Ramipril Ingen Pharma

Ramiprilis, 10mg, tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: SIA Ingen Pharma, Latvija
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Ramiprilis

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Ramipril Ingen Pharma 5 mg tabletės

Ramipril Ingen Pharma 10 mg tabletės

Ramiprilis

1. BENDROJI INFORMACIJA

• Pareiškėjas

SIA Ingen Pharma

Kārļa Ulmaņa gatve 119, Mārupe LV-2167, Rīga

Latvija

• Gamintojas

Actavis Hf.

Reykjavikurvegur 78

IS-222 Hafnarfjordur

Islandija

arba

Actavis Ltd.

BLB016

Bulebel Industrial Estate

Zejtun ZTN 3000

Malta

arba

BALKANPHARMA DUPNITSA AD

3 Samokovsko Shose Str.

Dupnitsa 2600

Bulgarija

• Pakuočių rūšys ir dydžiai lizdinė plokštelė, N90

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis vaistinis preparatas neregistruotas jokioje EEE valstybėje.

1.5. Paraiškos tipas

1.6. Harmonizacija

1.6.1. Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB? ne

• Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

ne

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaisti-niams preparatams taikytas ES arbitražas?

Taip

Vadovaujantis iš dalies pakeistos Direktyvos 2001/83/EB 30 straipsnio 2 dalimi PCS suderinimo arbitražas.

Nr. EMEA/H/A-30/970.

Procedūros pabaiga 2009-03-10 , sprendimas (2009)1712

Žmonėms skirtų vaistinių preparatų komitetas (CHMP) įvertino nesuderintas informacijos apie preparatą Tritace dalis ir patvirtino pataisytą informacijos apie produktą tekstą. Daugiausia buvo derinamos PCS 4.1,

4.2, 4.3, 4.4 ir 4.6 dalys.

1.6.4. Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

Taip

Ramipril Aurobindo 5 mg, 10 mg tabletės (MT/H/103/01-02/DC) Ramipril Medis 5 mg, 10 mg tabletės (SE/H/819/01-03/MR) Hartil 5 mg, 10 mg tabletės (HU/H/0101/002-004/MR)

Ramipril Krka 1.25 mg; 2.5 mg; 5 mg and 10 mg tablets (NL/H/2488/001-004/DC)

• • Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core

SPC (toliau - SPC))?

Ne

• • Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Taip

Ampril 5 mg, 10 mg tabletės (RT atnaujinta 2013-02-08)

Ramigamma 5 mg, 10 mg tabletės (RT suteikta 2009-02-26, RT atnaujinta 2012-06-29) Ramipril Aurobindo 5 mg, 10 mg tabletės (RT suteikta 2010-03-05, RT atnaujinta 2014-03-05) Hartil 5 mg, 10 mg tabletės (RT atnaujinta 2010-03-31)

Cardace 5 mg, 10 mg tabletės (RT atnaujinta 2009-07-21).

• Referencinis vaistinis preparatas

Cardace 5 mg, 10 mg tabletės

UAB “SANOFI-AVENTIS LIETUVA”

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nereikalingas

• ĮŽANGA

Vaistiniai preparatai Ramipril Ingen Pharma 5 mg tabletės ir Ramipril Ingen Pharma 10 mg tabletės registruojami nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1 d. (generinis). Originalus vaistinis preparatas yra Delix 5 mg ir 10 mg tabletės (RTT: Aventis Pharma Deutschland GmbH, Vokietija), kurios registruotos Vokietijoje 1993-08-16 (5 mg) ir 1996-08-21 (10 mg). Referencinis produktas Lietuvoje yra Cardace 5 mg tabletės (1997-02-11 registruotos ir 2009-07-21 perregistruotos) ir Cardace 10 mg tabletės (2001-11-07 registruotos ir 2009-07-21 perregistruotos). Abiejų preparatų RTT: Sanofi-Aventis Lietuva, UAB Lietuva).

Bioekvivalentiškumo tyrimai atlikti su Delix 2,5 mg ir 10 mg tabletės (RTT: Aventis Pharma Deutschland GmbH, Vokietija).

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2.S)

RAMIPRILIS

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

S.1.1.1 Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN) Ramiprilis

S.1.1.2 Cheminis pavadinimas (2S,3aS,6aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-Phenyl-propyl]amino]propanoyl]octahydrocyclopenta[b]pyrrole-2-carboxylic acid.

S.1.2. Struktūra

S.1.2.1 Struktūrinė formulė

S.1.2.2 Molekulinė formulė

C23H32N2O5

S.1.2.3 Santykinė molekulinė masė

416,52

S.1.3. Bendrosios savybės

Duomenys pateikti.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojai Duomenys pateikti.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas S.2.3. Medžiagų kontrolė

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

S.2.6. Gamybos proceso raida

Duomenų pateikti nereikia, kadangi abu gamintojai pateikė ramiprilio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

S.3.2. Priemaišos

Duomenų pateikti nereikia, kadangi abu gamintojai pateikė ramiprilio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Gatavo produkto gamintojo veikliosios medžiagos specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

S.4.2 Analizės procedūros

Duomenų pateikti nereikia, kadangi abu gamintojai pateikė ramiprilio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

Gatavo produkto gamintojas ramiprilio kokybę analizuoja pagal Ph. Eur. aprašytas analitines procedūras. Organinių tirpiklių likučiai analizuojami dujų chromatografijos metodu, giminingos priemaišos HPLC metodu. S.4.3 Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nereikia, kadangi abu gamintojai pateikė ramiprilio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

Gatavo produkto gamintojas pateikė HPLC metodo, kuriuo analizuojama ramiprilio giminingos priemaišos, validacijos duomenis. Analitinė procedūra validuota pagal ES gairių (CPMP/ICH/281/95) reikalavimus. S.4.4 Serijos analizės.

Byloje pateikti dviejų serijų gatavo produkto gamintojo (abiejų veikliosios medžiagos gamintojų) ramiprilio analizės sertifikatai. Visų serijų analizės rezultatai atitinka specifikacijų reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Duomenų pateikti nereikia, kadangi abu gamintojai pateikė ramiprilio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi abu gamintojai pateikė ramiprilio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Pirmojo gamintojo ramiprilio vidinė pakuotė yra skaidrus MTPE maišas, dedamas į juodą polietileninį maišą, kuris patalpinamas į DTPE talpyklę su MTPE uždoriu.

Antrojo gamintojo ramiprilio vidinė pakuotė yra užlydytas skaidrus MTPE maišas, kuris pakuojamas į aliuminio folijos maišą ir dedamas į aliumininę talpyklę.

Vidinių medžiagų IR spektrai, specifikacijos pateiktos, jų kokybė atitinka Ph. Eur. ir Europos Komisijos gairių

CPMP/QWP/4359/03 reikalavimus.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

Pirmasis gamintojas

Veikliosios medžiagos 3-jų gamybinių serijų stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH/CPMP reikalavimus: ilgalaikis tyrimas: 25 ± 2 C/60  ± 5  RH, tyrimo trukmė: 60 mėn.,

pagreitintas tyrimas: 40 ± 2C/75  ± 5  RH. tyrimo trukmė: 6 mėn.

Stabilumo tyrimų metu buvo analizuojami tokie patys parametrai kaip ir nurodyti gamintojo specifikacijoje. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 2 metų tinkamumo laikas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos: Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje, sandarioje talpyklėje, apsaugotoje nuo šviesos poveikio.

Antrasis gamintojas

Veikliosios medžiagos 3-jų serijų stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH/CPMP reikalavimus: ilgalaikis tyrimas: 25 ± 2 C/60  ± 5  RH, tyrimo trukmė: 24 mėn.,

tarpinės sąlygos: 30 ± 2 C/65  ± 5  RH, tyrimo trukmė: 12 mėn., pagreitintas tyrimas: 40 ± 2 C/75  ± 5  RH. tyrimo trukmė: 6 mėn.

Stabilumo tyrimų metu buvo analizuojami tokie patys parametrai kaip ir nurodyti gamintojo specifikacijoje. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 2 metų tinkamumo laikas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos: Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje, sandarioje talpyklėje.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis

Ramipril Ingen Pharma 5 mg tabletės yra rožinės, kapsulės formos, lygios, 8,8 mm ilgio ir 4,4 mm pločio, vienoje pusėje yra vagelė ir ant šoninių sienelių, pažymėta – „R3“.

Ramipril Ingen Pharma 10 mg tabletės yra baltos arba balkšvos, kapsulės formos, lygios, 11 mm ilgio ir 5,5 mm pločio, vienoje pusėje yra vagelė ir ant šoninių sienelių, pažymėta – „R4“.

Vienoje tabletėje yra 5 arba 10 mg ramiprilio. Pagalbinės medžiagos nurodytos PCS 6.1 skyriuje. Tabletės yra pakuojamos į Alu/Alu lizdines plokšteles. Kartono dėžutėje yra 90 tablečių.

2.4.2 Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1 Vaistinio preparato sudedamosios dalys

P. 2.1.1 Vaistinė medžiaga

Ramiprilio kokybė atitinka Ph. Eur. reikalavimus. Pateiktas veikliosios medžiagos CEP‘as. P.2.1.2 Pagalbinės medžiagos

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir plačiai naudojamos farmacinėje praktikoje. Visų pagalbinių medžiagų, išskyrus geležies oksidus, kokybė atitinka Ph. Eur. Geležies oksidų kokybė kontroliuojama pagal

USNF reikalavimus. P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaistinio preparato paruošimo raida

Vaisto paruošimo raidos duomenys pateikti. Gatavo produkto sudėties ir gamybos metodo pasirinkimas pagrįstas. Tabletės gaminamos standartiniu gamybos metodu. Registruojamo preparato sudėtis buvo kurta Delix (RTT: Aventis Pharma Deutschland GmbH, Vokietija) tablečių pagrindu.

Tirpumo in-vitro tyrimai

Palyginamieji registruojamų preparatų ir referencinio preparato (Delix) tirpumo tyrimo tyrimai atlikti pagal „Note for Guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence (CPMP/QWP/1401/98“ reikalavimus. Palyginamieji Ramipril 5 mg ir 10 mg tablečių tyrimai atlikti su referencinio preparato (Delix 5 mg ir 10 mg tabletėmis, esančiu Vokietijos rinkoje) esant pH 1,2 (0,1 N HCl), pH 4 (acetatinis buferis) ir pH 6,8 (fosfatinis buferis). Rezultatai parodė, kad registruojamo ir referencinio vaistinio preparato tirpimo profilis yra panašus, daugiau kaip 85 % veikliosios medžiagos ištirpo per 15 min.

Atlikti registruojamų (10 mg tablečių) ir referencinio (10 mg tablečių) preparatų palyginamieji priemaišų tyrimai parodė, kad nustatytų priemaišų profilis ir kiekis buvo panašus.

3.2.P.2.2.2. Perviršiai Nėra.

3.2.P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Duomenys pateikti.

3.2.P.2.3. Gamybos proceso plėtojimas

Duomenys apie vaistinio preparato gamybos metodo raidą byloje pateikti. 3.2.P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinė pakuotė yra Al/Al folijos lizdinė plokštelė. Pakuotės medžiagų tinkamumą patvirtina ilgalaikių stabilumo tyrimų rezultatai.

3.2.P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobinės taršos reikalavimai atitinka Ph. Eur. reikalavimus ir yra įtraukti į galutinio produkto specifikaciją.

3.2.P.2.6. Suderinamumas

Galutinio produkto sudedamosios medžiagos tarpusavyje yra suderinamos, nes stabilumo tyrimo metu tarp medžiagų jokios tarpusavio sąveikos nebuvo pastebėta.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gaintojai, atsakingi už serijų išleidimą: Actavis hf.

Reykjavíkurvegur 78 220 Hafnarfjörður

Islandija

Actavis Ltd.

BLB016Bulebel Industrial Estate

Zejtun ZTN 3000

Malta

Balkanpharma Dupnitsa AD

3 Samokovsko Shose Str.

Dupnitsa 2600

Bulgarija

P.3.2 Serijos formulė

Duomenys pateikti.

P.3.3 Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamyba atliekama pagal GGP reikalavimus. Gamybos proceso aprašymas pateiktas. P.3.4 Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Byloje pateikti išsamūs galutinio produkto gamybos proceso kontrolės tyrimų duomenys. P.3.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Vaistinio preparato byloje pateiktas išsamus kiekvieno stiprumo dviejų gamybinių serijų (kiekvieno gamintojo) gamybos proceso validacijos įvertinimo duomenys. Validacijos tyrimų duomenys patvirtina, kad kiekvienas gamybos etapas yra adekvatus ir atkartojamas.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1.Specifikacijos

Tablečių pagalbinės medžiagos, išskyrus dažiklius geltonąjį geležies oksidą ir raudonąjį geležies oksidą, atitinka Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. Geltonasis geležies oksidas (E172) ir raudonasis geležies oksidas (E 172) atitinka USNF reikalavimus. Geltonasis geležies oksidas ir raudonasis geležies oksidas atitinka

1995 m. liepos 26 d. Komisijos direktyvos 95/45EC reikalavimus.

P.4.2. Analizės procedūros

Pagalbinių medžiagų analizei naudojami farmakopėjiniai metodai. Visų pagalbinių medžiagų sertifikatai pateikti byloje.

P.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analitinė validacija nebūtina, nes naudojamos analitinės procedūros, kurios yra aprašytos Europos farmakopėjoje.

P.4.4 Specifikacijų patvirtinimas

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos, jų analizei taikomi farmakopėjiniai metodai, todėl specifikacijų patvirtinti nebūtina.

P.4.5 Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Laktozės monohidrato gamintojas pateikė patvirtinimą, kad laktozė gaminama iš sveikų karvių pieno. P.4.6 Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1 Specifikacija

Galutinio produkto specifikacija yra priimtina, ji atitinka ES gairių reikalavimus P.5.2 Analitinės procedūros

Tablečių masės vienodumo, dozuotės vienodumo, atsparumo traiškymui, dilumo, padalintų tablečių vienodumo suirimo ir mikrobinio užterštumo parametrai analizuojami pagal Ph. Eur. reikalavimus. Ramiprilio tapatybė nustatoma HPLC ir UV metodais. Dažiklių geltonojo ir raudonojo geležies oksidų tapatybė analizuojama spalvine reakcija pagal Ph. Eur. Giminingų priemaišų kiekis kontroliuojamas HPLC metodu. Ramiprilio kiekis analizuojamas HPLC metodu. Tirpimo parametras nustatomas HPLC metodu.

Byloje pateikti visų analizės procedūrų aprašymai. P.5.3 Analitinių procedūrų validacija

Atlikta analitinių procedūrų validacija atitinka ES gairių reikalavimus (CPMP/ICH/281/95). P.5.4 Serijų analizė

Vaistinio preparato gamybos byloje pateikti kiekvieno stiprumo kiekvieno gamintojo trijų gamybinių serijų analizės sertifikatai. Juose įtraukti visi tyrimo parametrai, kurie yra nurodyti galutinio produkto specifikacijoje. P.5.5 Priemaišų apibūdinimas

Duomenys pateikti.

P.5.6 Specifikacijos (-ų) patvirtinimas

Detalus galutinio produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Referencinių standartų analizės sertifikatai pateikti, jų kokybė yra tinkama.

• Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vidinė pakuotė yra Alu/Alu lizdinė plokštelė. Pakuotės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimo metu. Byloje pateiktos vidinės pakuotės medžiagų specifikacijos, analizės sertifikatai, IR spektrai. Pateiktas patvirtinimas, kad vidinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka ES gairių 2002/72/EC reikalavimus.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

Byloje pateikti galutinio produkto 3-jų gamybinių serijų tablečių stabilumo tyrimų duomenys. Stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH/CPMP reikalavimus:

ilgalaikis tyrimas: 25 ± 2C/60  ± 5  RH, tyrimo trukmė: 36 mėn.

Galutinis produktas buvo laikomas Alu/Alu lizdinėse plokštelėse.

Stabilumo tyrimų metu buvo analizuojami tokie patys parametrai kaip ir nurodyti gamintojo specifikacijoje. Taip pat buvo naudotos tos pačios gamintojo specifikacijoje nurodytos analitinės procedūros. Visi nustatyti parametrai, atitiko gamintojo specifikacijos reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 2 metų tinkamumo laikas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos: Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Pateiktas gamintojo įsipareigojimas, kad bus pradėti gatavo produkto, pagaminto abiejose gamybos vietos, pirmųjų trijų gamybinių serijų kiekvieno stiprumo stabilumo tyrimai.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• Patalpos ir įranga

Informacija nepateikta.

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Laktozės monohidrato gamintojas pateikė patvirtinimą, kad laktozė gaminama iš sveikų karvių pieno.

2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

• Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

• Išvados dėl medicininių priemonių

• Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Informacija nepateikta.

2.7. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS, PL ir pakuotės ženklinimas atitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus.

2.8. KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS 2.8.1. Esminiai prieštaravimai Vaistinė medžiaga

Nėra

Vaistinis preparatas

Nėra

2.8.2. Kiti klausimai Vaistinė medžiaga

Nėra

Vaistinis preparatas

Nėra

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Kokybės dalies duomenimis, Ramipril Ingen Pharma 5 mg tabletės ir Ramipril Ingen Pharma 10 mg tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Ramiprilis yra AKF inhibitoriaus ramiprilato provaistas. Šios medžiagos ikiklinikinės savybės yra gerai žinomos.

Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška. Pateikiant šio tipo paraišką pareiškėjui atlikti ikiklinikinius tyrimus nebūtina, nes referuojama į referencinio vaistinio preparato bylos duomenis.

Pateikti visi būtini ikiklinikiniai duomenys.

• FARMAKODINAMIKA

Duomenys neaktualūs.

• FARMAKOKINETIKA

Duomenys neaktualūs.

• TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Vienos dozės toksiškumas Pelių patinai LD50 10933 mg/kg Pelių patelės LD50 10048 mg/kg

Žiurkių patinams ir patelėms, o taip pat šunims sugirdytos 5000 ar 10000 mg/kg ramiprilio dozės mirčių nesukėlė.

Labai jaunoms žiurkėms pavartojus vienkartinę ramiprilio dozę nustatytas negrįžtamas inkstų pažeidimas.

Kartotinių dozių toksiškumas

Ilgalaikio geriamojo preparato vartojimo tyrimai atlikti su žiurkėmis, šunimis ir beždžionėmis. Šioms gyvūnų rūšims atsirado elektrolitų koncentracijos plazmoje ir kraujo ląstelių kiekio pokyčių.

Šunims ir beždžionėms ryškiai padidėjo jukstaglomerulinės struktūros, kai paros dozė buvo 250 mg/kg kūno svorio.

Genotoksinis poveikis

Ekstensyvių tyrimų, atliktų keliais skirtingais metodais, metu mutageninio ir genotoksinio poveikio ramiprilis nesukėlė.

Kancerogeninis poveikis

Žiurkėms 24 mėn. girdžius 500 mg/kg per parą ramiprilio dozę, pelėms 18 mėn. - 1000 mg/kg per parą, kancerogeninis ramiprilio poveikis nepasireiškė.

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi Nepablogėjo nei žiurkių patinų, nei patelių vaisingumas.

Žiurkių, vaikingumo ir žindymo laikotarpiu vartojusių 50 mg/kg kūno svorio arba didesnę paros dozę, jaunikliams atsirado negrįžtamas inkstų pažeidimas (inkstų geldelių išsiplėtimas).

Su žiurkėmis, triušiais ir beždžionėmis atlikti toksinio poveikio reprodukcijai tyrimai teratogeninio poveikio neparodė.

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Žiurkių, vaikingumo ir žindymo laikotarpiu vartojusių 50 mg/kg kūno svorio arba didesnę paros dozę, jaunikliams atsirado negrįžtamas inkstų pažeidimas (inkstų geldelių išsiplėtimas).

Naujų tyrimų duomenų nepateikta. Jie nebūtini.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS 4.6 ir 5.3 skyriuose pateikta informacija tiksliai atspindi esminius apžvalgoje pateiktus tyrimų duomenis, arbitražo metu patvirtintą informaciją ir referencinio vaistinio preparato PCS informaciją.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra

• Kiti klausimai

Nėra

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Ikiklinikinių tyrimų duomenys pateikti tinkamai.

Remiantis ikiklinikinės dalies duomenimis vaistiniams preparatams Ramipril Ingen Pharma 5 mg tabletės,

Ramipril Ingen Pharma 10 mg tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Ramiprilis yra AKF inhibitoriaus ramiprilato provaistas. Šios medžiagos klinikinės savybės yra gerai žinomos. Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška.

Pareiškėjas referuoja į referencinių vaistinių preparatų Cardace 5 mg tabletės, Cardace 10 mg tabletės klinikinius duomenis. Siekdamas įrodyti, kad šie duomenys gali būti taikomi generiniams vaistiniams preparatams Ramipril Ingen Pharma 5 mg ir 10 mg tabletės, pareiškėjas pateikė biologinio ekvivalentiškumo tyrimus.

• KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

„Generinis“

Biologinis ekvivalentiškumas

Pareiškėjas pateikė dviejų biologinio ekvivalentiškumo (BE) tyrimų duomenis.

• BE tyrimas Nr. 011874, kurio metu buvo palyginta tiriamojo ir referencinio vaistinių preparatų, kurių sudėtyse buvo po 2,5 mg ramiprilio. Šio tyrimo duomenys neaktualūs, nes pareiškėjas neteikia paraiškos vaistiniam preparatui, kurio sudėtyje yra 2,5 mg ramiprilio.

• BE tyrimas Nr. 011877, kurio metu buvo palyginta tiriamojo ir referencinio vaistinių preparatų, kurių sudėtyse buvo po 10 mg ramiprilio.

Tyrimas Nr. 011877

Atsitiktinių imčių dviejų periodų dviejų sekų vienkartinės dozės (10 mg) nevalgius kryžminiu būdu atliktas laboratoriškai aklas biologinio ekvivalentiškumo (BE) tyrimas

Nr. 011877

Užsakovas: Delta Ltd, Islandija

Laikas klinikinė dalis 2002-01-15 – 2002-02-12 (protokolas 2002-04-30)

Vieta: MDS Pharma Services, Clinical Research Center, Saint Laurent, Montreal, Quebec, Kanada

Pagrindinis tyrėjas: MD Gaetano Morelli (parašas yra)

Tyrimas atliktas laikantis GCP ir GLP reikalavimų.

Vaisto išplovimo laikotarpis pakankamas – ne mažiau 28 parų (672 val.) (ramiprilio pusinės eliminacijos laikas yra 13-17 val.., ramiprilato – 9-18 val., ramiprilato galutinė eliminacijos fazė iki 120 val.).

Kadangi maistas įtakos ramiprilio farmakokinetikai nedaro, todėl pakanka tyrimo nevalgius.

Referencinis preparatas

Delix protect 10 mg tabletės

Aventis Pharma Deutschland GmBH, Vokietija (Serijos Nr. 1W417, EXP: 05/2006)

Tiriamasis preparatas

Ramipril 10 mg tabletės (gamintojas Delta Ltd (Actavis), Islandija, Serijos Nr. 60502, pag. data 12/2001)

Tiriamojo ir referencinio preparato sudėties tapatumą ir tirpumo tyrimų duomenis žr. kokybės vertinimo protokole.

Referencinis preparatas parinktas tinkamai.

Tirti asmenys

Į tyrimą atrinkti 38 (36 pagrindiniai +2 atsarginiai) tiriamieji, tyrimą pradėjo 38, baigė – 38 tiriamieji, statistiniai skaičiavimai atlikti su 36 tiriamaisiais, kurie baigė 2 tyrimo periodus

(vartojo ir tiriamojo ir referencinio preparato).

Rasė: 37 europidai, 1 juodaodis.

Lytis: 32 vyrai ir 6 moterys.

Amžiaus ribos: 23-55 m. (34,4±8,26 m.).

Ūgis 152-179 cm (170,3±7,2 cm) kūno svoris 61,0-87,4 kg (70,59±7,95 kg)

sveiki, nepiktnaudžiaujantys alkoholiu, nerūkantys arba mažai rūkantys (<10 cigarečių per parą).

Tiriamieji asmenys parinkti tinkamai.

Tyrime dalyvavo europidai ir juodaodžiai. Nėra duomenų, kad ramiprilio farmakokinetika priklausytų nuo rasės.

Statistiniai skaičiavimai atlikti su 36 tiriamaisiais, kurie vartojo ir tiriamojo ir referencinio preparato.

Nepageidaujami reiškiniai

Tiriamasis ir referencinis preparatai buvo toleruojami gerai. Sunkių nepageidaujamų reiškinių nebuvo. Iš viso pasireiškė 16 nepageidaujamų reiškinių, 7 iš jų galimai susiję su vaistinio preparato vartojimu.

Vartojant tiriamojo preparato:

• svaigulys pasireiškė 1 tiriamajam,

• galvos skausmas – 4.

Vartojant referencinio preparato galvos skausmas pasireiškė 2 tiriamiesiems.

Su vaistinio preparato vartojimu nesusiję nepageidaujami reiškiniai, vartojant:

• referencinio preparato – 7;

• tiriamojo preparato - 2.

Analizės parametrai

Ramiprilio metodo validacija atlikta 2001-07-16 (papildyta 2002-02-07). Ji atitinka reikalavimams. Detekcijos tipas skysčių chromatografija (ang. Liquid chromatography–mass spectrometry, LC/MS/MS). Ramiprilio nustatymo ribos 0,213 – 64,030 ng/ml, ramiprilato – 0,201 – 60,417 ng/ml.

Mėginiai imti prieš dozės vartojimą ir 0,167; 0,33; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 5; 7; 11; 16; 24; 48; 72; 96 ir 120 val. po dozės vartojimo (pakankamai dažnai pradžioje siekiant nustatyti Cmax).

Analizės parametrai parinkti tinkamai.

Statistiniai parametrai ir rezultatai

Log transformuoti PK parametrai AUCt , AUC∞ , Cmax analizuoti naudojant linijinį mišrų modelį.

Tyrėjas nutarė tiriamojo ir referencinio vaistinių preparatų 90% pasiklautinuosius intervalus (ang.CI) skaičiuoti naudojant ANOVA. Tyrėjas prieš tyrimą nutarė, kad ramiprilio AUCt , AUC∞ Cmax turi būti

0,80 – 1,25 ribose.

Statistiniai metodai parinkti tinkamai ir atitinka BE rekomendacijas.

Išvados dėl biologinio ekvivalentiškumo

Remiantis farmakokinetikos duomenimis tiriamasis Ramipril 10 mg tabletės (gamintojas Delta Ltd,

Islandija) ir referencinis Delix protect 10 mg tabletės (Aventis Pharma Deutschland GmBH, Vokietija) preparatai biologiškai ekvivalentiški.

Pareiškėjas pateikė dviejų biologinio ekvivalentiškumo (BE) tyrimų duomenis.

• BE tyrimas Nr. 011874, kurio metu buvo palyginta tiriamojo ir referencinio vaistinių preparatų, kurių sudėtyse buvo po 2,5 mg ramiprilio. Šio tyrimo duomenys neaktualūs, nes pareiškėjas neteikia paraiškos vaistiniam preparatui, kurio sudėtyje yra 2,5 mg ramiprilio.

• BE tyrimas Nr. 011877, kurio metu buvo palyginta tiriamojo ir referencinio vaistinių preparatų, kurių sudėtyse buvo po 10 mg ramiprilio.

Tyrimas Nr. Nr. 011877

Remiantis BE tyrimo duomenimis Ramipril 10 mg tabletės (gamintojas Delta Ltd, Islandija) ir referencinis Delix protect 10 mg tabletės (Aventis Pharma Deutschland GmBH, Vokietija) preparatai biologiškai ekvivalentiški, nes ramiprilio ir ramiprilato pagrindinių farmakokinetikos parametrų (AUCt , AUC∞ Cmax) pasikliautinieji intervalai yra leistinose ribose (80,00 – 125,00%). Ramiprilio PI:

• AUC0-t 98,0 – 114,6%;

• AUC∞ 98,6 – 114,3%
• Cmax 93,8 – 119,8 %.

Ramiprilato PI:

• AUC0-t 100,8 – 106,2%;

• AUC∞ 102,0 – 108,6%
• Cmax 99,4 – 112,9%.

Tiriamojo ir referencinio preparato sudėties tapatumą ir tirpumo tyrimų duomenis žr. kokybės vertinimo protokole.

Išvada.

Vaistinius preparatus Ramipril 10 mg tabletės (gamintojas Delta Ltd (Actavis), Islandija) ir

Delix protect 10 mg tabletės (Cardace 10 mg tabletės) galima vertinti biologiškai ekvivalentiškais.

Remiantis biologinio ekvivalentiškumo (BE) rekomendacijomis nereikia atlikti BE tyrimų su kitu pateiktu suteikti RT teisę ramiprilio 5 mg stiprumu, nes:

• 5 mg ir 10 mg stiprumų vaistiniai preparatai gaminami to paties gamintojo tokiu pačiu gaminimo procesu (žr. kokybės vertinimo protokole);

• vartojant 5-10 mg dozes, ramiprilio farmakokinetika tiesinė, todėl remiantis biologinio ekvivalentiškumo rekomendacijomis tyrimą paprastai reikia atlikti su didžiausio stiprumo (10 mg) doze;
• kokybinė skirtingų dozių sudėtis tokia pati (žr. kokybės vertinimo protokole);

• skirtingų stiprumų ramiprilio ir pagalbinių medžiagų santykis toks pats (žr. kokybės vertinimo protokole).
• tirpumo savybės vienodos identiškomis sąlygomis (žr. Kokybės vertinimo protokole).

Išvada.

Vaistinius preparatus Ramipril 5 mg tabletės (gamintojas Delta Ltd (Actavis), Islandija) ir Delix 5 mg tabletės galima vertinti biologiškai ekvivalentiškais.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Ramiprilatas (veiklus provaisto ramiprilio metabolitas) slopina fermentą dipeptidilkarboksipeptidazę I (angiotenziną konvertuojantį fermentą, AKF). Šis fermentas plazmoje ir audiniuose katalizuoja angiotenzino I virtimą aktyviu vazokonstriktoriumi angiotenzinu II bei aktyvaus vazodilatatoriaus bradikinino skaidymą. Dėl sumažėjusio angiotenzino II susidarymo bei bradikinino skaidymo slopinimo kraujagyslės išsiplečia.

Kadangi angiotenzinas II stimuliuoja ir aldosterono išsiskyrimą, ramiprilatas mažina šio hormono išsiskyrimą.

Išvados dėl farmakodinamikos

Ramiprilio farmakodinaminės savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pareiškėjas nepateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Ramiprilio klinikinio saugumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pareiškėjas nepateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini.

Išvada.

Tinkamai pateikta klinikinė apžvalga patvirtina, kad tinkamomis dozėmis ramiprilis pakankamai saugus vaistinis preparatas. Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis. BE tyrimo metu tiriamasis ir referencinis preparatai buvo toleruojami gerai.

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Rinkodaros teisės turėtojas šio vaistinio preparato periodiškai atnaujinamus saugumo protokolus (ang. PSUR) teikia remdamasis Direktyvos 2001/83/EB 107c straipsnio 7 dalyje numatytame Sąjungos referencinių datų sąraše (EURD sąraše), kuris skelbiamas Europos vaistų tinklalapyje, nustatytais reikalavimais. Šiuo metu nurodyta, kad generiniams vaistiniams preparatams pateikinėti PSUR nebūtina.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

„Generinis“

Ramiprilo klinikinio veiksmingumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis.

Pareiškėjas pateikė BE tyrimus, kurių duomenimis galima teigti, kad teikiamų suteikti RT vaistinių preparatų veiksmingumas atitinka referencinių vaistinių preparatų veiksmingumą.

Išvada.

Tinkamai pateikta klinikinė apžvalga patvirtina, kad, vartojant tinkamomis dozėmis teikiamoms indikacijoms, ramiprilis veiksmingas vaistinis preparatas. Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis galima teigti, kad ramiprilis veiksmingas ir saugus arterinės hipertenzijos, diabetinės nefropatijos, simptominio širdies nepakankamumo gydymui, o taip pat širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų profilaktikai.

Siekiant įrodyti, kad vaistiniams preparatams Ramipril Ingen Pharma galima taikyti referencinių preparatų klinikinius duomenis, atlikti biologinio ekvivalentiškumo tyrimai. BE tyrimo metu nustatyta, kad tiriamojo vaistinio preparato Ramipril 10 mg tabletės farmakokinetikos parametrai yra pakankamai panašūs į referencinio preparato Delix protect 10 mg tabletės. Šio tyrimo duomenis galima taikyti vaistiniam preparatui Ramipril 5 mg tabletės.

4.7.2. Išvada

Nauda viršija riziką.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

PCS pateikta informacija iš esmės atitinka referencinio vaistinio preparato klinikinę informaciją. Pakuotės lapelyje (PL) pateikta informacija atitinka PCS pateiktą informaciją.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES
• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Klinikinių tyrimų duomenys pateikti tinkamai.

Remiantis klinikinės dalies duomenimis vaistiniams preparatams Ramipril Ingen Pharma 5 mg tabletės, Ramipril Ingen Pharma 10 mg tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS

4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija

Vartojamasbegydytojopriežiūros(netlaikantisnurodymų)galikeltitiesioginįartaip

netiesioginį pavojų sveikatai

Dažnai ir labai dideliu mastu vartojamas netinkamai, todėl gali kelti tiesioginį ar netiesioginįne

pavojų sveikatai

Sudėtyje yra medžiagų ar jų darinių, kurių veikimą ir (ar) nepageidaujamas reakcijas reikiane

tirti toliau

Paprastai skiriamas gydytojo vartoti parenteraliaine

Dėl farmacinių savybių, naujumo arba visuomenės sveikatos interesais vartotinas gydymui,ne

kurį galima taikyti tik ligoninėje

Skirtas gydyti ligoms, kurios turi būti diagnozuojamos ligoninėje arba įstaigoje, turinčiojene

atitinkamą diagnostikos įrangą (nors gali būti vartojamas ir pacientas gali būti stebimas

kitomis sąlygomis)

Skirtas ambulatoriniam gydymui, tačiau gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, dėltaip

kurių reikia gydytojo recepto ir specialaus paciento stebėjimo gydymo metu

Sudėtyje yra narkotinių ar psichotropinių medžiagų, įrašytų į Lietuvos Respublikos sveikatosne

apsaugosministrotvirtinamųNarkotiniųirpsichotropiniųmedžiagųsąrašųIIsąrašą

(Narkotinės ir psichotropinės medžiagos, leidžiamos vartoti medicinos tikslams)

Netinkamai vartojamas gali kelti didelį piktnaudžiavimo pavojų, sukelti priklausomybę arbane

gali būti vartojamas neteisėtais tikslais (arba sudėtyje yra vaistinių medžiagų, kurias dėl

naujumo arba savybių atsargumo dėlei galima priskirti šiai kategorijai)

Išvada

Receptinis vaistinis preparatas

4.11.2. Kitos sąlygos

Terapinės indikacijos

Arterinės hipertenzijos gydymas.

Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų profilaktika: sergamumo ir mirštamumo dėl širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų mažinimas pacientams kuriems yra:

• • akivaizdi širdies ir kraujagyslių sistemos aterotrombozė (anamnezėje yra išeminė širdies liga, insultas arba periferinių kraujagyslių liga) arba;

• • cukrinis diabetas ir kartu bent vienas širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos veiksnys.

Inkstų ligos gydymas

• • Prasidedanti diabetinė nefropatija, kurios požymis yra mikroalbuminurija.

• • Akivaizdi diabetinė nefropatija, kurios požymis yra makroproteinurija su dar bent vienu širdies ir kraujagyslių sutrikimo rizikos veiksniu (žr. 5.1 skyrių).

• • Akivaizdi ne cukrinio diabeto sukelta nefropatija su glomerulų pažeidimu, kurios požymis yra makroproteinurija ≥3 g per parą (žr. 5.1 skyrių).

Simptominio širdies nepakankamumo gydymas.

Antrinė profilaktika po ūminio miokardo infarkto: mirštamumo ūminės miokardo infarkto fazės metu mažinimas pacientams, kuriems per >48 val. po ištikusio ūminio miokardo infarkto atsirado klinikinių širdies nepakankamumo simptomų.