terfenadino kiekis kraujyje. Retkarčiais padidėjimas buvo susiję su širdies aritmija, pvz., QT intervalo pailgėjimu, skilveline tachikardija, skilvelių virpėjimu bei polimorfine skilveline paroksizmine tachikardija (žr. 4.3 skyrių). Vieno tyrimo metu 14 sveikų savanorių klaritromicino vartojimas kartu su terfenadinu sąlygojo 2–3 kartus didesnę rūgštinio terfenadino metabolito koncetraciją kraujo serume ir QT intervalo pailgėjimą, kuris kliniškai nustatomo poveikio nelėmė. Panašus poveikis pasireiškė ir pacientams, kurie kartu su astemizolu vartojo kitokių makrolidų.

Ergotaminas, dihidroergotaminas

Pranešimai, gauti po to, kai vaistinis preparatas pateko į rinką, rodo, kad gydymas klaritromicinu ir kartu ergotaminu arba dihidroergotaminu buvo susijęs su skalsėms būdingu ūminiu toksiniu poveikiu, kuris reiškiasi kraujagyslių spazmu ir galūnių bei kitų audinių, įskaitant centrinę nervų sistemą, išemija.

Minėtų vaistinių preparatų kartu su klaritromicinu vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Kitų vaistinių preparatų poveikis klaritromicinui

Vaistiniai preparatai, indukuojantys CYP 3A fermentą (pvz., rifampicinas, fenitoinas, karbamazepinas, fenobarbitalis, paprastosios jonažolės), gali indukuoti klaritromicino metabolizmą. Tai gali lemti mažesnę už terapinę klaritromicino koncentraciją kraujyje, sąlygojančią mažesnį veiksmingumą. Be to, gali reikėti matuoti CYP 3A induktoriaus kiekį kraujo plazmoje, kadangi dėl klaritromicino sukeliamo CYP 3A aktyvumo slopinimo jis gali padidėti (žr. ir reikšmingą informaciją apie vartojamą CYP 3A4 inhibitorių). Kartu su klaritromicinu vartojant rifabutino, kraujo serume padidėjo rifabutino ir sumažėjo klaritromicino kiekis bei kartu padidėjo uveito rizika.

Žinoma arba manoma, kad toliau išvardyti vaistiniai preparatai veikia klaritromicino koncentraciją kraujyje, todėl gali reikėti koreguoti klaritromicino dozę arba taikyti alternatyvų gydymą.

Efavirenzas, nevirapinas, rifampicinas, rifabutinas, rifapentinas

Stipriai veikiantys citochromo P 450 sistemos metabolizmo induktoriai, pvz., efavirenzas, nevirapinas, rifampicinas, rifabutinas bei rifapentinas, gali greitinti klaritromicino metabolizmą, todėl klaritromicino koncentracija kraujo plazmoje mažėja, o metabolito 14(R)-hidroksiklaritromicino, kuris mikrobiologiškai irgi yra aktyvus, didėja. Kadangi mikrobiologinis klaritromicino ir 14(R)-hidroksiklaritromicino poveikis skirtingoms bakterijoms skiriasi, kartu su fermentų induktoriais vartojamo klaritromicino numatomas terapinis poveikis gali sutrikti.

Etavirinas

Etavirinas mažina kartu vartojamo klaritromicino ekspoziciją, tačiau aktyvaus metabolito 14(R)-hidroksiklaritromicino koncentracija kraujyje didėja. Atsižvelgiant į tai, kad 14(R)-hidroksiklaritromicino aktyvumas prieš Mycobacterium avium kompleksą (MAK) yra mažesnis, bendras aktyvumas prieš šį sukėlėją gali būti pakitęs, taigi MAC infekcijos atveju reikia gydyti ne klaritromicinu, bet kitokiais vaistiniais preparatais.

Flukonazolas

21 sveikam savanoriui, vartojusiam 200 mg flukonazolo dozę kartą per parą ir kartu 500 mg klaritromicino dozę du kartus per parą, vidutinė mažiausia klaritromicino koncentracija kraujyje (C_min) ir plotas po koncentracijos kraujyje priklausomai nuo laiko kreive (AUC) tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, buvo atitinkamai 33% ir 18% didesni. Aktyvaus metabolito 14(R)-hidroksiklaritromicino koncentracijos tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, kartu vartojamas flukonazolas reikšmingai neveikė. Keisti klaritromicino dozę nėra būtina.

Ritonaviras

Farmakokinetikos tyrimai rodo, kad gydant 200 mg ritonaviro doze, vartojama kas 8 val., ir kartu 500 mg klaritromicino doze, vartojama kas 12 val., ženkliai slopinamas klaritromicino metabolizmas. Su ritonaviru derinamo klaritromicino C_max, C_min ir AUC padidėjo atitinkamai 31%, 182% ir 77%. 14-hidroksiklaritromicino formavimasis buvo beveik visiškai užslopintas. Kadangi klaritromicino terapinis langas platus, pacientams, kurių inkstų funkcija normali, dozę mažinti nėra būtina. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozę reikia keisti. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30–60 ml/min.), klaritromicino dozę reikia mažinti 50%. Pacientams, kurių kreatinino klirensas < 30 ml/min, klaritromicino dozę reikia mažinti 75%. Didesnės negu 1 gramo klaritromicino paros dozės kartu su ritonaviru vartoti negalima.

Panašiai klaritromicino dozę reikia keisti ir pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, jeigu ritonaviru gydoma kitų ŽIV proteazės inhibitorių, įskaitant atazanavirą ir sakvinavirą, farmakokinetikai stiprinti (žr. toliau esantį skyrių „Abipusė sąveika“).

Klaritromicino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Nuo CYP 3A priklausoma sąveika

Klaritromicino, kuris žinoma, kad slopina CYP 3A fermentą, vartojimas kartu su vaistiniais preparatais, kuriuos metabolizuoja daugiausia CYP 3A, gali būti susijęs su pastarųjų preparatų koncentracijos kraujyje padidėjimu, dėl kurio gali padažnėti arba pailgėti tiek terapinis, tiek nepageidaujamas jų poveikis. Pacientus, vartojančius kitokių vaistinių preparatų, kurie yra CYP 3A fermento substratai, ypač CYP 3A substratų, kurių saugumo ribos mažos (pvz., karbamazepino) arba (ir) kuriuos šis fermentas metabolizuoja ekstensyviai, klaritromicinu reikia gydyti atsargiai.

Klaritromicinu gydomiems pacientams gali tekti mažinti vaistinių preparatų, kuriuos metabolizuoja daugiausia CYP 3A, dozę ir, jei įmanoma, atidžiai matuoti jų koncentraciją kraujo serume.

Žinoma arba įtariama, kad tas pats CYP 3A fermentas metabolizuoja šiuos vaistinius preparatus arba vaistinių preparatų grupes: alprazolamą, astemizolą, karbamazepiną, cilostazolą, cisapridą, ciklosporiną, dizopiramidą, skalsių alkaloidus, lovastatiną, metilprednizoloną, midazolamą, omeprazolą, geriamuosius antikoaguliantus (pvz., varfariną), pimozidą, chinidiną, rifabutiną, sildenafilį, simvastatiną, sirolimuzą, takrolimuzą, terfenadiną, triazolamą ir vinblastiną. Panašiu mechanizmu per kitus citochromo P 450 sistemos fermentus sąveikaujantys vaistiniai preparatai yra fenitoinas, teofilinas ir valproatas.

Antiaritminiai vaistiniai preparatai

Vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką, buvo gauta pranešimų apie polimorfinės skilvelinės paroksizminės tachikardijos pasireiškimą pacientams, kurie buvo gydomi klaritromicinu ir kartu chinidinu arba dizopiramidu. Gydant klaritromicinu ir kartu minėtais vaistiniais preparatais, reikia stebėti, ar neilgėja elektrokardiogramos QTc intervalas. Be to, reikia matuoti chinidino ir dizopiramido koncentraciją kraujo serume, jeigu jų vartojama kartu su klaritromicinu.

Omeprazolas

Sveikų suaugusių asmenų, kartu su klartromicinu (500 mg kas 8 val.) vartojusių omeprazolo (40 mg per parą), kraujo plazmoje omeprazolo koncentracija tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, buvo didesnė (C_max, AUC_0-24 ir t_1/2 padidėjo atitinkamai 30%, 89% ir 34%). Vartojant vien omeprazolo, vidutinė pH reikšmė 24 valandų laikotarpiu buvo 5,2, vartojant omeprazolo kartu su klaritromicinu - 5,7.

Sildenafilis, tadalafilis ir vardenafilis

Kiekvieną šių fosfodiestarazės inhibitorių bent iš dalies metabolizuoja CYP 3A, o kartu vartojamas klaritromicinas CYP 3A gali slopinti. Klaritromicino vartojimas kartu su sildenafiliu, tadalafiliu ar vardenafiliu, tikriausiai lemtų fosfodiesterazės inhibitorių ekspozicijos padidėjimą. Kartu su klaritromicinu vartojamo sildenafilio, tadalafilio ar vardenafilio dozę reikėtų mažinti.

Teofilinas, karbamazepinas

Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad kartu su klaritromicinu vartojamo teofilino ar karbamazepino koncentracija kraujyje gali būti saikingai, tačiau statistiškai reikšmingai (p ≤ 0,05), didesnė. Gali prireikti mažinti dozę.

Tolterodinas

Tolterodiną metabolizuoja daugiausia citochromo P 450 2D6 izofermentas (CYP 2D6), tačiau buvo nustatyta, kad CYP 2D6 neturinčių žmonių organizme šį vaistinį preparatą metabolizuoja CYP 3A.

Tokiems žmonėms CYP 3A slopinimas lemia reikšmingai didesnę tolterodino koncentraciją kraujo serume. CYP 3A inhibitorių, pvz., klaritromicino, vartojantiems pacientams, kurių organizme CYP 2D6 vykdomas metabolizmas yra silpnas, tolterodino dozę gali reikėti mažinti.

Triazolbenzodiazepinai (pvz., alprazolamas, midazolamas, triazolamas)

Derinant su klaritromicino tabletėmis (500 mg 2 kartus per parą), į veną suleisto midazolamo AUC padidėjo 2,7 karto, per burną pavartoto - 7 kartus. Gydyti per burną vartojamu midazolamu ir kartu klaritromicinu reikia vengti. Jei gydymo klaritromicinu metu midazolamo leidžiama į veną, pacientą būtina atidžiai stebėti, kad būtų galima koreguoti dozę. Tokios pačios atsargumo priemonės taikytinos ir kitiems benzodiazepinams, kuriuos metabolizuoja CYP3A, įskaitant triazolamą ir alprazolamą. Benzodiazepinų, kurių eliminacija nuo CYP 3A (temazepamo, nitrazepamo, lorazepamo) nepriklauso, kliniškai svarbi sąveika su klaritromicinu nėra tikėtina.

Vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką, buvo gauta pranešimų apie poveikį centrinei nervų sistemai (CNS), pvz., somnolenciją ir sumišimą, kai klaritromicino buvo vartojama kartu su triazolamu. Patariama stebėti, ar pacientui nestiprėja farmakologinis poveikis CNS.

Kitokia sąveika

Kolchicinas

Kolchicinas yra CYP 3A bei pernašos nešiklio P glikoproteino (P-gp) substratas. Žinoma, kad klaritromicinas ir kiti makrolidai slopina CYP 3A ir P-gp. Gydant klaritromicinu ir kartu kolchicinu, klaritromicino sukeliamas P-gp ir (ar) CYP 3A slopinimas gali lemti kolchicino ekspozicijos padidėjimą. Reikia stebėti, ar pacientui neatsiranda toksinio kolchicino poveikio klinikinių simptomų (žr. 4.4 skyrių).

Digoksinas

Manoma, kad digoksinas yra pernašos nešiklio P glikoproteino (P-gp), substratas. Žinoma, kad klaritromicinas slopina P-gp. Gydant klaritromicinu ir kartu digoksinu, klaritromicino sukeliamas P-gp slopinimas gali lemti digoksino ekspozicijos padidėjimą. Apie digoksino kiekio padidėjimo pacientų, gydomų klaritromicino ir digoksino deriniu, kraujo serume atvejus pranešimų buvo gauta ir rinkos stebėsenos metu. Kai kuriems pacientams atsirado klinikinių požymių, atitinkančių toksinį digoksino poveikį, įskaitant galimai mirtiną aritmiją. Pacientams, gydomiems digoksinu ir kartu klaritromicinu, reikia atidžiai matuoti digoksino koncentraciją kraujo serume.

Zidovudinas

Gydymas per burną vartojamomis klaritromicino tabletėmis ir kartu zidovudinu ŽIV užsikrėtusiems suaugusiems pacientams gali lemti zidovudino koncentracijos kraujyje tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, sumažėjimą. Kadangi klaritromicinas trikdo kartu per burną pavartoto zidovudino absorbciją, šios sąveikos galima plačiu mastu išvengti darant 4 valandų pertrauką tarp klaritromicino ir zidovudino dozių vartojimo. ŽIV užsikrėtusių vaikų ir paauglių, vartojančių klaritromicino suspensijos ir kartu zidovudino arba dideoksinozino, organizme tokia sąveika nepasireiškė. Klaritromicino infuzavus į veną, tokia sąveika nėra tikėtina.

Fenitoinas ir valproatas

Buvo savanoriškų arba publikuotų pranešimų apie CYP 3A inhibitorių, įskaitant klaritromiciną, sąveiką su vaistiniais preparatais, kurių CYP 3A nemetabolizuoja (pvz., fenitoinas ir valproatas). Rekomenduojama matuoti šių vaistinių preparatų kiekį kraujo serume, jeigu gydoma jų ir klaritromicino deriniu. Buvo jų kiekio padidėjimo kraujo serume atvejų.

Abipusė sąveika

Atazanaviras

Tiek klaritromicinas, tiek atazanaviras yra CYP 3A substratai ir inhibitoriai, yra ir abipusės šių vaistinių preparatų sąveikos požymių. Klaritromicino (po 500 mg 2 kartus per parą) vartojimas kartu su atazanaviru (po 400 mg kartą per parą) lėmė klaritromicino ekspozicijos padidėjimą du kartus, 14(R)-
-hidroksiklaritromicino ekspozicijos sumažėjimą 70% ir atazanaviro AUC padidėjimą 28%. Kadangi klaritromicino terapinis langas yra platus, pacientams, kurių inkstų funkcija normali, dozę mažinti nėra būtina. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30–60 ml/min.), klaritromicino dozę reikia mažinti 50%. Pacientams, kurių kreatinino klirensas < 30ml/min., klaritromicino dozę reikia mažinti 75% ir juos gydyti tinkama klaritromicino farmacine forma. Didesnės negu 1 000 mg klaritromicino paros dozės kartu su proteazių inhibitoriais vartoti negalima.

Itrakonazolas

Tiek klaritromicinas, tiek itrakonazolas yra CYP 3A substratai ir inhibitoriai ir tai lemia abipusę vaistinių preparatų sąveiką. Klaritromicinas gali didinti itrakonazolo koncentraciją kraujo plazmoje, o itrakonazolas gali didinti klaritromicino koncentraciją kraujo plazmoje. Reikia atidžiai stebėti, ar pacientams, vartojantiems klaritromicino ir kartu itrakonazolo, neatsiranda farmakologinio poveikio sustiprėjimo ar pailgėjimo požymių ar simptomų.

Sakvinaviras

Tiek klaritromicinas, tiek sakvinaviras yra CYP3A substratai ir inhibitoriai, yra ir abipusės šių vaistinių preparatų sąveikos požymių. 12 sveikų savanorių klaritromicino (po 500 mg 2 karus per parą) vartojimas kartu su sakvinaviru (po 1 200 mg 3 kartus per parą minkštųjų želatininių kapsulių pavidalu) lėmė sakvinaviro AUC ir C_max padidėjimą tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, atitinkamai 177% ir 187%, palyginti su nustatomais sakvinaviro monoterapijos metu. Klaritromicino AUC ir C_max buvo maždaug 40% didesni už nustatomus klaritromicino monoterapijos metu. Šiais dviem vaistiniais preparatais kartu gydant trumai ir tirtomis jų dozėmis (farmacinėmis formomis), dozę keisti nėra būtina. Poveikis, stebėtas minkštųjų želatininių kapsulių sąveikos tyrimų metu, gali nebūti būdingas poveikiui, pasireiškiančiam gydymo sakvinaviro kietosiomis želatininėmis kapsulėmis metu. Poveikis, nustatytas sąveikos tyrimais, kurių metu buvo vartojama vien sakvinaviro, gali nebūti būdingas poveikiui, pasireiškiančiam gydymo sakvinaviru/ritonaviru metu. Sakvinavirą derinant su ritonaviru, reikia turėti omenyje galimą ritonaviro poveikį klaritromicinui.

Verapamilis

Pacientams, vartojantiems klaritromicino ir kartu verapamilio, buvo hipotenzijos, bradikardijos ir pieno rūgšties sukeliamos acidozės atvejų.

Įrodyta, kad su geriamaisiais kontraceptikais klaritromicinas nesąveikauja.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėštumo metu vartojamo klaritromicino saugumas netirtas. Remiantis įvairiais rezultatais, gautais tyrimų su pelėmis, žiurkėmis, triušiais ir beždžionėmis metu, nepageidaujamo poveikio embriono ir vaisiaus vystimuisi atmesti negalima. Vadinasi, kruopščiai neįvertinus naudos ir rizikos santykio, nėštumo metu klaritromicino vartoti nerekomenduojama.

Žindymas

Žindymo laikotarpiu vartojamo klaritromicino saugumas netirtas. Klaritromcinas išsiskiria į gydomų moterų pieną.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Apie klaritromicino poveikį gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus duomenų nėra. Klaritromicinas gali sukelti svaigulį, svaigimą (vertigo), sumišimą ir dezorientaciją, tai pacientai turi prisiminti prieš vairuodami ir valdydami mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

a) Saugumo duomenų santrauka

Tiek suaugusiems žmonėms, tiek vaikams bei paaugliams dažniausios su gydymu klaritromicinu susijusios nepageidaujamos reakcijos (NR), pasireiškiančios dažnai, yra pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas ir skonio pojūčio sutrikimas. Šios nepageidaujamos reakcijos paprastai būna lengvos ir atitinka makrolidų grupės antibiotikų saugumą (žr. 4.8 skyriaus b poskyrį).

Klinikinių tyrimų metu šių virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų dažnis pacientams, kurių organizme mikobakterijų buvo prieš pradedant gydyti, ir pacientams, kurių organizme jų nebuvo, reikšmingai nesiskyrė.

b) Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Žemiau esančioje lentelėje yra išvardytos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios klaritromicino greito atpalaidavimo tabletėmis, granulėmis geriamajai suspensijai, milteliais injekciniam tirpalui, pailginto atpalaidavimo tabletėmis ar modifikuoto atpalaidavimo tabletėmis gydant klinikinių tyrimų metu bei vaistinį preparatą pateikus į rinką.

Reakcijos, kurios manoma yra bent galbūt priklausomos nuo klaritromicino, yra išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį, kuris apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000, labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vaistiniam preparatui esant rinkoje; negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka, jei sunkumą buvo įmanoma nustatyti. 

Kadangi apie šias reakcijas pranešė nenustatytas pacientų skaičius, nustatyti tikslų jų dažnį ir priežastinį ryšį su vaistinio preparato ekspozicija ne visuomet įmanoma. Apytiksliai apskaičiuota, kad klaritromicinu gydoma daugiau negu 1 bilijonas pacientų per parą.

^** Kai kuriais pranešimų apie rabdomiolizė atvejais klaritromicino buvo vartojama kartu su statinais, fibratais, kolchicinu arba alopurinoliu.

¹ NR, pasireiškusios tik gydymo milteliais injekciniam tirpalui metu

² NR, pasireiškusios tik gydymo pailginto atpalaidavimo tabletėmis metu

³ NR, pasireiškusios tik gydymo granulėmis geriamajai suspensijai metu

⁴ NR, pasireiškusios tik gydymo greito atpalaidavimo tabletėmis metu

^{5, 8, 10, 11, 12} Žr. poskyrį a

^{6, 7, 9} Žr. poskyrį c

c) Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Klaritromicino intraveniniams preparatams yra būdingas injekcijos vietos venos uždegimas, injekcijos vietos skausmas, kraujagyslės pradūrimo vietos skausmas ir injekcijos vietos uždegimas.

Labai retais atvejais pasireiškė mirtinas kepenų nepakankamumas, kuris paprastai buvo susijęs su sunkia pagrindine liga ir (arba) kartu vartojamais vaistiniais preparatais (žr. 4.4 skyrių).

Specialų dėmesį reikia kreipti į viduriavimą, kadangi beveik bet kokio antibakterinio vaistinio preparato, įskaitant klaritromiciną, vartojimo metu buvo su Clostridium difficile susijusio viduriavimo (CDSV), kurio sunkumas gali svyruoti nuo lengvo viduriavimo iki mirtino kolito, atvejų (žr. 4.4 skyrių).

Pasireiškus sunkiai ūminei padidėjusio jautrumo reakcijai, pvz., anafilaksijai, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromui ar toksinei epidermio nekrolizei, gydymą klaritromicinu būtina nedelsiant nutraukti ir skubiai pradėti taikyti tinkamą gydymą (žr. 4.4 skyrių).

Klaritromicinu, kaip ir kitokiais makrolidais, gydomiems pacientams retais atvejais pailgėjo QT intervalas, pasireiškė skilvelinė tachikardija bei polimorfinė skilvelinė paroksizminė tachikardija (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Gydymo beveik bet kokiu antibakteriniu vaistiniu preparatu, įskaitant klaritromiciną, metu buvo pseudomembraninio kolito, kurio sunkumas gali svyruoti nuo lengvo iki pavojingo gyvybei, atvejų. Taigi jeigu pacientui po gydymo antibakteriniais preparatais pasireiškia viduriavimas, reikia manyti, kad galima ši komplikacija (žr. 4.4 skyrių).

Buvo rabdomiolizės atvejų, kai kurie jų - pacientams, klaritromicino vartojusiems kartu su statinais, fibratais, kolchicinu arba alopurinoliu (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Vaistiniam preparatui esant rinkoje, buvo gauta pranešimų apie kartu su klaritromicinu vartojamo kolchicino toksinio poveikio atvejus, ypač senyviems žmonėms ir (arba) pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu. Kai kurie atvejai buvo mirtini (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Buvo retų hipoglikemijos atvejų, kai kurie jų - pacientams, klaritromicino vartojusiems kartu su geriamaisiais gliukozės kiekį kraujyje mažinančiais vaistiniais preparatais arba insulinu (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Vaistiniam preparatui esant rinkoje, buvo gauta pranešimų apie sąveikos ir poveikio centrinei nervų sistemai (pvz., somnolencijos ir sumišimo) pasireiškimą pacientams, kurie klaritromicino vartojo kartu su triazolamu. Rekomenduojama stebėti, ar paciento CNS nepasireiškia stipresnis farmakologinis poveikis (žr. 4.5 skyrių).

Klaritromicino vartojant kartu su varfarinu, kyla pavojingo kraujavimo ir reikšmingo TNS padidėjimo bei protrombino laiko pailgėjimo rizika. Klaritromicinu ir kartu geriamaisiais antikoaguliantais gydomiems pacientams reikia dažnai matuoti TNS ir protrombino laiką (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Buvo gauta pranešimų apie tai, kad retais atvejais išmatose buvo rasta klaritromicino pailginto atpalaidavimo tablečių liekanų, daugiausia pacientams, turintiems virškinimo trakto anatominių (įskaitant ileostomiją ir kolostomiją) ar funkcinių sutrikimų, susijusių su turinio slinkimo virškinimo traktu laiko sutrumpėjimu. Kai kurias atvejais tablečių liekanų buvo rasta dėl viduriavimo. Pacientams, kurie išmatose randa tablečių liekanų ir kurių būklė nelengvėja, pailginto atpalaidavimo tabletes rekomenduojama keisti kitokia klaritromicino farmacine forma (pvz., suspensija) arba kitokiu antibiotiku.

Ypatingos pacientų populiacijos

Nepageidaujamos reakcijos pacientams, kurių imuninė sistema pažeista, yra išvardytos žemiau esančiame poskyryje e.

d) Vaikų populiacija

Klinikiniai tyrimai buvo atlikti su 6 mėn.–12 metų vaikais, kurie buvo gydomi geriamąja suspensija vaikams. Taigi jaunesnius negu 12 metų pacientus reikia gydyti geriamąja klaritromicino suspensija vaikams. Pateikti klaritromicino intraveninių preparatų dozavimo rekomemdacijas jaunesniems negu 18 metų vaikams duomenų nepakanka.

Manoma, kad vaikams nepageidaujamų reakcijų dažnis, pobūdis ir sunkumas yra tokie pat kaip suaugusiems žmonėms.

e) Kitokia ypatinga populiacija

Pacientai, kurių imuninė sistema pažeista

AIDS ar kitokios rūšies imunosupresiją turintiems pacientams, kurie ilgai gydomi didele klaritromicino doze dėl mikobakterijų infekcijos, nepageidaujamus reiškinius, kurie galbūt yra susiję su klaritromicino vartojimu, dažnai būna sunku atskirti nuo ŽIV sukeltos ligos arba interkurentinių ligų požymių.

Suaugusiems pacientams, gydomiems bendra 1 000 mg arba 2 000 mg klaritromicino paros doze, dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo pykinimas, vėmimas, skonio pojūčio pokytis, pilvo skausmas, viduriavimas, išbėrimas, dujų susikaupimas žarnyne, galvos skausmas, vidurių užkietėjimas, klausos sutrikimas, glutamato-oksalacetato transaminazės (GOT) ir glutamato-piruvato transaminazės (GTP) aktyvumo padidėjimas kraujo serume. Nedažnai pasireiškę reiškiniai yra dispnėja, nemiga ir burnos džiūvimas. 1 000 mg arba 2 000 mg klaritromicino paros doze gydomiems pacientams nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo panašus, tačiau pacientams, gydomiems 4 000 mg paros doze, jis buvo 3–4 kartus didesnis.

Šiems imunosupresiją turintiems pacientams laboratorinių tyrimų duomenų reikšmių padidėjimas buvo apskaičiuotos išanalizavus tas reikšmes, kurios neperžengė pavojingai nenormalaus lygmens ribų (t. y. nebuvo ypatingai didelės arba mažos) specifikuotam tyrimui. Remiantis šiais kriterijais, maždaug 2–3% pacientų, gydomų 1 000 mg arba 2 000 mg klaritromicino paros doze, GOT ir GPT kiekis kraujo serume tapo pavojingai nenormaliai didelis, baltųjų kraujo ląstelių ir trombocitų kiekis - nenormaliai mažas. Mažesniam šių dviem skirtingomis dozėmis gydomų grupių pacientų procentui padidėjo ir šlapalo azoto kiekis kraujyje. 4 000 mg paros doze gydomiems pacientams visų tirtų parametrų, išskyrus baltąsias kraujo ląsteles, reikšmės nuo normos nukrypo šiek tiek dažniau.

4.9 Perdozavimas

Gauti pranešimai rodo, kad išgėrus daug klaritromicino, galima tikėtis virškinimo trakto sutrikimo simptomų. Vienam bipoliniu sutrikimu sirgusiam pacientui, išgėrusiam 8 gramus klaritromicino, pakito psichika, elgesys tapo paranoidinis, pasireiškė hipokalemija ir hipoksemija.

Su perdozavimu susijusių nepageidaujamų reakcijų gydymas - greitas neabsorbuoto vaistinio preparato pašalinimas ir palaikomosios gydymo priemonės. Kad klaritromicino, kaip ir kitokių makrolidų, koncentraciją kraujo serume pastebimai veiks hemodializė arba peritoninė dializė, nėra tikėtina.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antibakteriniai preparatai sisteminiam vartojimui, makrolidai. ATC kodas – J01FA09.

Veikimo mechanizmas

Klaritromicinas yra pusiau sintetinis makrolidų grupės antibiotikas, kuris gaunamas šeštojoje eritromicino laktono žiedo vietoje CH3O grupę pakeitus hidroksilo grupe. Pagal cheminę sudėtį jis yra 6-O-metileritromicinas A.

Antibakterinį poveikį klaritromicinas sukelia prisijungdamas prie jautrių bakterijų ribosomų 50S subvieneto ir dėl to slopindamas baltymų sintezę.

Atsparumas

Tyrimų in vitro metu klaritromicinas rodė puikų aktyvumą prieš įprastines bakterijų padermes bei išskirtas kultūras. Jis labai stipriai veikia įvairius gramteigiamus ir gramneigiamus aerobus bei anaerobus. Klaritromicino minimali slopinamoji koncentracija (MSK) paprastai yra du kartus mažesnė už eritromicino MSK.

Tyrimų in vitro rezultatai rodo, kad klaritromicinui būdingas puikus aktyvumas prieš Legionella pneumophila bei Mycoplasma pneumonia. Jis daro baktericidinį poveikį Helicobacter (campylobacter) pylori. Neutralioje pH terpėje šis klaritromicino poveikis yra stipresnis negu rūgštinėje. Tyrimų in vitro bei in vivo duomenys atskleidė, kad šiam antibiotikui būdingas aktyvumas prieš kliniškai svarbias mikobakterjų rūšis.

Tyrimai in vitro rodo, kad klaritromicinui yra jautrios enterobakterijos, Pseudomonas rūšys bei kitokios gramneigiamos laktozės nefermentuojančios bacilos klaritromicinui yra nejautrios.

In vitro ir 4.1 skyriuje nurodytų infekcinių ligų atveju klaritromicinas buvo aktyvus prieš daugelį iš žemiau išvardytų mikroorganizmo rūšių.

Gramteigiami aerobai

Streptococcus pyogenes

Staphylococcus aureus

Streptococcus pneumonia

Listeria monocytogenes

Gramneigiami aerobai

Haemophilus influenza

Haemophilus parainfluenza

Moraxella (Branhamella) catarrhalis

Neisseria gonorrhea

Legionella pneumophila

Kiti mikroorganizmai

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia pneumonia (TWAR)

Chlamydia thrachomatis

Mikobakterijos:

Mycobacterium leprae

Mycobacterium kansasii

Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium Avium komplekstas (MAK), susidedantis iš:

Mycobacterium avium

Mycobacterium intracellulare

Betalaktamazės gaminimas kokio nors poveikio klaritromicino aktyvumui neturi daryti.

Pastaba: dauguma meticilinui ir oksacilinui atsparių stafilokokų rūšių klaritromicinu yra atsparios.

Helicobacter

Helicobater (campylobacter) pylori

Gramteigiami aerobai

Streptococcus agalactiae

Streptokokai (C, F, G grupių)

Streptokokai viridans grupės

Gramneigiami aerobai

Bordetella pertussis

Pasteurella multocida

Gramteigiami anaerobai

Clostridium perfringens

Peptococcus niger

Propionibacterium acnes

Spirochetos

Borrelia burgdorferi

Treponema pallidum

Campylobacter

Campylobacter jejuni

Jautrumo ribos

Žemiau esančioje lentelėje nurodytos klaritromicino MSK ribos jautriems mikroorganizmams atskirti nuo atsparių buvo nustatytos Europos antimikrobinio jautrumo tyrimų komiteto (angl. European Committee for Antimicrobial Susceptibility testing, EUCAST).

Klaritromicinas vartojamas H. pylori infekcijai naikinti. Klinikinių ir laboratorinių standartų instituto (angl. Clinical and laboratory Standards Institute, CLSI) nustatytos jautrumo ribos: MSK ≤ 0,25 µg/ml.

Tam tikros rūšies atsparių mikroorganizmų kiekis gali skirtis priklausomai nuo geografinės vietos ir laiko, todėl reikia susipažinti su vietine informacija apie atsparumą, ypač gydant sunkias infekcines ligas. Jeigu vietinis mikroorganizmų atsparumas yra toks, kad preparato veiksmingumas nors tik kai kurių rūšių ligų atveju yra abejotinas, galima, jei reikia, kreiptis į ekspertą patarimo.

Klaritromicinas daro aiškų poveikį įvairiems aerobams, anaerobams, gramteigiamoms, gramneigiamoms bei rūgščiai atsparioms bakterijoms. 14(R)-hidroksiklaritromicino aktyvumas prieš Haemophilus influenzae yra didesnis negu klaritromicino. In vitro atlikti tyrimai rodo, kad 14(R)-hidroksiklaritromicino ir nepakitusio klaritromicino aktyvumas prieš Hamophilus influenzae yra adityvus.

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos

Svarbiausias žmogaus organizme randamas klaritromicino metabolitas 14-hdroksiklaritromicinas turi antimikrobinį aktyvumą. Šio metabolito aktyvumas prieš daugumą mikroorganizmų yra toks pat arba 1–2 kartus mažesnis negu nepakitusio klaritomicino, tačiau aktyvumas prieš Haemophilus influenzae yra 2 kartus didesnis negu nepakitusio klaritromicino. In vitro bei in vivo metabolito 14-hidroksiklaritromicino ir nepakitusio klaritromicino poveikis Hamophilus influenzae yra adityvus priklausomai nuo bakterijų rūšies.

Įvairių eksperimentinių infekcijos gyvūnams modelių atveju klaritromicinas buvo 2–10 kartų aktyvesnis už eritromiciną. Pvz., jis buvo aktyvesnis už eritromiciną pelėms su sistemine infekcija, pelėms su poodiniu abscesu bei pelėms su kvėpavimo sistemos infekcija, sukelta Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes ar Haemophilus influenzae. Šis poveikis buvo labiau akivaizdus jūrų kiaulytėms, infekuotoms Legionella: į pilvaplėvės ertmę leidžiama 1,6 mg/kg kūno svorio klaritromicino paros dozė buvo veiksmingesnė už 50 mg/kg kūno svorio eritromicino paros dozę.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Per burną pavartoto klaritromicino farmakokinetika buvo tirta įvairių rūšių gyvūnų ir suaugusių žmonių organizme. Šie tyrimai atskleidė, kad klaritromicinas absorbuojamas greitai. Absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 50%. Vartojant daugkartines dozes, kaupimosi požymių nėra, metabolizmas nekinta. Prieš pat vartojimą virškinimo trakte esantis maistas biologinį klaritromicino prieinamumą padidina maždaug 25%. Vis dėlto šis padidėjimas yra mažas ir vartojant rekomenduojamą dozę, kliniškai turi būti mažiau svarbus. Taigi klaritromicino galima vartoti neatsižvelgiant į valgymo laiką.

Pasiskirstymas

Tyrimai in vitro

Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad prie žmogaus kraujo plazmos baltymų klaritromicino tuo metu, kai koncentracija yra 0,45–4,5 μg/ml, prisijungia apie 70%. Prisijungimo sumažėjimas iki 41%, kai koncentracija yra 45 μg/ml, rodo, kad prisijungimo vietos gali būti įsotinamos, tačiau tai pasireiškia tik tada, kai koncentracija būna daug didesnė už terapinę.

Tyrimai in vivo

Tyrimų, atliktų su gyvūnais, duomenys rodo, kad klaritromicinas plačiai pasiskirsto visuose organizmo audiniuose, išskyrus centrinę nervų sistemą, kurioje klaritromicino koncentracija būna kelis kartus didesnė negu kraujo plazmoje. Didesnė koncentracija atsiranda plaučiuose ir kepenyse, koncentracijos santykis jų audiniuose ir kraujo plazmoje yra 10–20.

Biotransformacija

Vartojant terapinę dozę, prie kraujo plazmos baltymų prisijungia 70% klaritromicino.

Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po dviejų valandų po pavartojimo. Vartojant 250 mg dozę kas 12 val. didžiausia koncentracija kraujo plazmoje tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, atsiranda antrą arba trečią dieną, klaritromicino ji būna maždaug 1 μg/ml, 14-hidroksiklaritromicino - 0,6 μg/ml. Klaritromicino pusinės eliminacijos laikas yra 3–4 val., metabolito 14-hidroksiklaritromicino - 5–6 val. Tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, 14-hidroksiklaritromicino kiekis kraujo plazmoje proporcingai klaritromicino dozei nedidėja. Taigi vartojant didesnę dozę, klaritromicino pusinės eliminacijos laikas gali būti ilgesnis, o vieno iš hidroksilintų metabolitų kiekis kraujyje didesnis. Ši netiesinė klaritromicino farmakokinetika, susijusi su 14-hidroksilintų ir N-demetilintų metabolitų formavimusi didesnių dozių vartojimo metu, rodo, kad netiesinis metabolizmas labiau akivaizdus vartojant didesnę dozę.

Eliminacija

Metabolizmas vyksta daugiausia kepenyse. Pavartojus vieną 250 mg dozę, maždaug 38% dozės išsiskiria su šlapimu, 40% - su išmatomis.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Ypatingos populiacijos

Klaritromicinas ir jo metabolitas 14-hidroksiklaritromicinas greitai pasiskirsto organizmo audiniuose ir skysčiuose. Nedaug duomenų, gautų iš nedidelio skaičiaus pacientų, rodo, kad per burną pavartoto klaritromicino reikšmingas kiekis į smegenų skystį nepatenka (t. y. pacientų, kurių kraujo ir smegenų barjeras normalus, smegenų skystyje koncentracija būna tik 1–2% tos, kuri yra kraujo serume). Audiniuose koncentracija paprastai būna didesnė negu kraujo serume. Koncentracijos audiniuose ir kraujo serume pavyzdžiai pateikti žemiau esančioje lentelėje. 

Sutrikusi kepenų funkcija

Tyrimo metu sveikų asmenų ir asmenų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, 2 paras vartojusių po 250 mg klaritromicino 2 kartus per parą, o trečią parą gėrusių vieną 250 mg dozę, organizme klaritromicino koncentracija kraujo plazmoje tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, ir sisteminis klirensas reikšmingai nesiskyrė, tačiau metabolito hidroksiklaritromicino koncentracija kraujo plazmoje tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, buvo aiškiai mažesnė pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, grupės. Šis nepakitusio klaritromicino metabolinio klirenso, vykstančio 14-hidroksihidroksilinimu, sumažėjimas iš dalies buvo kompensuojamas nepakitusio klaritromicino klirenso inkstuose padidėjimu, lėmusiu panašią nepakitusio klaritromicino koncentraciją tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, ir sveikų asmenų kraujo plazmoje. Šie rezultatai rodo, kad pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas ir normali inkstų funkcija, dozę keisti nebūtina.

Senyvi pacientai

Farmakokinetikos senyvų žmonių organizme tyrimai parodė, kad stebėtas klaritromicino poveikis priklauso ne nuo amžiaus, bet nuo inkstų funkcijos.

5.3 kiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimų metu klaritromicino toksinis poveikis priklausė nuo dozės dydžio, gydymo trukmės ir gyvūnų rūšies. Visų rūšių gyvūnams svarbiausias organas-taikinys buvo kepenys, šunims ir beždžionėms kepenų pažaida atsirado po 14 gydymo parų. Su šiuo toksiniu poveikiu susijusi sisteminė ekspozicija nežinoma, tačiau toksinį poveikį dariusios dozės, apskaičiuotos kilogramui kūno svorio, buvo didesnės už rekomenduojamas terapines dozes žmogui.

Daugelio tyrimų in vitro ir in vivo metu mutageninio klaritromicino poveikio įrodymų negauta.

Tyrimų metu žiurkių vaisingumui ir reprodukcijai nepageidaujamo poveikio klaritromicinas nedarė.

Teratogeninio poveikio tyrimų metu Wistar žiurkėms (klaritromicino buvo duodama per burną), Sprague-Dawley žiurkėms (klaritromicino buvo duodama per burną arba leidžiama į veną), Naujosios Zelandijos baltiesiems triušiams ir cynomolgus beždžionėms teratogeninio klaritromicino poveikio nepastebėta. Vis dėlto vėlesnio panašaus tyrimo metu Sprague-Dawley žiurkėms nustatytas mažas dažnis (6%) širdies ir kraujagyslių sklaidos trūkumų. Manoma, kad jie priklausė nuo savaiminės genetinių pokyčių raiškos.

Dviejų tyrimų metu pelėms nustatytas įvairus (3–30%) gomurio nesuaugimo dažnis. Beždžionėms buvo embriono gaišimo atvejų, tačiau tik nuo tokios dozės, kurios joms darė aiškų toksinį poveikį.

Kitokių toksinio poveikio sukeltų pokyčių, kurie būtų reikšmingi rekomenduojama doze gydant žmogų, nenusatyta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Pregelifikuotas krakmolas

Kroskarmeliozės natrio druska

Povidonas

Mikrokristalinė celiuliozė

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas (E 572)

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Talkas

Propilenglikolis

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC/aliuminio lizdinės plokštelės.

Pakuotės dydis: 7, 8, 14 arba 16 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.