Ambrotusin

Ambroksolis, 3mg/ml, sirupas

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: CeMex Farma, UAB, Lietuva
Receptinis: Nereceptinis

Sudedamosios medžiagos: Ambroksolis

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Ambrotusin 3 mg/ml sirupas

Ambroksolio hidrochloridas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB „CeMex Farma“ Savanorių pr. 79, LT-44208 Kaunas, Lietuva

1.2. Gamintojas

UAB „Corpus Medica“ Sukilėlių pr. 61, LT-49333 Kaunas, Lietuva

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

Stiklinis buteliukas (100 ml) N1

Matavimo šaukštas (5 ml)

Plastikinis buteliukas (100 ml) N1

Matavimo šaukštas (5 ml)

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis rinkodaros teisė EEE nėra suteikta

1.5. Paraiškos tipas

1.6. Harmonizacija

• Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

NE

• Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

NE

1.6.3. Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

TAIP, 2014 04 11 Belgijos vaistų agentūros iniciatyva pradėta arbitražo procedūra pagal 31 straipsnį (naudos ir rizikos santykio įvertinimas) ambroksolio ir bromheksino preparatams.

Ambrotusin 3 mg/ml sirupas

1

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

NE

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core SPC

(toliau - SPC))?

NE

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

TAIP, Lasolvan 15 mg/5 ml sirupas (Boeringer) 2007 07 17, Ambroxol Sandoz (Sandoz) 2009 01 13, Ambroxol Sopharma, 2014 07 23.

1.7. Referencinis vaistinis preparatas

Referencinis preparatas LASOLVAN 15mg/5ml sirupas, Boehringer Ingelheim International GmbH, reg. Nr. LT/1/95/0777/003, registruotas 1995-04-05 Lietuvoje.

Ambrotusin 3 mg/ml sirupas

2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMĄ

Nėra būtina.

• ĮŽANGA

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1d. “generinis”. Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra ambroksolio hidrochloridas, kuris vartojamas kvėpavimo takų sekreto skystinimui ligoniams, sergantiems ūmine arba lėtine bronchų ar plaučių liga, kurios metu sutrinka sekreto išskyrimas ir šalinimas.

• VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2.S)

• • Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN):

Ambroksolio hidrochloridas

Cheminis pavadinimas:

trans-4-[(2-Amino-3,5-dibromobenzyl) amino] cyclohexanol hidrochloride 4-[[(2-Amino-3,5-dibromophenyl)methyl]amino]cyclohexanol hydrochloride

- N-(trans-p-hydroxycyclohexyl)-(2-amino-3,5-dibromobenzyl)amine hidrochloride

CAS numeris: 23828-92-4

S.1.2. Struktūra

S.1.2.1 Struktūrinė formulė

S.1.2.2 Molekulinė formulė

C13H19Br2ClN2O

S.1.2.3 Santykinė molekulinė masė

414,6

S.1.3. Bendrosios savybės

Balti ar gelsvi kristaliniai milteliai.

Ribotai tirpstantys vandenyje, tirpūs metanolyje, netirpūs metileno chloride. Nepasižymi polimorfizmu.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

 S.2.1. Gamintojas (-ai) Duomenys pateikti.

Pateikti gamintojų GMP sertifikatai ir gatavo produkto gamintojo kvalifikuoto asmens patvirtinimai, kad abiejų gamintojų veiklioji medžiaga gaminama GMP sąlygomis.

Veikliosios medžiagos gamintojas Nr.1 pateikė galiojantį ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą Nr.1.

Veikliosios medžiagos gamintojas Nr.2 pateikė galiojantį ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą Nr.2.

Ambrotusin 3 mg/ml sirupas

3

 S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas Sintezės būdai ir proceso diagramos pateiktos.

S.2.3. Medžiagų kontrolė

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

Ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikateNr.1 be Ph. Eur. monografijoje kontroliuojamų parametrų, papildomai įtrauktas organinio tirpiklio likučio nustatymo parametras.

Ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikate Nr.2 be Ph. Eur. monografijoje kontroliuojamų parametrų, papildomai įtraukti organinių tirpiklių likučių nustatymo parametrai.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Abu veikliosios medžiagos gamintojai pateikė CEP sertifikatus. Veikliosios medžiagos kokybė atitinka

Ph.Eur. 1489 monografijos reikalavimus.

Esminių prieštaravimų dėl gatavo produkto gamintojo veikliosios medžiagos specifikacijos kokybės nėra. Ji atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

S.4.2 Analizės procedūros

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

Gatavo produkto gamintojas pateikė visų metodų aprašymus. S.4.3 Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

Gatavo produkto gamintojas pateikė tirpiklių likučių nustatymo, taip pat mikrobiologinio grynumo nustatymo validacijos duomenis,. Validacija atlikta pagal visus reikalingus kriterijus.

S.4.4 Serijos analizės

Byloje pateikti trijų serijų veikliosios medžiagos gamintojo Nr.1 ir vienos serijos gamintojo Nr.2 ir gatavo produkto gamintojo ambroksolio hidrochlorido analizės sertifikatai. Visų serijų analizės rezultatai atitinka specifikacijų reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

Mikrobiologinio grynumo tyrimas atliekamas pagal atitinkamus Ph.Eur. straipsnius, numatytos ribos atitinka reikalavimus.

Ambrotusin 3 mg/ml sirupas

4

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

Gatavo produkto gamintojas nurodė, kad naudoja ambroksolio hidrochlorido Ph.Eur. CRS standartą ir darbinį standartą, nukalibruotą pagal referencinį standartą. Sertifikatas pateiktas 3.2.P 6 skyriuje.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojų, pateiktuose ambroksolio hidrochlorido atitikties Europos farmakopėjai sertifikatuose yra įtraukta talpyklė, kurią įvertino EDQM.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojų, pateiktuose ambroksolio hidrochlorido Europos farmakopėjai sertifikatuose yra nurodytas 6 metų pakartotinos kontrolės laikas (gamintojas Nr.2) ir 5 metų pakartotinos kontrolės laikas (gamintojas Nr.1) laikant medžiagą talpyklėje, nurodytoje S.6 skyriuje. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis

Ambrotussin 3 mg/ml sirupas yra skaidrus, bespalvis ar šviesiai gelsvas, klampus skystis, turintis specifinį kvapą.

Sirupo sudėtis:

• Veiklioji medžiaga yra ambroksolio hidrochloridas. 1 ml sirupo yra 3 mg ambroksolio

hidrochlorido.

Pagalbinės medžiagos yra sorbitolis (E420), glicerolis, propilenglikolis, hidroksietilceliuliozė, natrio benzoatas (E211), sacharino natrio druska, citrinų rūgštis monohidratas, levomentolis, išgrynintas vanduo, abrikosų skonio kvapioji medžiaga ir apelsinų skonio kvapioji medžiaga

Pakuotė: 100 ml sirupo yra rudos spalvos stikliniame arba plastikiniame buteliuke. Buteliukas yra užsuktas polietileno dangteliu.

Kartoninėje dėžutėje yra vienas buteliukas kartu su matavimo šaukštu ir pakuotės lapeliu.

2.4.2 Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1 Vaistinio preparato sudedamosios dalys

P. 2.1.1 Vaistinė medžiaga

Ambroksolio hidrochlorido kokybė atitinka Ph. Eur. reikalavimus. Pateiktas veikliosios medžiagos CEP sertifikatas.

P.2.1.2 Pagalbinės medžiagos

Visos pagalbinės medžiagos, išskyrus kvapiąsias medžiagas, yra gerai žinomos ir plačiai naudojamos farmacinėje praktikoje, jų cheminės ir fizinės savybės aprašytos, kokybė atitinka Ph. Eur., jų funkcijos nurodytos. Kvapiųjų medžiagų sudėtis pateikta, jų kokybė kontroliuojama pagal gamintojo specifikacijos reikalavimus.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaistinio preparato paruošimo raida

Pateikti išsamūs sirupo ruošimo raidos duomenys. Pagalbinės medžiagos pasirinktos pagal referencinio preparato Lasolvan 15mg/5ml sirupas (RTT Boehringer Ingelheim International GmbH, Vokietija, sudėtį ir fizinius, bei cheminius parametrus – išvaizdą, pH, tankį, klampumą, veikliosios medžiagos kiekį, kvapą. Pateikti palyginamieji duomenys.

Kiekvienos pagalbinės medžiagos pasirinkimas yra pagrįstas. Pateikti referentinio standarto dviejų serijų analizės sertifikatai.

3.2.P.2.2.2. Perviršiai

Nėra.

3.2.P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Duomenys pateikti.

3.2.P.2.3. Gamybos proceso plėtojimas

Duomenys apie vaistinio preparato gamybos metodo raidą byloje pateikti. 3.2.P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Ambrotusin 3 mg/ml sirupas

5

Vidinė pakuotė yra stikliniai arba polietileno tereftalato (PET) buteliukai, užsukti dangteliais su pirmo atidarymo kontrole. Pakuotės medžiagų tinkamumą patvirtina ilgalaikių stabilumo tyrimų rezultatai.

3.2.P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobinės taršos reikalavimai atitinka Ph. Eur. Reikalavimus, taikomus vandeniniams geriamiems preparatams, ir yra įtraukti į galutinio produkto specifikaciją.

Konservantas natrio benzoatas ir jo kiekis pasirinktas tinkamai. Pateikti konservanto efektyvumo tyrimai, atlikti pagal Ph.Eur. 5.1.3 reikalavimus.

3.2.P.2.6. Suderinamumas

Galutinio produkto sudedamosios medžiagos tarpusavyje yra suderinamos, stabilumo tyrimo metu sąveikos tarp jų ir su pakuote nebuvo pastebėta.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

 P.3.1.Gamintojas (i) Duomenys pateikti.

Gamintojas, atsakingas už serijų išleidimą:

Corpus Medica JSC 61 Sukileliu ave LT-49333 Kaunas Lietuva

Pateikti galiojantys gatavo produkto gamintojų GMP sertifikatai ir gamybos licencijos.

P.3.2 Serijos formulė

Vienos serijos dydis nurodytas.

Serijos formulė pateikta.

P.3.3 Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamybos proceso schema pateikta. Gamyba atliekama pagal GGP reikalavimus.

Pateikta detali gamybos proceso eiga, nurodyti reikalingi parametrai ir kiekvieno etapo trukmė. Numatyta maksimali gamybos proceso trukmė nuo pirminio ingredientų sumaišymo iki gatavo preparato

– 30 dienų.

Visas gamybos procesas, įskaitant serijos kontrolę, atitinka gairių “Note for Guidance on Start of Shelf-life on the Finished Dosage Form (CPMP/QWP/072/96)” reikalavimus.

 P.3.4 Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė Kritinių etapų kontrolės tyrimų reikalavimai nurodyti.

Kiekvieno gamybos etapo metu atliekamos kontrolės reikalavimai ir duomenys pateikti.

Gamybos procesas kontroliuojamas tinkamai.

Visi analizės metodai aprašyti.

Byloje pateikti išsamūs galutinio produkto gamybos proceso kontrolės tyrimų duomenys. P.3.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Vaistinio preparato byloje pateiktas išsamus trijų gamybinių serijų gamybos proceso validacijos duomenys. Validacijos tyrimų duomenys patvirtina, kad kiekvienas gamybos etapas yra tinkamas ir atkartojamas. Gamybos procesas validuotas tinkamai.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1.Specifikacijos

Visos pagrindinės pagalbinės medžiagos - sorbitolis, glicerolis, propilenglikolis, hidroksietilceliuliozė, natrio benzoatas, citrinų rūgštis monohidratas, sacharino natrio druska, išgrynintas vanduo, taip pat levomentolis atitinka Europos farmakopėjos galiojančių monografijų reikalavimus.

Beveik visoms pagalbinėms medžiagoms atliekami ir papildomi prie Ph.Eur. tyrimai:

Abrikosų skonio ir apelsinų skonio kvapiųjų medžiagų specifikacijos sudarytos pagal gamintojo ir gatavo produkto gamintojo reikalavimus.

Pateikta abiejų kvapiųjų medžiagų specifikacija. P.4.2. Analizės procedūros

Farmakopėjoje aprašytų pagalbinių medžiagų analizei naudojami farmakopėjiniai metodai. Visi analizės metodai yra detaliai aprašyti. Pagalbinių medžiagų analizės sertifikatai pateikti byloje.

P.4.3. Analizės procedūrų validacija

Ambrotusin 3 mg/ml sirupas

6

Farmakopėjiniams metodams analitinė validacija nebūtina, nes naudojamos analitinės procedūros, kurios yra aprašytos Europos farmakopėjoje. Pateikti hidroksietilceliuliozėje - 2-chloroetanolio nustatymo, levomentolyje – susijusių priemaišų, sacharino natrio druskoje – toluensulfonamido ir natrio benzoate – kiekio nustatymo validavimo duomenys.

P.4.4 Specifikacijų patvirtinimas

Visos pagalbinės medžiagos, išskyrus kvapiąsias medžiagą, yra gerai žinomos, jų kokybė atitinka farmakopėjos reikalavimus. Specifikacijų patvirtinimas pateiktas.

Pateikti visų pagalbinių medžiagų gamintojų ir gatavo produkto gamintojo analizės sertifikatai. Pateiktos deklaracijos, kad abrokisų skonio ir apelsinų skonio kvapiųjų medžiagų specifikacijos atitinka Europos Parlamento ir Tarybos reglamento (EB) Nr. 1334/2008 dėl kvapiųjų medžiagų naudojimo maisto produktuose reikalavimus.

 P.4.5 Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

 P.4.6 Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1 Specifikacija

Galutinio produkto išleidimo ir tinkamumo laiko pabaigos specifikacija pateikta. Į specifikaciją įtraukti visi šiai vaisto formai reikalingi parametrai. Specifikacijos kokybė atitinka ES gairių ICH A6A reikalavimus.

Gatavo produkto specifikacija tinkama.

P.5.2 Analitinės procedūros

Visi tyrimai atliekami Ph.Eur. metodais. Byloje pateikti visų analizės procedūrų aprašymai. P.5.3 Analitinių procedūrų validacija

Ambroksolio hidrochlorido ir konservanto tapatybei ir kiekiui nustatyti bei giminingoms priemaišoms kontroliuoti naudojami metodai validuoti pagal numatytus parametrus.

Atlikta analitinių procedūrų validacija atitinka ES gairių reikalavimus (CPMP/ICH/281/95). P.5.4 Serijų analizė

Pateikti trijų serijų analizės sertifikatai. Juose įtraukti visi tyrimo parametrai, kurie yra nurodyti galutinio produkto specifikacijoje.

P.5.5 Priemaišų apibūdinimas

Galimos priemaišos yra tos pačios kaip veikliojoje medžiagoje ir jų reglamentuojamas kiekis atitinka Ph.Eur. ir yra pagrįstas stabilumo tyrimų duomenimis.

P.5.6 Specifikacijos (-ų) patvirtinimas

Detalus galutinio produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas.

Ambroksolio hidrochlorido ir konservantų kiekio nuokrypis atitinka 3AQ11A gairių „Specifications and

Control Tests on Finished Product” reikalavimus.

Giminingų priemaišų kiekis atitinka „Note for Guidance CPMP/ICH/2738/99 on Impurities in New Drug

Products“ .

• Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Pateikti konservanto natrio benzoato Ph. Eur. referentinio standarto analizės sertifikatas, standarto kokybė yra priimtina. Pateiktas ambroksolio hidrochlorido darbinio standarto, nukalibruoto pagal CRS, analizės sertifikatas.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vidinė pakuotė yra 115 ml talpos rudo stiklo (III tipo) buteliukas arba rudas polietilentereftalato (PET) buteliukas. Buteliukas užsuktas PE dangteliu. Pakuotės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimo metu. Byloje pateiktos vidinės pakuotės ir matavimo šaukšto medžiagų specifikacijos, IR spektrai, analizės sertifikatai. Pateiktas patvirtinimas, kad vidinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka ES reglamento

10/2011/EB ir Ph. Eur. 3.1.3 reikalavimus.

Kartono dėžutėje pridėtas plastikinis matavimo šaukštas, kurio gradacijos žymės yra 2,5 ml, 5 ml ir 6 ml (pilnas šaukštas).

Ambrotusin 3 mg/ml sirupas

7

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

Byloje pateikti galutinio produkto 12-jų gamybinių serijų plastikiniuose ir stikliniuose buteliukuose

(veikliosios medžiagos gamintojai Nr.1 ir Nr.2 stabilumo tyrimų duomenys.

Stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH/CPMP reikalavimus.

Galutinis produktas buvo laikomas tamsaus rudo stiklo ir tamsiai rudos spalvos PET buteliukuose, užsuktais PE dangteliais, kartono dėžutėse.

Stabilumo tyrimų metu buvo analizuojami tokie patys parametrai kaip ir nurodyti gamintojo specifikacijoje. Taip pat buvo naudotos tos pačios gamintojo specifikacijoje nurodytos analitinės procedūros. Visi nustatyti parametrai atitiko gamintojo specifikacijos reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 3 metų tinkamumo laikas.

Fotostabilumo tyrimai nepateikti.

Gamintojas įsipareigoja kasmet po vieną seriją atidėti stabilumo tyrimams pagal pateiktą programą. Remiantis CPMP/QWP/609/96/Rev 2 gairėmis reglamentuojamos laikymo sąlygos turėtų būti: Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama. Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Pareiškėjas pateikė duomenis tyrimų atliktų pagal CPMP/QWP/2934/99 “Note for guidance on in-use stability testing of human medicinal products” gaires.

Stabilumo tyrimai ( dviejų serijų) po buteliuko pirmojo atidarymo pateikti.

Tyrimų rezultatai rodo, kad po pirmo atidarymo vaistinis preparatas yra stabilus ir atitinka specifikaciją

28 dienas.

• PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• • Patalpos ir įranga

Duomenys nebūtini.

• • Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Duomenys nebūtini.

• • Neįprastos pagalbinės medžiagos

Duomenys nebūtini.

• REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

• • Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Pateikta 3.2.P.3.5 dalyje.

• • • Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenys nebūtini.

• • • Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Duomenys nebūtini..

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminių prieštaravimų dėl RPP kokybės nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

• • Esminiai prieštaravimai

Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

2.8.2. Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

Ambrotusin 3 mg/ml sirupas

8

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Kokybės dalies duomenimis, vaistiniam preparatui Ambrotusin 3 mg/ml sirupas rinkodaros teisę suteikti galima.

Apžvalga apie vaistinį preparatą

Vaistiniam preparatui Ambrotusin 3 mg/ml sirupas pateikta paraiška nacionalinei procedūrai pagal 2001/83/EB 10 str. 1d. str. „generinis“.

Vaistinė medžiaga ambroksolio hidrochloridas yra gerai žinoma vaistinė medžiaga, aprašya Ph. Eur. Jo kokybė kontroliuojama pagal Ph. Eur. monografijose ir CEP‘uose aprašytus reikalavimus. Pradinė vaisto formuluotė paremta referencinio produkto formuluote.

Visi analizės metodai aprašyti pakankamai, jų validacijos atitinka ES gairių reikalavimus ir yra priimtinos. Vidinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka Europos Komisijos Reglamento dėl plastikinių medžiagų ir gaminių, skirtų liestis su maisto produktai, reikalavimus.

Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis, nustatytas vaistinės medžiagos pakartotino patikrinimo laikas ir laikymo sąlygos.

Ambrotusin 3 mg/ml sirupas

Gamybos procesas yra validuotas. Validacijos duomenys įrodo, kad galutinio produkto gamybos procesas kontroliuojamas tinkamai ir yra atsikartojantis.

Gatavo produkto išleidimo ir tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos kokybė atitinka Ph. Eur. ir ES gairių reikalavimus. Analizės procedūrų aprašymai pateikti, metodai validuoti. Serijų analizės sertifikatai atitinka specifikacijos reikalavimus.

Gatavas produktas pakuojamos į rudo stiklo arba rudo polietilentereftalato (PET) buteliukus. Gatavo produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ES gairių reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 3 metų tinkamumo laikas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos: Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama. Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. Po pirmojo atidarymo vaistinis preparatas yra stabilus ir tinka vartoti 28 dienas.

Ambrotusin 3 mg/ml sirupas

9

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Pareiškėjas UAB „CeMex Farma“”, Lietuva pateikė generinę paraišką (10 str. 1 d.) nacionaline procedūra suteikti rinkodaros teisę vaistiniam preparatui Ambrotusin 15 mg/5 ml sirupas. Jo veiklioji medžiaga ambroksolis yra aktyvus bromheksino metabolitas, sukeliantis gleives skystinantį ir gleivių šalinimą skatinantį poveikį. Pareiškėjas pateikė duomenis apie tai, kad geriamieji ambroksolio vaistiniai preparatai yra EB šalių rinkoje ilgiau nei 10 metų (originatorius Lasolvan 15 mg/5 ml sirupas pirmąjį kartą registruotas 1978 metais, RTT Boehringer Ingelheim). Pateikiant generinę paraišką(10 str. 1 d.) pareiškėjui atlikti ikiklinikinius tyrimus nebūtina, nes referuojama į referencinio vaistinio preparato bylos duomenis.

Pareiškėjas pateikė ikiklinikinės dalies apžvalgą, kurioje cituojami 1977 – 2010 metų laikotarpio 86 literatūros šaltiniai. Ikiklinikinė apžvalga tinkama, svarbiausi aspektai aptarti.

• FARMAKODINAMIKA

Duomenys neaktualūs.

• FARMAKOKINETIKA

Duomenys neaktualūs.

• TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Tyrimai su laboratoriniais gyvūnais (žiurkės, pelės ir triušiai) neparodė kokių nors toksiškumo požymių: Sugirdyto ambroksolio LD50 žiurkių patinams yra 8900 mg/kg kūno svorio ir 10000 mg/kg kūno svorio žiurkių patelėms; 2597 mg/kg kūno svorio pelių patinams ir 2380 mg/kg kūno svorio patelėms; 2597 mg/kg kūno svorio triušių patinams ir 3336 mg/kg kūno svorio patelėms. Nenustatyta su lytimi susijusių skirtumų.

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, mutageninio ir kancerogeninio aktyvumo bei toksinio poveikio dauginimuisi ambroksolio ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo

Eksperto komentaras.

Įprasti veikliosios medžiagos ambroksolio ikiklinikiniai toksikologinių tyrimų duomenys pateikti ikiklinikinėje apžvalgoje, kurioje cituojami 86 literatūros šaltiniai, yra pakankami. Naujų duomenų nėra.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminius tyrimų duomenis PCS 4.6, 5.1, 5.2 ir 5.3 skyriai atspindi tiksliai.

• KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Pateiktoje ikiklinikinių tyrimų duomenų apibendrintoje apžvalgoje pateikti pagrindinai veikliosios medžiagos ambroksolio saugumo ir veiksmingumo tyrimų duomenys, kurias parodyta, kad šios veikliosios medžiagos vaistinis preparatas, kuriam siūloma suteikti rinkodaros teisę, yra saugus ir veiksmingas, prieštaravimų suteikti rinkodaros teisę Ambrotusin 3 mg/ ml sirupui, nėra.

Ambrotusin 3 mg/ml sirupas

10

Ambrotusin 3 mg/ml sirupas

11

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Registruojamojo preparato veiklioji medžiaga yra ambroksolis yra aktyvus bromheksino metabolitas, sukeliantis gleives skystinantį ir gleivių šalinimą skatinantį poveikį. Pareiškėjas pateikė duomenis, kad geriamieji ambroksolio preparatai yra EB šalių rinkoje ilgiau nei 10 metų (originatorius Lasolvan pirmąjį kartą registruotas 1978 metais, RTT Boehringer Ingelheim), todėl pareiškėjas klinikinių tyrimų neatliko, o pateikė generinę paraišką (10 str. 1 d.) ir išsamią ambroksolio klinikinių tyrimų apžvalgą. Klinikinė apžvalga yra pakankama, veikliosios medžiagos veiksmingumas ir saugumas pagrindiniais aspektais yra išnagrinėtas.

Biologinis ekvivalentiškumas

Pareiškėjas pateikė pagrindimą, kuo remiantis laikoma, kad Ambrotusin 15 mg/ml sirupas yra tapatus Lietuvos rinkoje esančiam referenciniam preparatui LASOLVAN 15mg/5ml sirupas ( Boehringer Ingelheim International GmbH, reg. Nr. LT/1/95/0777/003, registruotas 1995-04-05).

Veiklioji medžiaga ambroksolis šiuo metu EB rinkoje yra sirupo, tablečių, pastilių, inhaliacinio tirpalo lašų, ampulių, šnypščiančiųjų tablečių ir kt. pavidalu. Vartojant terapinėmis dozėmis visų geriamųjų ambroksolio formų, kurios iš karto atpalaiduoja veikliąją medžiagą, ambroksolio absorbcija yra greita ir beveik visiška, jai būdinga tiesinė priklausomybė nuo dozės. Biologinis veikliosios medžiagos prieinamumas yra maždaug 70 - 80%. Ambrotusin 15 mg/5 ml sirupo farmacinė forma yra tokia pati kaip Lietuvoje platinamo referencinio LASOLVAN 15mg/5ml sirupo. Jų sudėtis yra tokia pati.

Ambroksolis priklauso I klasės medžiagų grupei, kas reiškia, kad vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra ambroksolio gali būti atleidžiami nuo bioekvivalentiškumo tyrimų in vivo (Biologinio ekvivalentiškumo tyrimų gairės, CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1, 20 Jan 2010, Appendix III BCS-based biowaiver).

Be to,

šis vaistinis preparatas vartojimo momentu yra vandeninis tirpalas;

jo sudėtyje yra toks pat veikliosios medžiagos kiekis, kaip registruotame referenciniame preparate

(Lasolvan 15 mg/5 ml sirupe);

pagalbinės medžiagos, kurios gali daryti įtaką biologiniam prieinamumui (sorbitolis) yra tokiu pačiu kiekiu lyginamajame ir referenciniame vaistiniame preparate.

Klinikinės indikacijos, pagal kurias registruojamas lyginamasis preparatas, yra tapačios referenciniam vaistiniam preparatui

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Ambroksolio veikimo mechanizmas galutinai neištirtas, daugelio įvairių tyrimų duomenimis, ambroksolis skatina virpamojo epitelio veiklą, veikia kaip lubrikantas, todėl mažėja gleivių adhezija kvėpavimo takų gleivinėje ir tokiu būdu jos yra lengviau pašalinamos.

Per burną pavartoto preparato poveikis pasireiškia maždaug po 30 min. ir priklausomai nuo dozės dydžio trunka 6 – 12 val. Ambroksolis aktyvina surfaktanto sistemą, tiesiogiai veikdamas alveolių II tipo pulmonocitus ir smulkiųjų kvėpavimo takų ląsteles.

Tiek vaisiaus, tiek subrendusių plaučių alveolėse ir bronchuose ambroksolis skatina paviršiuje aktyvios medžiagos gamybą ir išsiskyrimą. Šis poveikis įrodytas tyrimais su ląstelių kultūra bei tyrimais in vivo su įvairiomis gyvūnų rūšimis.

Ambroksolis didina kai kurių kartu vartojamų antibiotikų (amoksicilino, cefuroksimo, eritromicino) patekimą į plaučių audinį. Tokia sąveika galima ir su doksiciklinu.

Ši informacija taip pat yra pateikta PCS 5.1 skyriuje. Ji yra pakankama.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Ambroksolio klinikinio saugumo charakteristika tinkamai pateikta klinikinėje apžvalgoje Pareiškėjas naujų tyrimo duomenų nepateikė. Šio tipo paraiškai jie yra nebūtini.

Vis dėlto, 2014 04 mėn. Belgijos vaistų agentūra inicijavo arbitražo procedūrą visiems EB registruotiems ambroksolio preparatams (visi registruoti pagal nacionalines paraiškas) pagal 31 straipsnį dėl naudos ir

Ambrotusin 3 mg/ml sirupas

12

rizikos santykio peržiūrėjimo ir vaisto vartojimo jaunesniems kaip 6 metų vaikams. Arbitražo procedūros išvadų kol kas nėra.

Išvada

Parengta išsami klinikinė apžvalga leidžia daryti išvadą, kad rekomenduojamomis dozėmis vartojamas ambroksolis yra pakankamai saugus vaistinis preparatas.

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Rinkodaros teisės turėtojas šio vaistinio preparato periodiškai atnaujinamus saugumo protokolus, jei būtų pareikalauta, teikia remdamasis Direktyvos 2001/83/EB 107c straipsnio 7 dalyje numatytame Sąjungos referencinių datų sąraše (EURD sąraše), kuris skelbiamas Europos vaistų tinklalapyje, nustatytais reikalavimais.

4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Ambroksolio klinikinio veiksmingumo savybės tinkamai pateiktos klinikinėje apžvalgoje. Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Remiantis pateiktomis ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenų apžvalgomis galima teigti, kad ambroksolis yra veiksmingas ir saugus vaistinis preparatas, vartojamas kvėpavimo takų sekreto skystinimui ir atsikosėjimo lengvinimui.

Remiantis byloje pateikta medžiaga ir vadovaujantis EMEA gairėmis (Biologinio ekvivalentiškumo tyrimų gairės, CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1, 20 Jan 2010, Appendix III BCS-based biowaiver), galima tvirtinti, kad byloje esančios medžiagos pakanka Ambrotusin 15 mg/5ml sirupo ir Lasolvan 15 mg/5ml sirupo biologiniam ekvivalentiškumui pagrįsti.

4.7.2. Išvada

Nauda viršija riziką.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS

DYDŽIO

PCS pateikta informacija iš esmės atitinka referencinio vaistinio preparato Lasolvan PCS klinikinę informaciją.

Pakuotės lapelis iš esmės atitinka PCS klinikinę informaciją.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Remiantis klinikinės dalies duomenimis, Ambrotusin 3 mg/ ml sirupas yra veiksmingas ir saugus. Jo indikacijos atitinka analogiškų vaistinių preparatų, šiuo metu esančių Lietuvos rinkoje indikacijas.

Pateikti Ambrotusin 3 mg/ml sirupo RPP, papildyti EMEA arbitražo procedūros metu suformuluotu EK sprendimu dėl sugriežtintų saugumo priemonių ryšium su pastebėtais pavieniais sunkios alerginės reakcijos atvejais, atitinka VVKT keliamus reikalavimus.

Ambrotusin 3 mg/ml sirupas

13