ZENAVIL

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

ZENAVIL 5 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje 5 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 5 mg tadalafilio. 

Pagalbinės medžiaga, kurios poveikis žinomas: laktozė.

• Kiekvienoje 5 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 61,375 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė.

5 mg tabletės yra plytinės raudonos spalvos, apvalios, išgaubtos, dengtos plėvele, 6 mm skersmens per centrą.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

ZENAVIL yra skirtas:

• suaugusių vyrų erekcijos funkcijos sutrikimo gydymui. Kad tadalafilis būtų veiksmingas, būtina seksualinė stimuliacija;
• II ir III funkcinės klasės pagal PSO klasifikaciją plautinės arterinės hipertenzijos (PAH) gydymui, norint pagerinti fizinį pajėgumą (žr. 5.1 skyrių). Vaistinis preparatas veiksmingas gydant idiopatinę PAH (IPAH) ir PAH, susijusią su kolageno (kraujagyslių) liga;
• suaugusių vyrų gerybinės prostatos hiperplazijos požymių ir simptomų gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Erekcijos funkcijos sutrikimas suaugusiems vyrams

Dažniausiai rekomenduojama dozė yra 10 mg. Ją reikia gerti prieš planuojamus lytinius santykius, valgant arba kitu laiku. Pacientams, kuriems 10 mg tadalafilio dozė pakankamo poveikio nesukelia, gali būti išbandyta 20 mg dozė. Ją reikia gerti likus iki lytinių santykių ne mažiau kaip 30 min.

Vaistinio preparato galima vartoti ne dažniau kaip vieną kartą per parą.

Tadalafilio 10 mg ir 20 mg tabletės skirtos gerti prieš planuojamus lytinius santykius, nuolat kiekvieną parą jų vartoti nerekomenduojama.

Atsižvelgiant į paciento pasirinkimą ir gydytojo sprendimą, vyrams, kurie tadalafilio numato gerti dažnai (mažiausiai 2 kartus per savaitę), gali tikti kasdieninis vienos mažesnės dozės vartojimas.

Tokiems pacientams rekomenduojama dozė yra 5 mg. Ji geriama vieną kartą per parą, maždaug tokiu pačiu paros laiku.

Reikia reguliariai iš naujo įvertinti tolesnio kasdieninio vartojimo tinkamumą.

Gerybinė prostatos hiperplazija suaugusiems vyrams

Rekomenduojama dozė yra 5 mg. Ją reikia gerti kiekvieną parą maždaug tokiu pačiu laiku, valgant arba kitu laiku. Pacientams, kurie 5 mg tadalafilio dozės gerybinės prostatos hiperplazijai gydyti negali toleruoti, turi būti apgalvotas alternatyvus gydymas, kadangi mažesnių tadalafilio dozių veiksmingumas gydant gerybinę prostatos hiperplaziją yra neįrodytas.

Suaugusiems vyrams, kurie yra gydomi ne tik nuo gerybinės prostatos hiperplazijos, bet ir erekcijos funkcijos sutrikimo, rekomenduojama dozė taip pat yra 5 mg. Ją reikia gerti kiekvieną parą maždaug tokiu pačiu laiku.

Plautinė arterinė hipertenzija

Gydymą pradėti ir pacientą stebėti gali tik gydytojas, turintis PAH gydymo patirties.

Rekomenduojama dozė yra 40 mg. Ją reikia gerti kartą per parą, valgant arba kitu laiku.

Ypatingos populiacijos

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams dozę keisti nebūtina.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

• Suaugę vyrai, kuriems yra erekcijos funkcijos sutrikimas arba gerybinė prostatos hiperplazija. Jeigu yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, didžiausia rekomenduojama dozė vartojant pagal poreikį yra 10 mg., Vartoti kartą per parą 5 mg tadalafilio tiek nuo gerybinės prostatos hiperplazijos, tiek nuo erekcijos funkcijos sutrikimo pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, nerekomenduojama (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
• Plautinė arterinė hipertenzija. Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, iš pradžių rekomenduojama vartoti kartą per parą 20 mg dozę. Atsižvelgiant į individualų veiksmingumą ir toleravimą, dozę galima padidinti iki 40 mg dozės, vartojamos kartą per parą. Pacientams, kurie yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, tadalafilio vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

• Suaugę vyrai, kuriems yra erekcijos funkcijos sutrikimas arba gerybinė prostatos hiperplazija. Erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti tadalafilio vartojant pagal poreikį, rekomenduojama jo dozė yra 10 mg. Ją reikia gerti prieš planuojamus lytinius santykius, valgant arba kitu laiku. Apie tadalafilio saugumą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C klasės pagal Child-Pugh), klinikinių duomenų yra mažai. Prieš skirdamas šio vaistinio preparato, gydytojas turi atidžiai įvertinti individualų naudos ir rizikos santykį tokiam pacientui. Apie pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą didesne negu 10 mg tadalafilio doze, duomenų nėra. Kasdieninis vienos tadalafilio dozės vartojimas tiek nuo gerybinės prostatos hiperplazijos, tiek nuo erekcijos funkcijos sutrikimo pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, netirtas, vadinasi, prieš skirdamas šio vaisto gydytojas turi atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
• Plautinė arterinė hipertenzija. Kadangi klinikinė patirtis yra mažas, pacientams, kuriems yra lengva ar vidutinio sunkumo kepenų cirozė (A arba B klasės pagal Child-Pugh), po vienkartinių 10 mg dozių gali būti apsvarstytas pradinės 20 mg dozės skyrimas vieną kartą per parą. Jeigu skiriama vartoti tadalafilio, vaistinį preparatą skiriantis gydytojas turi atidžiai įvertinti individualų naudos ir rizikos santykį. Tyrimų su pacientais, kuriems yra sunki kepenų cirozė (C klasės pagal Child-Pugh), neatlikta, todėl tokiems pacientams tadalafilio vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Cukriniu diabetu sergantiems vyrams

Suaugę vyrai, kuriems yra erekcijos funkcijos sutrikimas arba gerybinė prostatos hiperplazija. Diabetu sergantiems pacientams dozės priderinimas yra nereikalingas.

Vaikų populiacija

Tadalafilis nėra aktualus vaikų populiacijai ryšium su indikacija (erekcijos funkcijos sutrikimo gydymas).

Tadalafilio saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų amžiaus asmenims dar nenustatytas.

Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Tabletes reikia vartoti per burną.

4.3 Kontraindikacijos 

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Klinikiniais tyrimai nustatyta, kad tadalafilis stiprina nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį. Manoma, kad tai priklauso nuo bendro nitratų ir tadalafilio poveikio azoto oksido ir cGMF grandinei. Vadinasi, pacientams, vartojantiems bet kokios formos organinį nitratą, tadalafilio vartoti draudžiama (žr. 4.5 skyrių).
• Vyrams, kurie serga širdies liga arba kuriems nepatartinas seksualinis aktyvumas, tadalafilio vartoti negalima. Vyrams, kuriems iš anksčiau yra širdies ir kraujagyslių sistemos liga, gydytojas turi įvertinti galimą seksualinio aktyvumo riziką širdžiai.
• Toliau nurodytų grupių pacientai, sergantys širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis, klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo, todėl jiems tadalafilio vartoti draudžiama:
• Pacientai, kuriuos per paskutines 90 dienų ištiko miokardo infarktas.
• Pacientai, kurie serga nestabilia krūtinės angina arba kuriems krūtinės angina pasireiškia lytinio akto metu.
• Pacientai, kurie per paskutinius 6 mėn. sirgo 2 klasės pagal NYHA arba sunkesniu širdies nepakankamumu.
• Pacientai, kurie serga nekontroliuojama aritmija, hipotenzija (< 90/50 mmHg) ar nekontroliuojama hipertenzija.
• Pacientai, kuriuos per paskutinius 6 mėn. ištiko insultas.
• Tadalafilio draudžiama vartoti pacientams, kuriems atsirado vienos akies aklumas dėl ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos (angl. NAION), nepriklausomai nuo to, ar jis buvo susijęs, ar nesusijęs su ankstesniu fosfodiesterazės-5 (FDE5) inhibitoriaus vartojimu. (žr. 4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Prieš pradedant gydymą vaistiniais preparatais, reikia susipažinti su paciento ligos istorija ir jį ištirti, kad būtų galima nustatyti erekcijos disfunkciją ar gerybinę prostatos hiperplaziją ir nustatyti galimas jų priežastis.

Prieš pradėdamas bet kokį erekcijos funkcijos sutrikimo gydymą gydytojas turi atsižvelgti paciento širdies ir kraujagyslių sistemos būklę, kadangi yra rizikos laipsnis širdžiai, susijęs su seksualiniu aktyvumu. Tadalafilis plečia kraujagysles, todėl trumpam šiek tiek sumažina kraujospūdį (žr. 5.1 skyrių) ir dėl to stiprina nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį (žr. 4.3 skyrių).

Prieš pradedant gerybinės prostatos hipertrofijos gydymą tadalafiliu pacientą reikia ištirti, kad paneigti prostatos karcinomos buvimą, ir atidžiai įvertinti širdies bei kraujagyslių sistemos būklę.

Erekcijos funkcijos sutrikimo įvertinimas turi apimti galimų priežasčių ir tinkamo gydymo nustatymą po atitinkamo medicininio ištyrimo. Nežinoma, ar tadalafilis yra veiksmingas pacientams, kuriems atlikta dubens organų chirurginė operacija ar radikali nervų netausojanti prostatos pašalinimo operacija.

Širdies ir kraujagyslių sistema

Po vaistinio preparato patekimo į rinką ir (arba) klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie sunkius širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinius, įskaitant miokardo infarktą, staigią kardialinę mirtį, nestabiliąją krūtinės anginą, skilvelinę aritmiją, insultą, praeinantį išemijos priepuolį, krūtinės skausmą, palpitacijas ir tachikardiją. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė šie reiškiniai, iš anksčiau buvo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimo rizikos veiksnių. Vis dėlto neįmanoma tiksliai nustatyti, ar šie reiškiniai yra tiesiogiai susiję su šiais rizikos veiksniais, su tadalafiliu, su seksualiniu aktyvumu ar su šių bei kitų veiksnių deriniu.

Plautinės arterinės hipertenzijos (PAH) klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis sergantys šių grupių pacientai:

• Pacientai, kurie serga reikšminga aortos ar dviburio vožtuvo liga.
• Pacientai, kuriems yra perikardo konstrikcija.
• Pacientai kuriems yra restrikcinė arba stazinė kardiomiopatija.
• Pacientai, kuriems yra reikšmingas kairiojo širdies skilvelio funkcijos sutrikimas.
• Pacientai, kuriems yra gyvybei pavojingų aritmijų.
• Pacientai, kuriems yra simptominė išeminė širdies liga.
• Pacientams, kuriems yra nekontroliuojama hipertenzija. 

Klinikinių duomenų apie tadalafilio saugumą tokiems pacientams nėra, todėl jiems šio vaistinio preparato vartoti nerekomenduojama.

Plaučių kraujagysles plečiantys vaistiniai preparatai gali reikšmingai pasunkinti pacientų, kurie serga plaučių venų okliuzine liga (PVOL), širdies ir kraujagyslių sistemos būklę. Klinikinių tyrimų duomenų apie tadalafilio vartojimą pacientams, kurie serga venų okliuzine liga, nėra, todėl tokiems pacientams tadalafilio vartoti nerekomenduojama. Jeigu vartojant tadalafilio atsiranda plaučių edemos požymių, reikia turėti omenyje galimą sąsają su PVOL.

Tadalafilis sukelia sisteminį kraujagysles plečiantį poveikį, dėl kurio gali pasireikšti trumpalaikis kraujospūdžio sumažėjimas. Gydytojas turi atidžia apsvarstyti, ar pacientams, kuriems yra tam tikrų gretutinių būklių, pavyzdžiui, sunki kraujo tekėjimo iš kairiojo skilvelio obstrukcija, skysčių netekimas, autonominė hipotenzija, arba pacientams, kuriems pasireiškia hipotenzija poilsio metu, dėl tokios vazodilatacijos nepasireikš nepageidaujamas poveikis.

Kai kuriems pacientams, kurie vartoja alfa1 adrenoreceptorių blokatorių, kartu pavartojus tadalafilio, gali pasireikšti simptominė hipotenzija (žr. 4.5 skyrių). Todėl tadalafilio nerekomenduojama vartoti kartu su doksazosinu.

Antihipertenzinių vaistinių preparatų vartojantiems pacientams tadalafilis (5 mg) gali sumažinti kraujospūdį.

Pradedant gydymą kasdien vartojamu tadalafiliu, reikia pateikti tinkamus galimo antihipertenzinių preparatų dozės mažinimo klinikinius sumetimus.

Rega

Buvo su tadalafilio ir kitų FDE5 inhibitorių vartojimu susijusių regos sutrikimo ir ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos (angl. NAION) atvejų. Pacientą būtina įspėti, kad staigiai sutrikus regai, tadalafilio vartojimą būtina nutraukti ir nedelsiant kreiptis į gydytoją (žr. 4.3 skyrių). Vaistinio preparato nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems nustatyta paveldima tinklainės liga, įskaitant pigmentinį retinitą, nes tokie pacientai nedalyvavo tyrimuose.

Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas

Dėl padidėjusios tadalafilio ekspozicijos (AUC), mažos klinikinės patirties ir galimybės dialize daryti įtaką klirensui stokos pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, tadalafilio vartojimas jo skiriant kartą per parą yra nerekomenduojamas.

Klinikinių duomenų apie tadalafilio vartojimo saugumą erekcijos sutrikimo ar gerybinės prostatos hiperplazijos gydymo metu vaistinio preparato skiriant kartą per parą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas (Child-Pugh klasė C), yra mažai. Tadalafilio vartojimas erekcijos sutrikimo ar gerybinės prostatos hiperplazijos gydymo metu jo skiriant kartą per parą pacientams, kuriems yra kepenų nepakankamumas, netirtas. Prieš skirdamas, gydytojas turi atidžiai nustatyti tokio gydymo naudos ir rizikos santykį.

Priapizmas ir anatominė varpos deformacija

Gauta pranešimų apie priapizmą FDE5 inhibitoriais gydomiems vyrams. Pacientus būtina įspėti, kad tuo atveju, jeigu erekcija trunka 4 valandas arba ilgiau, būtina nedelsiant kreiptis medicininės pagalbos. Jei priapizmas nepradedamas nedelsiant gydyti, gali atsirasti varpos audinio pažaida ir visam laikui išnykti lytinis pajėgumas.

Tadalafilį reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra anatominė varpos deformacija (pvz., anguliacija, kaverninė fibrozė ar Peironi [Peyronie] liga) bei pacientams, kuriems yra būklė, galinti skatinti priapizmo pasireiškimą (pvz., pjautuvinė anemija, dauginė mieloma arba leukemija). Pacientą būtina įspėti, kad tuo atveju, jeigu erekcija trunka 4 valandas arba ilgiau, būtina nedelsiant kreiptis į mediką. Jei priapizmas nepradedamas gydyti nedelsiant, gali atsirasti varpos audinio pažaida ir visam laikui išnykti lytinis pajėgumas.

Vyrams, kuriems yra anatominė varpos deformacija (pvz., anguliacija, kaverninė fibrozė ar Peironi [Peyronie] liga) arba būklė, galinti skatinti priapizmą (pvz., pjautuvinė anemija, dauginė mieloma arba leukemija), tadalafilio reikia vartoti atsargiai.

Vartojimas kartu su CYP3A4 inhibitoriais

Atsargiai tadalafilio reikia skirti pacientams, vartojantiems CYP3A4 inhibitorių (ritonaviro, sakvinaviro, ketokonazolo, itrakonazolo, eritromicino), nes buvo pastebėta, kad kartu su šiais vaistiniais preparatais vartojamo tadalafilio ekspozicija (AUC) padidėja (žr. 4.5 skyrių).

Tadalafilis ir kitas erekcijos funkcijos sutrikimo gydymas

Ar saugu ir veiksminga tadalafilį vartoti kartu su kitais FDE5 inhibitoriais ar kitokiais vaistiniais preparatais nuo erekcijos funkcijos sutrikimo, netirta. Pacientai turi būti informuoti, kad tadalafilio vartoti kartu su tokiais vaistiniais preparatais negalima.

Prostaciklinas ir jo analogai

Kontroliuojamų klinikinių tadalafilio vartojimo kartu su prostaciklinu ar jo analogais veiksmingumo ir saugumo tyrimų neatlikta. Dėl to rekomenduojama laikytis atsargumo, jeigu šių vaistinių preparatų reikia vartoti kartu.

Bozentanas

Tadalafilio veiksmingumas pacientams, kurie jau gydomi bozentanu, įtikinamai neįrodytas (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius)

ZENAVIL plėvele dengtose tabletėse yra laktozės. Pacientai, kuriems yra nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato turi nevartoti.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų metu vartota 10 mg ir (arba) 20 mg tadalafilio dozė (žr. toliau). Remiantis tų tyrimų, kurių metu vartota tik 10 mg dozė, rezultatais, visiškai paneigti kliniškai reikšmingą sąveiką vartojant didesnę dozę negalima.

Kitų medžiagų poveikis tadalafiliui

Citochromo P450 inhibitoriai

Tadalafilį daugiausiai metabolizuoja CYP 3A4 fermentai.

• Selektyvus CYP3A4 inhibitorius ketokonazolas (200 mg per parą) padidino vienkartinės tadalafilio (10 mg) dozės ekspoziciją (AUC) 2 kartus ir C_max 15 %, palyginti su AUC ir C_max rodmenimis, vartojant vieno
• Ketokonazolas (400 mg per parą) padidino vienkartinės tadalafilio (20 mg) dozės ekspoziciją (AUC) 4 kartus ir C_max 22 %.
• Ritonaviras (200 mg du kartus per parą), kuris yra CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ir CYP2D6 inhibitorius, vienkartinės tadalafilio (20 mg) dozės ekspoziciją (AUC) padidino 2 kartus ir neveikė C_max. Ritonaviras (500 mg arba 600 mg du kartus per parą) 32 % padidino vienkartinės tadalafilio (20 mg) dozės ekspoziciją (AUC) ir 30 % sumažino C_max.
• Nors konkrečios sąveikos netirtos, kitų proteazės inhibitorių (tokių, kaip sakvinaviras), kitų CYP3A4 inhibitorių (tokių, kaip eritromicinas, klaritromicinas, itrakonazolas) ir greipfrutų sulčių turi būti vartojama atsargiai, kadangi tikėtina, jog minėtos medžiagos padidins tadalafilio koncentracijas kraujo plazmoje (žr. 4.4 skyrių). Taigi, gali padidėti 4.8 skyriuje išvardintų nepageidaujamų reakcijų dažnis.

Nešikliai

Nešiklių (pvz., p-glikoproteino) vaidmuo tadalafilio pasiskirstymui nežinomas. Todėl galima vaistinių preparatų sąveika, priklausanti nuo nešiklių slopinimo.

Citochromo P450 induktoriai

Antimikrobiniai vaistiniai preparatai (pvz., rifampicinas)

Kartu su CYP 3A4 induktoriumi rifampicinu (600 mg paros doze) vartojamo tadalafilio AUC reikšmės buvo 88 % mažesnės, negu AUC reikšmės vartojamo vieno tadalafilio (10 mg). Tikėtina, kad dėl tokio ekspozicijos sumažėjimo sumažėja ir tadalafilio veiksmingumas. Kiek jis sumažėja, nežinoma.

Kiti CYP3A4 induktoriai, pvz., fenobarbitalis, fenitoinas ir karbamazepinas, taip pat gali mažinti kartu vartojamo tadalafilio koncentracijas kraujo plazmoje.

Endotelino-1 receptoriaus antagonistai (pvz., bozentanas)

Bozentanas (125 mg du kartus per parą), kuris yra CYP2C9 ir CYP3A4 substratas bei vidutinio stiprumo CYP2C9, CYP3A4 ir galbūt CYP2C19 induktorius, pavartotas kartotinėmis dozėmis kartu su tadalafiliu (40 mg kartą per parą), sumažino sisteminę tadalafilio ekspoziciją 42% ir C_max 27%. Tadalafilio veiksmingumas bozentanu gydomiems pacientams nėra įtikinamai įrodytas (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Tadalafilis neveikia bozentano ar jo metabolitų ekspozicijos (AUC ir C_max).

Tadalafilio ir kitų endotelino-1 receptorių antagonistų derinių veiksmingumas ir saugumas yra neištirti.

Tadalafilio poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Nitratai

Klinikinių tyrimų metu tadalafilis (5 mg, 10 mg ar 20 mg dozė) sustiprino nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį. Dėl to pacientams, vartojantiems bet kokios formos organinio nitrato, tadalafilio vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Remiantis klinikinio tyrimo, kurio metu 150 pacientų 7 paras kasdien gėrė 20 mg tadalafilio dozę ir įvairiu laiku po liežuviu vartojo 0,4 mg nitroglicerino dozę, duomenimis, minėta sąveika trunka ilgiau negu 24 valandas ir tampa nepastebima praėjus 48 valandoms po paskutinės tadalafilio dozės vartojimo. Vadinasi, bet pacientams, kuriems paskirta bet kokia tadalafilio dozė (2,5-20 mg) ir kuriems gyvybei pavojingos būklės atveju vartoti nitratų yra būtina, jų galima vartoti tik praėjus mažiausiai 48 val. po paskutinės tadalafilio dozės pavartojimo. Tokiu atveju nitratų galima vartoti tik atidžiai gydytojui prižiūrint ir tinkamai sekant hemodinamiką.

Antihipertenziniai vaistiniai preparatai (įskaitant kalcio kanalų blokatorius)

Doksazosiną (4 mg ir 8 mg per parą) vartojant kartu su tadalafiliu (5 mg paros dozę ir 20 mg vienkartinę dozę), šio alfa adrenoreceptorių blokatoriaus kraujospūdį mažinantis poveikis reikšmingai sustiprėjo. Toks poveikis pasireiškia ne trumpiau kaip dvylika valandų ir gali sukelti simptomus, įskaitant apalpimą. Todėl šio derinio vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Sąveikos tyrimo, kuriame dalyvavo nedidelis skaičius sveikų savanorių, duomenimis, vartojant vaistinį preparatą kartu su alfuzozinu ar tamsulozinu, toks poveikis nepasireiškė. Vis dėlto tadalafilį vartoti pacientams, kurie gydomi bet kuriais alfa adrenoreceptorių blokatoriais, ypač senyvus pacientus, reikia atsargiai. Gydymą reikia pradėti mažiausia vaistinio preparato doze ir ją palaipsniui didinti.

Klinikinių farmakologinių tyrimų metu buvo tirta, ar tadalafilis gali stiprinti antihipertenzinių vaistinių preparatų sukeliamą hipotenzinį poveikį. Buvo tirtos pagrindinės antihipertenzinių vaistinių preparatų grupės: kalcio kanalų blokatoriai (amlodipinas), angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai (enalaprilis), beta adrenoblokatoriai (metoprololis), tiazidų grupės diuretikai (bendroflumetiazidas) ir angiotenzino II receptorių blokatoriai (įvairūs jų tipai ir dozės, vartoti vieni ar kartu su tiazidais, kalcio kanalų blokatoriais, beta adrenoblokatoriais ir (ar) alfa adrenoblokatoriais). Klinikai reikšmingos tadalafilio (10 mg dozė, išskyrus sąveikos su angiotenzino II receptorių blokatoriais ir amlodipinu tyrimus, kurių metu buvo vartota 20 mg dozė) sąveikos su visų tirtų grupių vaistiniais preparatais nepastebėta. Kito klinikinio farmakologinio tyrimo metu nustatinėta 20 mg tadalafilio dozės sąveika su 4 grupių antihipertenziniais vaistiniais preparatais. Tiriamiesiems, vartojantiems kelis antihipertenzinius vaistinius preparatus, ambulatorijoje matuojamo kraujospūdžio pokyčiai priklausė nuo jo reguliavimo laipsnio. Vadinasi, tų tiriamųjų, kurių kraujospūdis buvo gerai reguliuojamas, jo mažėjimas buvo minimalus ir panašus į pasireiškiantį sveikiems žmonėms. Pacientams, kurių kraujospūdis nebuvo reguliuojamas, jis mažėjo daugiau, tačiau daugumai tiriamųjų mažėjimas nebuvo susijęs su hipotenzijos simptomais. Pacientams, gydomiems antihipertenziniais vaistiniais preparatais, 20 mg tadalafilio dozė gali sukelti kraujospūdžio sumažėjimą, kuris (išskyrus alfa adrenoreceptorių blokatorius, žr. anksčiau) paprastai būna nedidelis ir nepanašu, kad būtų kliniškai reikšmingas.

III fazės klinikinių tyrimų duomenų analizė rodo, kad pacientams, vartojusiems tadalafilio kartu su antihipertenziniais vaistiniais preparatais ar be jų, nepageidaujamų reiškinių nesutapimo nėra. Vis dėlto pacientus, gydomus antihipertenziniais vaistiniais preparatais, reikia tinkamai informuoti apie galimą kraujospūdžio mažėjimą.

5-alfa reduktazės inhibitoriai

Klinikiniu tyrimu, kurio metu buvo lyginamas tadalafilio 5 mg dozės, vartojamos kartu su finasterido 5 mg doze, ir placebo, vartojamo kartu su finasterido 5 mg doze, poveikis gerybinės prostatos hiperplazijos (GPH) simptomams lengvinti, naujų nepageidaujamų reakcijų nenustatyta. Vis dėlto, kadangi specifinių sąveikos tyrimų, kuriais būtų vertintas tadalafilio ir 5-alfa reduktazės inhibitorių (5-ARI) poveikis, neatlikta, tadalafiliu kartu su 5-ARI reikia gydyti atsargiai.

CYP1A2 substratai (pvz., teofilinas)

Klinikinio farmakologinio tyrimo, kurio metu 10 mg tadalafilio dozė buvo vartota kartu su teofilinu (neselektyviu fosfodiesterazės inhibitoriumi), duomenimis, farmakokinetinė sąveika nepasireiškė. Vienintelis farmakodinaminis poveikis buvo nedidelis (3,5 plakimų per minutę) širdies susitraukimų padažnėjimas. Nors toks poveikis yra nedidelis ir šio tyrimo metu buvo kliniškai nereikšmingas, vis dėlto į jį reikia atsižvelgti šių vaistinių preparatų vartojant kartu.

Geriamieji kontraceptikai

Esant pusiausvyrinei apykaitai tadalafilis (40 mg kartą per parą) padidino etinilestradiolio ekspoziciją (AUC) 26 % ir C_max 70 %, palyginti su kartu su placebu vartojamais geriamaisiais kontraceptikais. Statistiškai reikšmingo tadalafilio poveikio levonorgestreliui nebuvo, tai rodo, kad poveikis etinilestradioliui pasireiškia dėl to, kad tadalafilis slopina sulfatų prijungimą žarnyne. Šio reiškinio klinikinė reikšmė neaiški.

Terbutalinas

Panašaus AUC ir C_max padidėjimo, kaip ir vartojant etinilestradiolį, galima tikėtis per burną vartojant terbutaliną, tikriausiai dėl to, kad tadalafilis slopina sulfatų prijungimą žarnyne. Šio reiškinio klinikinė reikšmė neaiški.

Alkoholis

Alkoholio koncentracijų kraujyje (vidutinė didžiausia koncentracija kraujyje – 0,08 %) kartu vartojamas tadalafilis (10 mg ar 20 mg dozė) nepaveikė. Be to, tadalafilio koncentracijos, praėjus 3 valandom po alkoholio pavartojimo, nekito. Alkoholis buvo geriamas tokiu būdu, kad absorbcija būtų greičiausia (nevalgius visą naktį ir 2 valandas po alkoholio išgėrimo). 20 mg tadalafilio dozė nestiprino alkoholio (0,7 g/kg kūno svorio arba apytiksliai 180 ml 40 % alkoholio [degtinės] 80 kg sveriančiam vyrui) sukelto vidutinio kraujospūdžio mažėjimo, tačiau kai kuriems tiriamiesiems pasireiškė su kūno padėties pakeitimu susijęs galvos svaigimas ir ortostatinė hipotenzija. Tadalafilio vartojant kartu su mažesne alkoholio doze (0,6 g/kg kūno svorio) hipotenzija nepasireiškė, o galvos svaigimo dažnis buvo panašus į atsirandantį išgėrus vien alkoholio. Alkoholio poveikio pažinimo funkcijai 10 mg tadalafilio dozė nestiprino.

Citochromo P450 metabolizuojami vaistiniai preparatai

Nelaukiama, kad tadalafilis galėtų sukelti kliniškai reikšmingą vaistinių preparatų, metabolizuojamų CYP 450 izofermentų, klirenso slopinimą ar indukciją. Tyrimais patvirtinta, kad tadalafilis neslopina ir neindukuoja CYP 450 izofermentų, įskaitant CYP 3A4, CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 2C9 ir CYP 2C19 fermentus.

CYP2C9 substratai (pvz., R-varfarinas)

10 mg arba 20 mg tadalafilio dozė kliniškai reikšmingos įtakos S-varfarino ar R-varfarino (CYP 2C9 substrato) ekspozicijai (AUC) bei varfarino sukeliamam protrombino laiko pokyčiui nedaro.

Aspirinas

10 mg arba 20 mg tadalafilio dozė nestiprina acetilsalicilo rūgšties sukelto kraujavimo laiko pailgėjimo.

Antidiabetiniai vaistiniai preparatai

Konkrečių tadalafilio sąveikos su antidiabetiniais vaistiniais preparatais tyrimų neatlikta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Tadalafilio vartojimo nėštumo metu duomenys yra riboti. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių). Dėl atsargumo nėštumo metu tadalafilio vartojimo geriau vengti.

Žindymas

Turimi farmakodinaminio ir toksinio poveikio tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad tadalafilis išskirimas į pieną. Rizikos žindomam kūdikiui paneigti negalima. Žindymo laikotarpiu tadalafilio turi būti nevartojama.

Vaisingumas

Šunims buvo pastebėtas poveikis, kuris gali rodyti vaisingumo sutrikimą. Du vėlesni klinikiniai tyrimai rodo, kad toks poveikis žmogui nėra tikėtinas, nors kai kuriems vyrams buvo nustatytas spermos koncentracijos sumažėjimas (žr. 5.1 ir 5.3 skyrius).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Tadalafilis gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia nereikšmingai. Nors klinikinių tyrimų metu tadalafilio ar placebo vartojusiems vyrams galvos svaigimo dažnis buvo panašus, vis dėlto pacientą reikia įspėti, kad prieš vairavimą ir mechanizmų valdymą jis turi žinoti, kaip reaguoja į tadalafilį.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Tadalafilio saugumo duomenų santrauka erekcijos funkcijos sutrikimo arba gerybinės prostatos hiperplazijos atveju

Pacientams, tadalafilio vartojantiems erekcijos funkcijos sutrikimo arba gerybinės prostatos hiperplazijos gydymui, nepageidaujamos reakcijos, apie kurias dažniausiai gauta pranešimų, buvo galvos skausmas, dispepsija, nugaros skausmas ir mialgija. Jų dažnis didėjo didinant tadalafilio dozę. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta, buvo trumpalaikės ir paprastai lengvos arba vidutinio sunkumo. Galvos skausmas, pastebėtas kasdien vartojant po vieną tadalafilio dozę, dažniausiai patiriamas per pirmas 10 – 30 parų nuo gydymo pradžios.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau esančioje lentelėje yra išvardytos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos iš savanoriškų pranešimų ir placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų (apėmusių iš viso 7116 pacientų, kurie vartojo tadalafilio ir 3718 pacientų, kurie vartojo placebo), kuriuose erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti vaistinio preparato buvo vartojama pagal poreikį arba kartą per parą bei gerybinei prostatos hiperplazijai gydyti kartą per parą.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

¹ Daugumai pacientų iš anksčiau buvo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos veiksnių (žr. 4.4 skyrių).

² Stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką metu pranešta apie nepageidaujamas reakcijas, kurių nepastebėta placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu.

³ Pranešimų gauta dažniau, kai tadalafilio skirta pacientams, jau vartojantiems antihipertenzinių vaistinių preparatų.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Pacientams, vieną kartą per parą gėrusiems tadalafilio, palyginti su placebo vartojusiais tiriamaisiais, šiek tiek dažniau gauta pranešimų apie EKG nenormalumus, pirmiausiai sinusinę bradikardiją. Daugumas šių EKG nenormalumų su nepageidaujamomis reakcijomis nebuvo susiję.

Kitos ypatingos populiacijos

Vyresnių negu 65 metų pacientų, klinikinių tyrimų metu tadalafilio vartojusių arba erekcijos funkcijos sutrikimui, arba gerybinei prostatos hiperplazijai gydyti, duomenys yra riboti. Klinikinių tyrimų, kurių metu nuo gerybinės prostatos hiperplazijos buvo gydoma kartą per parą vartojama 5 mg tadalafilio doze, dažniau gauta pranešimų apie galvos svaigimą ir viduriavimą vyresniems negu 75 metų pacientams.

Tadalafilio saugumo duomenų santrauka plautinės arterinės hipertenzijos atveju

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta dažniausiai, pasireiškusios ≥ 10 % pacientų iš 40 mg tadalafilio doze gydytos grupės, buvo galvos skausmas, pykinimas, nugaros skausmas, dispepsija, staigus paraudimas, raumenų skausmas, nazofaringitas ir galūnių skausmas. Stebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo laikinos ir paprastai lengvos arba vidutinio sunkumo.

Duomenys apie nepageidaujamas reakcijas vyresniems negu 75 metų pacientams yra riboti.

Pagrindžiamojo placebu kontroliuojamojo PAH gydymo tadalafiliu tyrimo duomenimis, tadalafiliu iš viso buvo gydyti 323 pacientai, kurie vartojo nuo 2,5 mg iki 40 mg dozes vieną kartą per parą, ir 82 pacientai vartojo placebą. Gydymas truko 16 savaičių. Bendras pasitraukimo iš tyrimo dėl nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo mažas (11 % tadalafilio grupėje ir 16 % placebo grupėje). Trys šimtai penkiasdešimt septyni (357) tiriamieji, kurie baigė pagrindžiamąjį tyrimą, toliau dalyvavo ilgalaikiame tyrimo pratęsime. Buvo tirtos vieną kartą per parą vartojamos 20 mg ir 40 mg dozės.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Žemiau esančioje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta placebu kontroliuojamo tyrimo metu PAH sergantiems pacientams, kurie buvo gydyti tadalafiliu. Be to, į lentelę įtrauktos kai kurios nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė vyrų erekcijos funkcijos sutrikimo gydymo tadalafiliu klinikinių tyrimų metu ir (arba) po vaistinio preparato patekimo į rinką. Šie reiškiniai buvo priskirti arba prie dažnio „nežinomas“, kadangi PAH sergantiems pacientams dažnis negali būti įvertintas pagal turimus duomenis, arba prie dažnio, paremto pagrindžiamojo placebu kontroliuojamo tadalafilio klinikinio tyrimo duomenimis.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

¹ Reiškiniai, apie kuriuos nepranešta registracijos tyrimų metu ir jų dažnis negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis. Nepageidaujamos reakcijos į lentelę buvo įtrauktos, remiantis vaistinio preparato stebėsenos rinkoje arba klinikinių tyrimų, kurių metu tadalafilis vartotas erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti, duomenimis.

² Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė šių reiškinių, iš anksčiau buvo kardiovaskulinės rizikos veiksnių.

³ Apima tokius MedDRA terminus: pilvo diskomfortas, pilvo skausmas, apatinės pilvo dalies skausmas, viršutinės pilvo dalies skausmas ir skrandžio diskomfortas.

⁴ Apima klinikinius ne MedDRA terminus: nenormalus/pernelyg gausus menstruacinis kraujavimas, pavyzdžiui, menoragija, metroragija, menometroragija ar kraujavimas iš makšties.

⁵ Nepageidaujamos reakcijos į lentelę buvo įtrauktos, remiantis vaistinio preparato stebėsenos rinkoje arba klinikinių tyrimų, kurių metu tadalafilis vartotas erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti, duomenimis; be to, dažnio apskaičiavimas yra paremtas tik 1 ar 2 pacientais, kuriems nepageidaujama reakcija pasireiškė pagrindžiamojo placebu kontroliuojamo tadalafilio tyrimo metu.

⁶ Galvos skausmas buvo nepageidaujama reakcija, apie kurią pranešta dažniausiai. Galvos skausmas gali pasireikšti gydymo pradžioje ir su laiku silpnėti, net jeigu gydymas yra tęsiamas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Sveiki suaugę vyrai išgėrė ne didesnę kaip 500 mg vienkartinę dozę, pacientai vartojo ne didesnes kaip 100 mg kartotines paros dozes. Nepageidaujami reiškiniai buvo panašūs į nepageidaujamus reiškinius, pastebėtus vartojant mažesnes dozes.

Perdozavus reikia gydyti įprastinėmis palaikomosiomis priemonėmis. Hemodializė prie tadalafilio šalinimo prisideda nereikšmingai.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė − urogenitalinę sistemą veikiantys vaistiniai preparatai, vaistiniai preparatai, vartojami esant erekcijos sutrikimams, ATC kodas – G04BE08.

Veikimo mechanizmas

Tadalafilis yra stiprus ir selektyvus 5-ojo tipo fosfodiesterazės (FDE5), t. y. fermento, atsakingo‘‘‘/ už ciklinio guanozino monofosfato (cGMF) skaldymą, inhibitorius

Erekcijos funkcijos sutrikimas ir gerybinė prostatos hiperplazija

Kai seksualinės stimuliacija sukelia lokalų azoto oksido atpalaidavimą, dėl tadalafilio sukelto FDE5 slopinimo akytkūnyje padidėja cGMF kiekis. Dėl to atsipalaiduoja lygieji raumenys ir į varpos audinius priteka kraujo, taigi sukeliama erekcija. Jeigu seksualinės stimuliacijos nėra, gydant erekcijos funkcijos sutrikimą tadalafilis yra neveiksmingas.

FDE5 slopinimo poveikis cGMF koncentracijai akytkūnyje taip pat pastebėtas prostatos lygiesiems raumenims, šlapimo pūslei ir jų aprūpinimui krauju. Sukeltas kraujagyslių atpalaidavimas pagerina kraujotaką, kuri gali būti mechanizmas, kuriuo yra sumažinami prostatos hiperplazijos simptomai. Šis poveikis kraujagyslėms gali būti papildytas šlapimo pūslės aferentinių nervų aktyvumo slopinimu ir prostatos bei šlapimo pūslės lygiųjų raumenų atpalaidavimu.

Plautinė arterinė hipertenzija

Plautinė arterinė hipertenzija yra susijusi su azoto oksido atpalaidavimo susilpnėjimu kraujagyslių endotelyje ir to rezultate sumažėjusia cGMF koncentracija plaučių kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse. FDE5 yra dominuojanti fosfodiesterazė plaučių kraujagyslių raumenyse. FDE5 slopinimas tadalafiliu didina cGMF koncentraciją, todėl atsipalaiduoja plaučių kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelės ir išsiplečia plaučių kraujagyslės.

Farmakodinaminis poveikis

Tyrimais in vitro įrodyta, kad tadalafilis selektyviai slopina FDE5. FDE5 yra fermentas, kurio būna lygiuosiuose akytkūnio, kraujagyslių ir vidaus organų raumenyse, griaučių raumenyse, trombocituose, inkstuose, plaučiuose ir smegenėlėse. FDE5 tadalafilis veikia stipriau, negu kitas fosfodiesterazes. FDE5 jis veikia > 10 000 kartų stipriau negu FDE1, FDE2 ir FDE4, t. y fermentus, kurių yra širdyje, smegenyse, kraujagyslėse, kepenyse ir kituose organuose. FDE5 tadalafilis veikia > 10 000 kartų stipriau, negu FDE3, t.y. fermentą, kurio yra širdyje ir kraujagyslėse. Kad FDE5 jis veikia stipriau negu FDE3, yra svarbu, nes FDE3 yra susijusi su širdies susitraukimu. Be to, FDE5 tadalafilis veikia maždaug 700 kartų stipriau, negu FDE6, t. y. fermentą, kurio yra tinklainėje ir kuris yra atsakingas už šviesos perdavimą. Taip pat FDE5 tadalafilis veikia > 10000 kartų stipriau, negu FDE7 - FDE10.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Erekcijos funkcijos sutrikimas

Tadalafilio, vartojamo nuo 2 iki 100 mg dozėmis, veiksmingumas buvo vertintas 16 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 3250 pacientų, įskaitant įvairaus amžiaus (21-82 metų) ir etninių grupių pacientus, kuriems buvo įvairaus sunkumo (lengvas, vidutinio sunkumo arba sunkus) ir įvairių priežasčių sukeltas erekcijos sutrikimas. Dauguma pacientų erekcijos funkcijos sutrikimu skundėsi mažiausiai metus. Pirminio veiksmingumo tyrimų bendroje populiacijoje metu 81% pacientų pranešė, kad tadalafilis pagerino erekcija, palyginti su 35% pacientų, kurie vartojo placebą. Be to, pacientai, kuriems erekcijos funkcijos sutrikimų buvo visų sunkumo kategorijų, pranešė apie erekcijos pagerėjimą tadalafilio vartojimo metu (atitinkamai , 86%, 83% ir 721% lengvo, vidutinio ir sunkaus sutrikimo atveju, palyginti su 45%, 42% ir 191% placebo vartojimo atveju). Pirminio veiksmingumo tyrimų duomenimis, tadalafiliu gydomiems pacientams 75 % mėginimų atlikti lytinį aktą buvo sėkmingi, palyginus su 35 % placebo grupėje.

Vieną kartą per parą geriamos 2,5 mg, 5 mg arba 10 mg tadalafilio dozės poveikis pradžioje įvertintas 3 klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo 853 įvairaus amžiaus (21-82 metų) ir etninių grupių pacientai, kuriems buvo įvairaus sunkumo (lengvas, vidutinio sunkumo arba sunkus) ir įvairių priežasčių sukeltas erekcijos funkcijos sutrikimas. Dviejų pirminio veiksmingumo tyrimų bendroje populiacijoje duomenimis, mėginimai atlikti lytinį aktą buvo sėkmingi vidutiniškai 57 % ir 67 % vyrų, vartojusių 5 mg tadalafilio dozę, iš vartojusių 2,5 mg tadalafilio dozę − 50 %, palyginti su 31 % ir 37 % vyrų, kurie vartojo placebą. Tyrimo, kuriame dalyvavusiems pacientams buvo diabeto sukeltas antrinis erekcijos funkcijos sutrikimas, duomenimis, mėginimai atlikti lytinį aktą buvo sėkmingi 41 % ir 46 % vyrų, vartojusių atitinkamai 5 mg ir 2,5 mg tadalafilio dozę, palyginti 28 % vyrų, kurie vartojo placebą. Daugumas šiuose trijuose tyrimuose dalyvavusių pacientų anksčiau į FDE5 inhibitorius, vartojamus pagal poreikį, buvo reagavę.

Gerybinė prostatos hiperplazija

Tadalafilio poveikis buvo tirtas 4 klinikiniuose 12 savaičių trukmės tyrimuose, kuriuose dalyvavusiems 1500 pacientų buvo gerybinės prostatos hiperplazijos požymių ir simptomų. Bendras tarptautinės prostatos simptomų vertinimo skalės pagerėjimas vartojant 5 mg tadalafilio 4 tyrimuose buvo atitinkamai -4,8, -5,6, -6,1 ir -6,3, palyginti su -2,28, -3,6, -3,8 ir -4,2 vartojant placebo. Bendras tarptautinės prostatos simptomų vertinimo skalės pagerėjimas pasireiškė ne anksčiau kaip po savaitės. Viename iš tyrimų, į kurį taip pat buvo įtraukta 0,4 mg tamsulozino, kaip aktyvaus palyginamojo preparato, dozė, duomenimis, bendras tarptautinės prostatos simptomų vertinimo skalės pagerėjimas vartojant 5 mg tadalafilio, tamsulozino ir placebo buvo atitinkamai -6,3, -5,7 ir -4,2.

Plautinė arterinė hipertenzija (PAH)

Dvigubai aklu būdu atliktas atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo 405 pacientai, sergantys plautine arterine hipertenzija. Pagal pagrindinio gydymo planą buvo galima vartoti bozentaną (pastovią palaikomąją dozę iki 125 mg du kartus per parą) ir taikyti ilgalaikį gydymą antikoaguliantais, digoksinu, diuretikais ir deguonimi. Tyrimo metu daugiau nei pusė (53,3 %) pacientų kartu buvo gydyti bozentanu.

Pacientai atsitiktiniu būdu buvo priskirti vienai iš penkių gydymo grupių (2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg tadalafilio arba placebo). Pacientai buvo ne jaunesni kaip 12 metų ir jiems buvo diagnozuota PAH, kuri buvo idiopatinė arba susijusi su kolagenoze, apetitą mažinančio vaisto vartojimu, žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV), prieširdžių pertvaros defektu ar ne mažiau kaip prieš metus atlikta chirurgine įgimto sisteminės plautinės kraujotakos šunto (pavyzdžiui, skilvelių pertvaros defekto, atviro arterinio latako) koregavimo operacija. Vidutinis visų pacientų amžius buvo 54 metai (nuo14 iki 90 metų), daugumą jų buvo europidų rasės (80,5 %) ir moterys (78,3 %). Pagal etiologiją plautinė arterinė hipertenzija (PAH) dažniausiai buvo idiopatinė PAH (61,0 %) arba susijusi su kraujagyslių kolagenoze (23,5 %). Daugumai pacientų pagal Pasaulinę sveikatos organizaciją (PSO) buvo III (65,2 %) arba II (32,1 %) funkcinės klasės sutrikimas. Prieš pradedant tyrimą vidutinis 6 minučių ėjimo mėginio (6MĖM) atstumas buvo 343,6 metrai.

Pagrindinė veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo 6 minučių ėjimo mėginio (6MĖM) atstumo pokytis 16-tą savaitę, palyginti su pradiniu. Tik vartojant 40 mg tadalafilio dozę, buvo pasiektas pagal protokolą numatyto reikšmingumo vidutinis 6MĖM pailgėjimas, koreguotas placebu, 26 metrais (p = 0,0004; 95% PI: 9,5, 44,0; prieš tyrimą numatytu Hodges-Lehman metodu) lygis (vidutiniškai 33 metrai, 95% PI: 15,2, 50,3). Ėjimo atstumas pradėjo ilgėti nuo 8 gydymo savaitės. Reikšmingas 6MĖM pailgėjimas (p < 0,01) nustatytas 12-tą savaitę, kai pacientų buvo paprašyta išgerti tiriamąjį vaistinį preparatą vėliau, kad būtų galima pavaizduoti mažiausią veikliosios medžiagos koncentraciją. Pogrupiuose pagal amžių, lytį, PAH etiologiją ir pradinę funkcinę klasę pagal PSO bei 6MĖM tyrimo duomenys dažniausiai derinosi. Placebu koreguotas vidutinis 6 MĖM pailgėjimas buvo 17 metrų (p = 0,09; 95% PI: : -7,1, 43,0; prieš tyrimą numatytu Hodges-Lehman metodu) (vidutiniškai 23 metrai, 95% PI; -2,4, 47,8) pacientams, kurie vartojo 40 mg tadalafilio papildomai kartu su bozentanu (n = 39) ir 39 metrai (p < 0,01, 95% PI:13,0, 66,0; prieš tyrimą numatytu Hodges-Lehman metodu) (vidutiniškai 44 metrai, 95% PI: 19,7, 69,0) pacientams, kurie vartojo 40 mg vieno tadalafilio (n = 37).

Funkcinė klasė pagal PSO 16-tą savaitę pagerėjo panašiai daliai 40 mg tadalafilio ir placebo grupės pacientų (23 %, palyginti su 21 %). Klinikinės būklės pasunkėjimo 16-tą savaitę dažnis pacientų, vartojusių 40 mg tadalafilio, buvo mažesnis (5 %; 4 iš 79 pacientų), nei placebo grupėje (16 %; 13 iš 82 pacientų). Pokytis pagal Borg dusulio skalę buvo mažas ir nereikšmingas tiek placebo, tiek 40 mg tadalafilio grupėje.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti erekcijos funkcijos sutrikimo gydymo tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas tadalafilis absorbuojamas lengvai, vidutinė didžiausia koncentracija (C_max) kraujo plazmoje atsiranda vidutiniškai po 2 val. Vartojamo per burną tadalafilio absoliutus biologinis prieinamumas nenustatytas. Maistas tadalafilio absorbcijos greičiui ir apimčiai įtakos nedaro, todėl tadalafilio galima gerti valgio metu arba kitu laiku. Vartojimo laikas (vienkartinės 10 mg dozės suvartojimas ryte ar vakare) kliniškai reikšmingo poveikio absorbcijos apimčiai ir greičiui nedaro.

Pasiskirstymas

Vidutinis pasiskirstymo tūris yra maždaug 63 l. Tai rodo, kad tadalafilis pasiskirsto audiniuose. Esant gydomajai koncentracijai, 94 % tadalafilio būna junginių su kraujo plazmos baltymais pavidalu. Inkstų funkcijos sutrikimas prisijungimo prie baltymų neįtakoja.

Mažiau kaip 0,0005 % pavartotos dozės patenka į sveikų vyrų spermą.

Biotransformacija

Daugiausia tadalafilis yra metabolizuojamas citochromo P 450 (CYP) 3A4 izofermentais.

Pagrindinis kraujyje aptinkamas metabolitas yra metilkatecholgliukuronidas. Šis metabolitas FDE5 veikia mažiausiai 13 000 kartų silpniau negu tadalafilis. Todėl manoma, kad atsirandanti metabolito koncentracija klinikinio poveikio nesukelia.

Eliminacija

Sveikiems asmenims vidutinis tadalafilio klirensas, nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, yra 2,5 l/val. ir vidutinis pusinės eliminacijos laikas – 17,5 val.

Daugiausiai tadalafilio šalinama neaktyvių metabolitų pavidalu, daugiausiai su išmatomis (apie 61 % dozės) ir mažesne apimtimi su šlapimu (apie 36 % dozės).

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Sveikų asmenų organizme tadalafilio farmakokinetika laiko ir dozės atžvilgiu yra tiesinė. 2,5-20 mg dozių diapazone ekspozicija (AUC) didėja proporcingai dozei. Vartojant 20 -40 mg dozėmis pastebėtas mažesnis negu proporcingas ekspozicijos didėjimas. 20 mg ir 40 mg tadalafilio geriant vieną kartą per parą, pusiausvyrinė apykaitos koncentracijos kraujo plazmoje nusistovi per 5 paras ir ekspozicija būna maždaug 1,5 karto didesnė, negu išgėrus vieną dozę.

Populiacinė farmakokinetika

Pacientų, kuriems yra erekcijos funkcijos sutrikimas, populiacijoje tadalafilio farmakokinetika yra tokia pat kaip vyrų, kuriems šio sutrikimo nėra.

Pacientų, kurie serga plautine arterine hipertenzija ir nevartoja kartu bozentano, organizme vidutinė tadalafilio ekspozicija esant pusiausvyrinei apykaitai po 40 mg dozės pavartojimo buvo 26% didesnė, palyginti su sveikų savanorių. Kliniškai reikšmingų C_max skirtumų, palyginti su sveikais savanoriais, nebuvo. Šie duomenys rodo, kad tadalafilio klirensas plautine arterine hipertenzija sergantiems pacientams yra lėtesnis, palyginti su sveikais savanoriais.

Ypatingos populiacijos

Senyvi vyrai

Sveikiems senyviems (65 metų ar vyresnių) vyrams išgerto tadalafilio klirensas yra mažesnis, todėl ekspozicija (AUC) yra 25 % didesnė, negu sveikiems 19-45 metų vyrams. Tokia amžiaus įtaka nėra kliniškai reikšminga, todėl dozės keisti nereikia.

Inkstų nepakankamumas

Klinikinių farmakologinių tyrimų metu vyrų, kuriems buvo nesunkus (kreatinino klirensas 51-80 ml/min.) ar vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas 31-50 ml/min.) inkstų funkcijos sutrikimas, ir hemodializuojamų vyrų, kuriems buvo galutinė inkstų ligos stadija, organizme vienkartinės 5-20 mg tadalafilio dozės ekspozicija (AUC) buvo maždaug du kartus didesnė negu sveikų vyrų. Hemodializuojamų pacientų organizme C_max buvo 41 % didesnė negu sveikų vyrų. Hemodializės įtaka tadalafilio eliminacijai yra nereikšminga. Kadangi būna didesnė tadalafilio ekspozicija (AUC), yra nedaug klinikinės patirties ir nėra galimybės dialize daryti įtaką klirensui, pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, tadalafilio vartoti nerekomenduojama.

Kepenų nepakankamumas

10 mg tadalafilio dozės ekspozicija (AUC) asmenims, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas (Child-Pugh klasė A arba B), yra panaši į ekspoziciją sveikiems asmenims. Klinikinių duomenų apie tadalafilio saugumą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas (Child-Pugh klasė C), yra nedaug. Jeigu skiriama vartoti tadalafilio, vaistinį preparatą skiriantis gydytojas turi atidžiai įvertinti individualų naudos ir rizikos santykį. Duomenų apie didesnių kaip 10 mg tadalafilio dozių vartojimą pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, nėra. Duomenų apie tadalafilio vartojimą dozuojant kartą per parą pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, nėra. Jeigu skiriama tadalafilio vartoti kartą per parą, vaistinį preparatą skiriantis gydytojas turi atidžiai įvertinti individualų naudos ir rizikos santykį.

Tyrimų su pacientais, kuriems yra kepenų cirozė (C klasės pagal Child-Pugh), neatlikta, todėl tokiems pacientams tadalafilio vartoti nerekomenduojama.

Cukriniu diabetu sergantys pacientai

Tadalafilio ekspozicija (AUC) cukriniu diabetu sergantiems pacientams yra 19 % mažesnė, negu AUC reikšmė sveikiems asmenims. Dėl tokio ekspozicijos skirtumo dozės keisti nereikia.

Rasė

Farmakokinetikos tyrimuose dalyvavo įvairių etninių grupių tiriamieji ir pacientai ir įprastos tadalafilio ekspozicijos skirtumų nenustatyta. Dozės keisti nereikia.

Lytis

Sveikoms moterims ir vyrams pavartojus vienkartinę arba vartojant kartotines tadalafilio dozes, kliniškai reikšmingų ekspozicijos skirtumų nepastebėta. Dozės keisti nereikia.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Įprastinių ikiklinikinių farmakologinių saugumo, toksinio kartotinių dozių poveikio, genotoksinio bei kancerogeninio poveikio ir toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų duomenimis, specifinio poveikio žmogui preparatas nekelia.

Žiurkėms ir pelėms, vartojusioms ne didesnes kaip 1 000 mg/kg kūno svorio tadalafilio paros dozes, teratogeninis, embriotoksinis ar toksinis poveikis vaisiui nepasireiškė. Žiurkių vystymosi prenataliniu ir postnataliniu laikotarpiu tyrimo metu toksinio poveikio nesukelianti paros dozė buvo 30 mg/kg kūno svorio. Nuo minėtų dozių vaikingoms žiurkėms AUC, apskaičiuotas atsižvelgiant į laisvos veikliosios medžiagos koncentraciją, buvo maždaug 18 kartų didesnis, nei 20 mg dozę vartojančiam žmogui.

Žiurkių patinų ir patelių vaisingumo tadalafilis netrikdė. Šunims, 6-12 mėn. vartojusiems 25 mg/kg kūno svorio (nuo jos gyvūnams ekspozicija buvo mažiausiai 3 kartus [nuo 3,7 iki 18,6] didesnė negu vienkartinę 20 mg dozę išgėrusiems žmonėms) ar didesnę tadalafilio paros dozę, atsirado sėklinių kanalėlių spermatogeninio epitelio regresija, dėl kurios kai kuriems šunims sumažėjo spermatogenezė. Taip pat žr. 5.1 skyrių.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Hidroksipropilceliuliozė

Kroskarmeliozės natrio duska

Natrio laurilsulfatas

Mikrokristalinė celiuliozė

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Laktozė monohidratas

Triacetinas

Titano doksidas (E171)

Talkas

Geltonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

30 mėnesių

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartono dėžutė, kurioje PVC/PE/PVdC/Al lizdinėse plokštelėse arba oPA-Al-/PVC/Al lizdinėse plokštelėss yra 2, 4, 8, 10, 12, 14, 28 arba 84 tabletės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Specialių reikalavimų nėra.