Ambrotusin

Ambroksolis, 30mg, tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: CeMex Farma, UAB, Lietuva
Receptinis: Nereceptinis

Sudedamosios medžiagos: Ambroksolis

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Ambrotusin 30 mg tabletės

Ambroksolio hidrochloridas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB „CeMex Farma“ Savanorių pr. 79, LT-44208 Kaunas, Lietuva

1.2. Gamintojas

UAB „Corpus Medica“ Sukilėlių pr. 61, LT-49333 Kaunas, Lietuva

• Pakuočių rūšys ir dydžiai

Lizdinė plokštelė N20, N30

• Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis rinkodaros teisė EEE nėra suteikta

1.5. Paraiškos tipas

Ambrotusin 30 mg tabletės

1

1.6. Harmonizacija

• Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

• Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core SPC

(toliau - SPC))?

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

1.7. Referencinis vaistinis preparatas

Vaistinis preparatas, kuris, remiantis Bendrijos nuostatomis, EEE yra arba buvo registruotas ne mažiau kaip 6/10 metų:

LASOLVAN 30 mg tabletės, Boehringer Ingelheim International GmbH, reg. 1995-04-05 Lietuvoje, reg nr. LT/1/95/0777/001-002.

Vaistinis preparatas registruotas Bendrijoje/valstybėje narėje, kurioje paraiška pateikta, arba europinis referencinis vaistinis preparatas:

LASOLVAN 30 mg tabletės, Boehringer Ingelheim International GmbH, reg nr. LT/1/95/0777/001-002.

Vaistinis preparatas, kuriam, remiantis galiojančiomis Bendrijos nuostatomis, rinkodaros teisė suteikta ar buvo suteikta ir bioekvivalentiškumas kuriam buvo įrodytas atitinkamais biologinio įsisavinimo tyrimais:

Tyrimų nebūtinumo pagrindimas (Biowaiver studies):

Mucosolvan 30 mg tablets, Boehringer Ingelheim International GmbH, reg. Nr. 52/122/81-C, 1981-03-19

Čekijos respublika.

Ambrotusin 30 mg tabletės

2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

2.1 REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMĄ

Nėra būtina

2.2 ĮŽANGA

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1d. “generinis”. Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra ambroksolio hidrochloridas, kuris vartojamas kvėpavimo takų sekreto skystinimui ligoniams, sergantiems ūmine arba lėtine bronchų ar plaučių liga, kurios metu sutrinka sekreto išskyrimas ir šalinimas.

• VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2.S)

• • Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN):

Ambroksolio hidrochloridas

Cheminis pavadinimas:

trans-4-[(2-Amino-3,5-dibromobenzyl) amino] cyclohexanol hidrochloride 4-[[(2-Amino-3,5-dibromophenyl)methyl]amino]cyclohexanol hydrochloride

- N-(trans-p-hydroxycyclohexyl)-(2-amino-3,5-dibromobenzyl)amine hidrochloride

CAS numeris: 23828-92-4

S.1.2. Struktūra

S.1.2.1 Struktūrinė formulė

S.1.2.2 Molekulinė formulė

C13H19Br2ClN2O

S.1.2.3 Santykinė molekulinė masė

414,6

S.1.3. Bendrosios savybės

Balti ar gelsvi kristaliniai milteliai.

Ribotai tirpstantys vandenyje, tirpūs metanolyje, netirpūs metileno chloride. Nepasižymi polimorfizmu.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

 S.2.1. Gamintojas (-ai) Duomenys pateikti.

Pateikti gamintojų GMP sertifikatai ir gatavo produkto gamintojo kvalifikuoto asmens patvirtinimai, kad abiejų gamintojų veiklioji medžiaga gaminama GMP sąlygomis.

Veikliosios medžiagos gamintojas Nr.1 pateikė galiojantį ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą Nr.1.

Ambrotusin 30 mg tabletės

3

veikliosios medžiagos gamintojas Nr.2 pateikė galiojantį ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą Nr. 2.

 S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas Sintezės būdai ir proceso diagramos pateiktos.

S.2.3. Medžiagų kontrolė

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

Ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikate Nr.1 be Ph. Eur. monografijoje kontroliuojamų parametrų, papildomai įtrauktas organinio tirpiklio likučio nustatymo parametras.

Ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikate nr.2 be Ph. Eur. monografijoje kontroliuojamų parametrų, papildomai įtraukti organinių tirpiklių likučių nustatymo parametras.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Abu veikliosios medžiagos gamintojai pateikė CEP sertifikatus. Veikliosios medžiagos kokybė atitinka

Ph.Eur. 1489 monografijos reikalavimus.

Esminių prieštaravimų dėl gatavo produkto gamintojo veikliosios medžiagos specifikacijos kokybės nėra. Ji atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

S.4.2 Analizės procedūros

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

Gatavo produkto gamintojas pateikė visų metodų aprašymus. S.4.3 Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

Gatavo produkto gamintojas pateikė tirpiklių likučių nustatymo, taip pat mikrobiologinio grynumo nustatymo validacijos duomenis,. Validacija atlikta pagal visus reikalingus kriterijus.

S.4.4 Serijos analizės

Byloje pateikti trijų serijų veikliosios medžiagos gamintojo Nr.1 ir vienos serijos gamintojo Nr.2 ir gatavo produkto gamintojo ambroksolio hidrochlorido analizės sertifikatai. Visų serijų analizės rezultatai atitinka specifikacijų reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

Mikrobiologinio grynumo tyrimas atliekamas pagal atitinkamus Ph.Eur. straipsnius, numatytos ribos atitinka reikalavimus.

Ambrotusin 30 mg tabletės

4

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

Gatavo produkto gamintojas nurodė, kad naudoja ambroksolio hidrochlorido Ph.Eur. CRS standartą ir darbinį standartą, nukalibruotą pagal referencinį standartą. Sertifikatas pateiktas 3.2.P 6 skyriuje.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojų, pateiktuose ambroksolio hidrochlorido atitikties Europos farmakopėjai sertifikatuose yra įtraukta talpyklė, kurią įvertino EDQM.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojų, pateiktuose ambroksolio hidrochlorido Europos farmakopėjai sertifikatuose yra nurodytas 6 metų pakartotinos kontrolės laikas (gamintojas Nr.2) ir 5 metų pakartotinos kontrolės laikas (gamintojas Nr.1) laikant medžiagą talpyklėje, nurodytoje S.6 skyriuje. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis

Ambrotussin 30 mg tabletės yra baltos ar gelsvai baltos apvalios plokščios nuožulniais kraštais tabletės. Tabletės skersmuo 6.0±0.2 mm, aukštis 2.6±0.3 mm, vidutinė masė 95 mg - 105 mg.

• Tabletės sudėtis:

• Veiklioji medžiaga yra ambroksolio hidrochloridas. Kiekvienoje tabletėje yra 30 mg ambroksolio hidrochlorido.

• Pagalbinės medžiagos yra laktozė monohidratas, kopovidonas, krospovidonas, bevandenis

koloidinis silicio dioksidas, kalcio stearatas.

Pakuotė: 10 tablečių PVC/aliuminio lizdinėje plokštelėje. Kartono dėžutėje 2 lizdinės plokštelės.

2.4.2 Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1 Vaistinio preparato sudedamosios dalys P. 2.1.1 Vaistinė medžiaga

Ambroksolio hidrochlorido kokybė atitinka Ph. Eur. reikalavimus. Pateikti veikliosios medžiagos CEP‘ sertifikatai. Ambroksolio hidrochloridas yra ribotai tirpi vandenyje medžiaga. Gatavo produkto gamintojas reglamentuoja tam tikrą dalelių dydį. Kad patvirtintų tinkamą veikliosios medžiagos tirpimą gamintojas atliko veikliosios medžiagos tirpumo tyrimus esant pH 1,2, 4,5 ir 6,8. Gamintojas deklaruoja, kad vidutinis dalelių vidutinis dydis užtikriną tinkamą veikliosios medžiagos tirpimą.

P.2.1.2 Pagalbinės medžiagos

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir plačiai naudojamos farmacinėje praktikoje. Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Ph. Eur., jų funkcijos nurodytos. Tos pačios pagalbinės medžiagos įeina ir į kitų panašių vaistinių preparatų sudėtį. Suderinamumas su veikliąja medžiaga patvirtintas fiziniais ir cheminiais tyrimais.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaistinio preparato paruošimo raida

Tikslas – sukurti preparatą+ savo fizikocheminėmis savybėmis panašų į referencinį Mucosolvan 30 mg tabletes. Pateikti išsamūs tabletės ruošimo raidos duomenys. Kiekvienos pagalbinės medžiagos pasirinkimas yra pagrįstas. Pateikti kiekvienos numatytos pagalbinės medžiagos koncentracijos vaistiniame preparate parinkimo duomenys.

Parinkta tokia vaistinio preparato formuluotė, kuri farmakotechnologinėmis charakteristikomis atitinka referencinį preparatą.

Pateikti palyginamieji tirpimo profiliai tiriamojo vaistinio preparato ir referencinio preparato Mucosolvan 30 mg tabletės serija 319084 (Boehringen Ingelheim Int. GmbH, Vokietija

Tirpimo tyrimo sąlygos: aparatas I, tūris 600 ml, sukimo greitis 50 rpm, trukmė 45 min. Tirpimo tyrimo sąlygos atitinka Ph.Eur.2.9.3 ir 5.17 straipsnių reikalavimus.

Palyginamieji tirpumo in vitro esant skirtingoms pH reikšmėms duomenys pateikti grafikuose: Esant skirtingoms pH ( pH 1, pH 4,5 ir pH 6,8) reikšmėms vaistinių preparatų tirpimo profiliai yra

panašūs – daugiau kaip 85% veikliosios medžiagos ištirpsta per 15 min., todėl panašumo faktorius F2 neskaičiuojamas. Vaistinio preparato tirpimo profiliai laikomi panašūs.

Ambrotusin 30 mg tabletės

5

Tirpimo kinetikos tyrimai atlikti trijose terpėse atitinka Biologinio ekvivalentiškumo tyrimų gairių

(CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1, 20 Jan 2010) reikalavimus. Tiriamas ir referencinis preparatai panašūs: toks pats veikliosios medžiagos kiekis ir farmacinė forma. Pagalbinės medžiagos taip pat panašios. Tirpimo tyrimai in vitro parodė, kad abu preparatai farmaciniu požiūriu yra vienodi.

Remiantis CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1, 20 Jan 2010, Appendix III BCS-based biowaiver gairėmis palyginamieji bioprieinamumo ir bioekvivalentiškumo tyrimai gali būti neatliekami, nes vaistinis preparatas yra greito atpalaidavimo preparatas ir tenkina šiuos (biowaiver) reikalavimus:

• veiklioji medžiaga priskiriama BCS (Biofarmacinės klasifikacijos sistema) I klasei, t.y. pasižymi dideliu tirpumu ir pilna absorbcija,

• tiriamasis ir referencinis vaistiniai preparatai pasižymi labai geru tirpumu (daugiau kaip 85 % ištirpsta per 15min.),
• pagalbinių medžiagų, kurios galėtų veikti bioprieinamumą, kiekybinė ir kokybinė sudėtis abiejuose

preparatuose yra tokia pati.

3.2.P.2.2.2. Perviršiai

Nėra.

3.2.P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Duomenys pateikti.

3.2.P.2.3. Gamybos proceso plėtojimas

Duomenys apie vaistinio preparato gamybos metodo raidą byloje pateikti. 3.2.P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinę talpyklę sudaro PVC ir aliuminio lizdinė plokštelė. Pakuotė yra sandari ir užtikrina vaistinio preparato stabilumą visą tinkamumo laiką. Kartono dėžutė apsaugo vaistą nuo šviesos, o lizdines plokšteles nuo mechaninio pažeidimo.

3.2.P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Kiekvienai vaistinio preparato serijai atliekamas mikrobiologinio grynumo tyrimas pagal Ph.Eur. reikalavimus.

3.2.P.2.6. Suderinamumas

Duomenys nebūtini. Gatavo produkto sudėtyje yra įprastai farmacinėje pramonėje naudojamos medžiagos.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

 P.3.1.Gamintojas (i) Duomenys pateikti.

Gamintojas, atsakingas už serijų išleidimą

Corpus Medica JSC 61 Sukileliu ave LT-49333 Kaunas Lietuva

Pateikti galiojantys gatavo produkto gamintojų GMP sertifikatai ir gamybos licencijos.

P.3.2 Serijos formulė

Vienos serijos dydis nurodytas. Serijos sudėtis pateikta.

Bandyminė serija yra 10 kartų mažesnė. Pateikta jos sudėtis.

 P.3.3 Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas Gamybos proceso schema pateikta.

Gamyba atliekama pagal GGP reikalavimus, pateikti GMP sertifikatai.

Pateikta detali gamybos proceso eiga, nurodyti reikalingi parametrai ir kiekvieno etapo trukmė. Numatyta maksimali gamybos proceso trukmė nuo pirminio ingredientų sumaišymo iki gatavo preparato

– ne daugiau 30 dienų.

Taigi visas gamybos procesas atitinka gairių “Note for Guidance on Start of Shelf-life on the Finished Dosage Form (CPMP/QWP/072/96)” reikalavimus.

P.3.4 Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Kritiniai etapai nurodyti 3.2.P.3.3. skyriuje. Kiekvieno gamybos etapo metu atliekamos kontrolės reikalavimai ir duomenys pateikti.

Ambrotusin 30 mg tabletės

6

Gamybos procesas kontroliuojamas tinkamai. P.3.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Vaistinio preparato byloje pateikti trijų gamybinių serijų viso gamybos proceso ir trijų gamybinių serijų tabletavimo operacijos po tabletavimo įrangos pakeitimo validacijos duomenys Validacijos tyrimų duomenys patvirtina, kad kiekvienas gamybos etapas yra tinkamas ir atkartojamas.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1.Specifikacijos

Visos pagalbinės medžiagos atitinka atitinkamų Europos farmakopėjos monografijų reikalavimus, papildomai reglamentuojamas mikrobiologinis grynumas ir silicio dioksidui tankis. Visų pagalbinių medžiagų specifikacijos pateiktos.

P.4.2. Analizės procedūros

Pagalbinių medžiagų analizei naudojami farmakopėjiniai metodai, visi metodai aprašyti. P.4.3. Analizės procedūrų validacija

Farmakopėjiniams metodams analitinė validacija nebūtina, nes naudojamos analitinės procedūros, kurios yra aprašytos Europos farmakopėjoje. Pateikti skysčių chromatografijos metodo priemaišos nustatymui ir sunkiųjų metalų priemaišų kiekio nustatymo kalcio stearate AAS metodai validuoti pagal reikalingus parametrus. Validacija atlikta tinkamai.

P.4.4 Specifikacijų patvirtinimas

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos, jų analizei taikomi farmakopėjiniai metodai, todėl specifikacijų patvirtinti nebūtina. Pateikti visų pagalbinių medžiagų analizės sertifikatai.

 P.4.5 Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Žmogaus kilmės medžiagų nėra.

Kalcio stearatas yra augalinės kilmės, pateiktas tai patvirtinantis sertifikatas.

Pateiktos trijų laktozės monohidrato gamintojų deklaracijos, patvirtinančios kad ši pagalbinė medžiaga atitinka TSE/BSE reikalavimus.

 P.4.6 Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1 Specifikacija

Pateikta galutinio produkto specifikacija. Į specifikaciją įtraukti visi šiai vaisto formai reikalingi parametrai. Specifikacijos kokybė atitinka ES gairių ICH A6A reikalavimus.

Gatavo produkto specifikacija tinkama.

P.5.2 Analitinės procedūros

Visi tyrimai atliekami Ph.Eur. metodais. Byloje pateikti visų analizės procedūrų aprašymai. P.5.3 Analitinių procedūrų validacija

Ambroksolio hidrochlorido tapatybės ir kiekio, tirpimo testo ir giminingoms priemaišoms ir tapatybei kontroliuoti naudojami metodai validuoti pagal numatytus parametrus. Taip pat pateikta mikrobiologinio grynumo metodo validacija.

Atlikta analitinių procedūrų validacija atitinka ES gairių reikalavimus (CPMP/ICH/281/95). P.5.4 Serijų analizė

Pateikti trijų gamybinių serijų analizės sertifikatai. Juose įtraukti visi tyrimo parametrai, kurie yra nurodyti galutinio produkto specifikacijoje. Serijų analizės rezultatai atitinka siūlomos specifikacijos parametrų ribas.

P.5.5 Priemaišų apibūdinimas

Pagrindinės priemaišos yra tos pačios kaip ir veikliosios medžiagos priemaišos, jų reglamentuojamas yra pagrįstas stabilumo tyrimų duomenimis.

P.5.6 Specifikacijos (-ų) patvirtinimas

Detalus galutinio produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas.

Ambroksolio hidrochlorido kiekio nuokrypis atitinka 3AQ11A gairių „Specifications and Control Tests on Finished Product” reikalavimus. Giminingų priemaišų kiekis atitinka „Note for Guidance

CPMP/ICH/2738/99 on Impurities in New Drug Products“.

Gamybos metu vanduo nėra naudojamas, dėl to parametras drėgmė nėra įtrauktas į specifikaciją

Ambrotusin 30 mg tabletės

7

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Naudojami ambroksolio hidrochlorido (Ph. Eur.) CRS ir WS (darbinis standartas), nukalibruotas pagal referencinį standartą. Pateiktos standartų charakteristikos. CRS standarto kokybė yra priimtina.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vidinė pakuotė skaidri PVC ir aliuminio lizdinė plokštelė.

PVC plėvelės ir Al folijos kokybei tirti naudojami Ph.Eur. metodai.

Byloje pateiktos vidinės pakuotės sudėtinių dalių kokybės ir techninės specifikacijos, analizės sertifikatai, IR spektrai. Pateikti patvirtinimai, kad PVC plėvelės kokybė atitinka ES direktyvos 2002/72/EEC ir Ph. Eur. 3.1.3 reikalavimus.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

Byloje pateikti galutinio produkto 6-ių serijų (veikliosios medžiagos gamintojai Nr.1 ir Nr.2) stabilumo tyrimų duomenys.

Stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH/CPMP reikalavimus. Tiriami parametrai pagal pateiktą specifikaciją, naudojami specifikacijoje nurodyti analizės metodai.

Visi nustatyti parametrai atitiko gamintojo specifikacijos reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 4 metų tinkamumo laikas.

Fotostabilumas

Fotostabilumo tyrimai atlikti pagal CPMP/ICH/279/95 ”Note for Guidance on the Photostability Testing of new Active Substances and Medicinal Products” reikalavimus.

Siūlomos tokios laikymo sąlygos: Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama. Lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A) 2.5.1. Patalpos ir įranga

Informacija nepateikta.

• • Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Tokių medžiagų nėra.

• • Neįprastos pagalbinės medžiagos

Nenaudojamos.

• REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

Pateikti abiejų gamintojų kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai

2.6.1. Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Duomenys pateikti 3.2.P.3.5 sk..

• • Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenys nebūtini.

• • Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Informacija pateikta 5.12 priede.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminių prieštaravimų dėl RPP kokybės nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

• • Esminiai prieštaravimai

Vaistinė medžiaga

Nėra

Vaistinis preparatas

Nėra

2.8.2. Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra

Vaistinis preparatas

Nėra.

Ambrotusin 30 mg tabletės

8

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Kokybės dalies duomenimis, vaistiniam preparatui Ambrotusin 30 mg tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

Apžvalga apie vaistinį preparatą

Vaistiniam preparatui Ambrotusin 30 mg tabletės pateikta paraiška nacionalinei procedūrai pagal

2001/83/EB 10 str. 1d. str. „generinis“.

Vaistinė medžiaga ambroksolio hidrochloridas yra gerai žinoma vaistinė medžiaga, aprašya Ph. Eur. Jo kokybė kontroliuojama pagal Ph. Eur. monografijose ir CEP‘uose aprašytus reikalavimus. Pradinė vaisto formuluotė paremta referencinio produkto formuluote.

Visi analizės metodai aprašyti pakankamai, jų validacijos atitinka ES gairių reikalavimus ir yra priimtinos. Vidinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka Europos Komisijos Reglamento dėl plastikinių medžiagų ir gaminių, skirtų liestis su maisto produktai, reikalavimus.

Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis, nustatytas vaistinės medžiagos pakartotino patikrinimo laikas ir laikymo sąlygos.

Ambrotusin 30 mg tabletės

Gamybos procesas yra validuotas. Validacijos duomenys įrodo, kad galutinio produkto gamybos procesas kontroliuojamas tinkamai ir yra atsikartojantis.

Gatavo produkto išleidimo ir tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos kokybė atitinka Ph. Eur. ir ES gairių reikalavimus. Analizės procedūrų aprašymai pateikti, metodai validuoti. Serijų analizės sertifikatai atitinka specifikacijos reikalavimus.

Gatavas produktas pakuojamos į PVC ir aliuminio folijos lizdines plokšteles. Gatavo produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ES gairių reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 4 metų tinkamumo laikas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos: Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama. Lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Ambrotusin 30 mg tabletės

9

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Pareiškėjas UAB „CeMex Farma“”, Lietuva pateikė generinę paraišką(10 str. 1 d.) nacionaline procedūra suteikti rinkodaros teisę vaistiniam preparatui Ambrotusin 30 mg tabletės. Jo veiklioji medžiaga yra ambroksolis. Ambroksolis yra aktyvus bromheksino metabolitas, sukeliantis gleives skystinantį ir gleivių šalinimą skatinantį poveikį. Pareiškėjas pateikė duomenis apie tai, kad geriamieji ambroksolio vaistiniai preparatai yra EB šalių rinkoje ilgiau nei 10 metų (originatorius Lasolvan 30 mg tabletės pirmąjį kartą registruotos 1973 metais, RTT Boehringer Ingelheim).

Pateikiant generinę paraišką (10 str. 1 d.) pareiškėjui atlikti ikiklinikinius tyrimus nebūtina, nes referuojama į referencinio vaistinio preparato bylos duomenis.

Pareiškėjas pateikė ikiklinikinės dalies apžvalgą, kurioje cituojami 1977 – 2010 metų laikotarpio 86 literatūros šaltiniai. Ikiklinikinė apžvalga yra pakankamai geros kokybės, svarbiausi aspektai aptarti.

• FARMAKODINAMIKA

Duomenys neaktualūs.

• FARMAKOKINETIKA

Duomenys neaktualūs.

• TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Tyrimai su laboratoriniais gyvūnais (žiurkės, pelės ir triušiai) neparodė kokių nors toksiškumo požymių: Sugirdyto ambroksolio LD50 žiurkių patinams yra 8900 mg/kg kūno svorio ir 10000 mg/kg kūno svorio žiurkių patelėms; 2597 mg/kg kūno svorio pelių patinams ir 2380 mg/kg kūno svorio patelėms; 2597 mg/kg kūno svorio triušių patinams ir 3336 mg/kg kūno svorio patelėms. Nenustatyta su lytimi susijusių skirtumų.

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, mutageninio ir kancerogeninio aktyvumo bei toksinio poveikiodauginimuisi ambroksolio ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Eksperto komentaras.

Įprasti veikliosios medžiagos ambroksolio ikiklinikiniai toksikologinių tyrimų duomenys pateikti ikiklinikinėje apžvalgoje, kurioje cituojami 86 literatūros šaltiniai, yra pakankami. Naujų duomenų nėra.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminius Ikiklinikinių tyrimų duomenis PCS 4.6, 5.1, 5.2 ir 5.3 skyriai atspindi tiksliai.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Remiantis ikiklinikinių tyrimų duomenimis, kurie apibendrinti apžvalgoje, prieštaravimų suteikti rinkodaros teisę Ambrotusin 30 mg tabletėms, nėra.

Ambrotusin 30 mg tabletės

10

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Registruojamojo preparato veiklioji medžiaga yra ambroksolis yra aktyvus bromheksino metabolitas, sukeliantis gleives skystinantį ir gleivių šalinimą skatinantį poveikį. Pareiškėjas pateikė duomenis, kad geriamieji ambroksolio preparatai yra EB šalių rinkoje ilgiau nei 10 metų (originatorius Lasolvan 30 mg tabletės pirmąjį kartą registruotos 1973 metais, RTT Boehringer Ingelheim), todėl pareiškėjas klinikinių tyrimų neatliko, o pateikė generinę paraišką(10 str. 1 d.) ir išsamią ambroksolio klinikinių tyrimų apžvalgą. Klinikinė apžvalga yra pakankama, svarbiausi aspektai aptarti.

Biologinis ekvivalentiškumas

Pareiškėjas pateikė pagrindimą, kuo remiantis laikoma, kad Ambrotusin 30 mg tabletės yra tapačios Lietuvos rinkoje esančiam referenciniam preparatui Lasolvan 30mg tabletės ( Boehringer Ingelheim

International GmbH, reg. Nr. LT/1/95/0777/003, registruotas 1995-04-05).

Veiklioji medžiaga ambroksolis šiuo metu EB rinkoje yra sirupo, tablečių, pastilių, sausų miltelių paketėlių, inhaliacinio tirpalo lašų, ampulių ir šnypščiančiųjų tablečių pavidalu. Vartojant terapinėmis dozėmis visų geriamųjų ambroksolio formų, kurios iš karto atpalaiduoja veikliąją medžiagą, ambroksolio absorbcija yra greita ir beveik visiška, jai būdinga tiesinė priklausomybė nuo dozės. Biologinis veikliosios medžiagos prieinamumas yra maždaug 70 - 80%. Ambrotusin 30 mg tablečių farmacinė forma yra tokia pati kaip Lietuvoje registruoto referencinio preparato - Lasolvan 30 mg tablečių.

Pareiškėjas pateikė šią paraišką bei lyginamųjų biologinio prieinamumo ar biologinio ekvivalentiškumo tyrimų, pagrįsdamas jų nebūtinumą pagal EB gaires ( Biologinio ekvivalentiškumo tyrimų gairės,

CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1, 20 Jan 2010, Appendix III BCS-based biowaiver).

šis vaistinis preparatas turi tokią pačią veikliąją medžiagą, kri pagal Biofarmacinės klasifikacijos sistemą priskiriama I klasei (didelė skvarba ir didelis tirpumas) ir panašias pagalbines medžiagas kaip referencinis vaistinis preparatas Lasolvan 30 mg tabletės;

vaistinių preparatų tirpumo charakteristikos yra didesnės negu 85 procentai (per 15 min.) (patvirtinta tirpumo tyrimais, žr. kokybinės dalies eksperto protokolą) bei pagalbinių medžiagų, kurios gali veikti biologinį ekvivalentiškumą, kiekybinė ir kokybinė sudėtis abiejuose preparatuose yra panaši.

Lyginamojo ir referencinio preparato pagalbinių medžiagų sudėtis nėra identiška, tačiau yra panaši ir ji nedaro įtakos tirpumo ir farmakokinetikos charakteristikoms.

Visų ambroksolio vaistinių preparatų, kurie iš karto atpalaiduoja veikliąją medžiagą absorbcija yra greita, terpinių dozių diapazone ji yra proporcinga dozei.

Palyginimui: tokios pat sudėties ambroksolio tablečių biologinio ekvivalentiškuno tyrimų metu tiriamojo preparato AUC0-t buvo 495,8 ng×h×ml-1 ir 1referencinio preparato 468.3 ng×h×ml-, Cmax 61.5 ir 57.3 ng×ml-1 ir Tmax 1,9 val bei 2,1val atitinkamai.

Klinikinės indikacijos, pagal kurias registruojamas lyginamasis preparatas, yra tapačios referenciniam vaistiniam preparatui.

Eksperto komentaras: Ladangi Ambrotusin tabletės pagal farmacinius kriterijus yra tapačios referenciniam preparatui, yra iš karto atpalaiduojančios veikliąją medžiagą, veiklioji medžiaga priklauso I klasei pagal biofarmacinės klasifikacijos sistemą (geras skvarbumas/geras tirpumas), šiam vaistiniam preparatui biologinio ekvivalentiškumo tyrimai nereikalingi.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Ambroksolio veikimo mechanizmas galutinai neištirtas, daugelio įvairių tyrimų duomenimis, ambroksolis skatina virpamojo epitelio veiklą, veikia kaip lubrikantas, todėl mažėja gleivių adhezija kvėpavimo takų gleivinėje ir tokiu būdu jos yra lengviau pašalinamos.

Ambrotusin 30 mg tabletės

11

Per burną pavartoto preparato poveikis pasireiškia maždaug po 30 min. ir priklausomai nuo dozės dydžio trunka 6 – 12 val. Ambroksolis aktyvina surfaktanto sistemą, tiesiogiai veikdamas alveolių II tipo pulmonocitus ir smulkiųjų kvėpavimo takų ląsteles.

Tiek vaisiaus, tiek subrendusių plaučių alveolėse ir bronchuose ambroksolis skatina paviršiuje aktyvios medžiagos gamybą ir išsiskyrimą. Šis poveikis įrodytas tyrimais su ląstelių kultūra bei tyrimais in vivo su įvairiomis gyvūnų rūšimis.

Ambroksolis didina kai kurių kartu vartojamų antibiotikų (amoksicilino, cefuroksimo, eritromicino) patekimą į plaučių audinį. Tokia sąveika galima ir su doksiciklinu.

Ši informacija taip pat yra pateikta PCS 5.1 skyriuje. Ji yra pakankama.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Ambroksolio klinikinio saugumo charakteristika tinkamai pateikta klinikinėje apžvalgoje. Nuo patekimo į rinką 1973 m šios veikliosios medžiagos vartojimo patirtis apima daugiau negu 4 mln. paciento metų, todėl galima daryti išvadą, kad naujas nepageidaujamas poveikis yra vargu ar tikėtinas. Pareiškėjas naujų tyrimo duomenų nepateikė. Šio tipo paraiškai jie yra nebūtini.

Vis dėlto, 2014 04 mėn Belgijos vaistų agentūra inicijavo arbitražo procedūrą visiems EB registruotiems ambroksolio preparatams (visi registruoti pagal nacionalines paraiškas) pagal 31 straipsnį dėl naudos ir rizikos santykio peržiūrėjimo ir vaisto vartojimo jaunesniems kaip 6 metų vaikams. Arbitražo procedūros išvadų kol kas nėra.

Išvada

Parengta išsami klinikinė apžvalga leidžia daryti išvadą, kad rekomenduojamomis dozėmis vartojamas ambroksolis yra pakankamai saugus vaistinis preparatas.

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Rinkodaros teisės turėtojas šio vaistinio preparato periodiškai atnaujinamus saugumo protokolus, jei būtų pareikalauta, teikia remdamasis Direktyvos 2001/83/EB 107c straipsnio 7 dalyje numatytame Sąjungos referencinių datų sąraše (EURD sąraše), kuris skelbiamas Europos vaistų tinklalapyje, nustatytais reikalavimais.

4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Ambroksolio klinikinio veiksmingumo savybės tinkamai pateiktos klinikinėje apžvalgoje. Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Remiantis pateiktomis ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenų apžvalgomis galima teigti, kad ambrokslios yra veiksmingas ir saugus vaistinis preparatas, vartojamas kvėpavimo takų sekreto skystinimui ir atsikosėjimo lengvinimui.

Remiantis byloje pateikta medžiaga ir vadovaujantis EMEA gairėmis (Biologinio ekvivalentiškumo tyrimų gairės, CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1, 20 Jan 2010, Appendix III BCS-based biowaiver), galima tvirtinti, kad byloje esančios medžiagos pakanka Ambrotusin 30 mg tablečių ir Lasolvan 30 mg tablečių biologiniam ekvivalentiškumui pagrįsti.

4.7.2. Išvada

Nauda viršija riziką.

4.8. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS

DYDŽIO

PCS pateikta informacija iš esmės atitinka referencinio vaistinio preparato Lasolvan PCS klinikinę informaciją.

Pakuotės lapelis iš esmės atitinka PCS klinikinę informaciją. Netikslumai rinkodaros pažymėjimo prieduose (RPP) pakoreguoti.

Ambrotusin 30 mg tabletės

12

4.9. KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra

• Kiti klausimai

Nėra

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Remiantis klinikinės dalies duomenimis, Ambrotusin 30 mg tabletės yra veiksmingos ir saugios. Šio vaistinio preparato saugumas, veiksmingumas ir indikacijos atitinka analogiškų vaistinių preparatų, šiuo metu esančių Lietuvos rinkoje indikacijas. Ambrotusin 30 mg tablečių RPP papildyta EMEA arbitražo procedūros metu suformuluotu EK sprendimu dėl sugriežtintų saugumo priemonių ryšium su pastebėtais pavieniais sunkios alerginės reakcijos atvejais, atitinka VVKT keliamus reikalavimus.

Ambrotusin 30 mg tabletės

13