Sangrel

Bortezomibas, 1mg, milteliai injekciniam tirpalui

Vartojimas: leisti į veną
Registratorius: Norameda, UAB, Lietuva
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Bortezomibas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Sangrel 1 mg milteliai injekciniam tirpalui

Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui

Bortezomibas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB Norameda

Meistrų 8a, Vilnius

LT-02189

Lietuva

1.2. Gamintojas Synthon Hispania, SL

Castelo 1, Poligono las Salinas

08830 Sant Boi de Liobregat (Barcelona) Ispanija

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

Sangrel 1 mg:

Flakonas (5 ml) N1.

Sangrel 3,5 mg:

Flakonas (10 ml) N1.

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis nėra registruotas.

1.5. Paraiškos tipas

• Harmonizacija

• • Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

Ne.

• • Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

Ne.

1.6.3. Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

Ne.

• • Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pa-čios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

Taip.

• • Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka

(core SPC (toliau - SPC))?

Ne.

• • Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo

2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Taip.

• Referencinis vaistinis preparatas

Velcade 1 mg milteliai injekciniam tirpalui (Janseen-Cilag International N.V. Belgija) registruotas ES 3004-04-26 (EU/1/04/274/002)

Velcade 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui (Janseen-Cilag International N.V. Belgija) registruotas ES 3004-04-26 (EU/1/04/274/001)

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nėra būtina

• ĮŽANGA

Vaistiniai preparatai Sangrel 1 mg milteliai injekciniam tirpalui ir Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui registruojami nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1 d. („generinis“).

Duomenys apie referencinį vaistą:

Sangrel 1mg milteliai injekciniam tirpalui

Velcade 1 mg milteliai injekciniam tirpalui (Janseen-Cilag International N.V. Belgija) registruotas ES 3004-04-26 (EU/1/04/274/002)

Sangrel 1mg milteliai injekciniam tirpalui

Velcade 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui (Janseen-Cilag International N.V. Belgija) registruotas ES 3004-04-26 (EU/1/04/274/001)

Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra bortezomibas, kurio siūlomas registruoti indikacijos yra: Sangrel (monoterapija arba kombinuotasis gydymas kartu su su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu arba deksametazonu) vartojama gydyti progresuojančia daugine mieloma sergančius suaugusius pacientus, kurie jau buvo gydyti mažiausiai vienu gydymo būdu ir kuriems jau buvo taikyta kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija arba šis gydymo metodas netinka.

Sangrel kartu su melfalanu ir prednizonu vartojama gydyti daugine mieloma sergančius suaugusius pacientus, kurie nebuvo anksčiau gydyti ir kuriems netinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija.

Sangrel kartu su deksametazonu arba deksametazonu ir talidomidu vartojama daugine mieloma sergančių suaugusių pacientų, kurie nebuvo anksčiau gydyti ir kuriems tinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija, indukciniam gydymui.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

Bortezomibas nėra aprašytas Europos farmakopėjoje.

Paraiškos duomenimis, registracijos byloje pateiktas veikliosios medžiagos gamintojo bortezomibo gamybos byla.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

3.2.S.1.1 Nomenklatūra

INN pavadinimas: Bortezomibas

Cheminis pavadinimas: ((R)-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazin-2-karboksamido)propanamido) butil)boro rūgštis

Kompanijos laboratorinis kodas: BZB (monomerinė boro rūgšties formai) ir BZB.anh (trimenrinei anhidrido formai)

CAS registracijos numeris: 179324-69-7. 3.2.S.1.2. Struktūra

Struktūrinė formulė

Molekulinė formulė: C19H25BN4O4

Molekulinė masė: 384,24 g/mol

Stereochemiškumas: bortezomibas kaip monomerinė boro rūgšties forma (BZB) turi du asimetrinius anglies atomus. Jis gaminamas kaip RS-enatiomeras.

Veiklioji medžiaga bortezomibas yra anhidrido formoje kaip trimeras (BZB.anh)

Bartezomibas anhidridas (BZB.anh):

Molekulinė formulė: C57H69B3N12O9 Molekulinė masė: 1098,67 g/mol 3.2.S.1.2. Bendrosios savybės

Balti arba balkšvi kristaliniai milteliai. Tirpūs dichlormetane, metanolyje, etilacetate ir acetone, netirpūs vandenyje.

Polimorfizmas: pasižymi. Literatūros duomenimis yra žinomos kelios bortezomibo polimorfinės formos bet, kadangi vaistas vartojamas injekcijų forma polimorfinė forma įtakos vaisto kokybei neturi. Bortezomibo anhidrido forma (BZB.anh) pasižymi higroskopiškumu.

• Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.3.2.1. Gamintojas (-ai)

Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos bortezomibo gamintojo atitikimo GGP reikalavimams ir gamintojo GGP pateikti.

S.3.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas. Bortezomibo sintezės schema bei sintezės proceso aprašymas pateikti. S.3.2.3. Medžiagų kontrolė

Duomenys pateikti. Jų kokybė tinkama. S.3.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Gamybos procesas yra validuotas. S.3.2.6. Gamybos proceso raida

Gamybos proceso išvystymas pateiktas. Gamybos procesas yra atsikartojantis. Jokių žymių gamybos proceso pakeitimų nėra atlikta.

• Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Bortezomibo struktūra patvirtinta šiuolaikiniais metodais. Struktūros patvirtinimo duomenys (spektrai ir interpretacijos) pateikti.

S.3.2. Priemaišos

Duomenys apie bortezomibo sintezės metu susidarančias organines priemaišas ir tirpiklius pateikti.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos gamintojo veikliosios medžiagos bortezomibo specifikacija pateiktas. Jos kokybė atitinka šiuolaikinių standartų reikalavimus.

S.4.2. Analizės procedūros

Nefarmakopėjinių analitinių procedūrų naudojamų analitinių procedūrų aprašymai pateikti. Kitiems metodams pateiktos nuorodos į Europos farmakopėjos straipsnius.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Pateikti naudojamų metodų būtinų analitinių procedūtų validacijos protokolai. Analitinių procedūrų validacijos kokybė yra tinkama.

S.4.4. Serijos analizė

Pateikti trijų gamybinių serijų analizės sertifikatai.

Serijų analizė duomenys yra pagal patvirtintos specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas Kiekvienas parametras yra aptartas.

Eksperto komentaras: esminių prieštaravimų dėl veikliosios medžiagos kokybė nėra.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Naudojamų standartų kokybė tinkama.

• Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Duomenys pateikti.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Duomenys pateikti.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Vaistinių preparato išvaizdos apibūdinimas: Balti arba balkšvi gumulėliai ar milteliai.

Vaistinių preparatų talpyklė: Stiklo flakonas su gumos kamščiu ir lengvai nuplėšiamu dangteliu.

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Veiklioji medžiaga bortezomibas nėra aprašytas Europos farmakopėjoje. Pateiktas bortezomibo fizikocheminių savybių aprašymas. Literatūros šaltinių duomenimis gali būti kelios bortezomibo polimorfinės formos bet, kadangi, vaistinė medžiaga prieš vartojant yra ištirpinama todėl galimas polimorfizmas vaistinio preparato kokybei neigiamos įtakos negali turėti. Bortizomibo struktūroje yra du asimetriniai anglies atomai. Vaistinio preparato gamybai naudojamas RS enantiomeras.

P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir įvairių farmacinių formų kūrimui ir gamybai. Pateikta informacija apie kiekvienos pagalbinės medžiagos funkcijas bei atitikimą kokybės standartams.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida Vaisto paruošimo raidos duomenys pateikti.

Siūlomas registruoti vaistinis preparatas yra rinkoje esančio originalaus vaistinio preparato Velcade

Velcade 1 mg, 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui (Janseen-Cilag) generinė forma. Vienintelė registruojamo vaistinio preparato (kaip ir originalaus vaistinio preparato) pagalbinė medžiaga yra manitolis. Injekcinis vanduo ir tret-butanolis yra tirpikliai, kurie liofilizacijos metu išgaruoja. Kaip nurodyta Velcade viešajame protokole (EPAR), šie tirpikliai naudojami ir originalaus vaisto Velcade gamybos metu.

Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra bortezomibo anhidridas, kuris gaminant vaistą in situ sąlygomis su manitoliu sudaro boro esterį (1:1). Registruojamo vaistinio preparato veiklioji medžiaga bortezomibas yra manitolio boro esterio pavidalu. Originalaus vaistinio preparato Velcade EPAR taip pat nurodyta, kad veiklioji medžiaga yra bortezomibas (manitolio boro esterio pavidalu).

Eksperto komentaras: kadangi registruojamo ir originalaus vaisto (žr. EPAR) gamybos metodas yra toks pat, sudėtyje yra ta pati pagalbinė medžiaga bei gamybos metu naudojami tie patys tirpikliai todėl galima būtų teigti, kad farmaciškai abu vaistiniai preparatai turėtų būti ekvivalentiški.

Išsamūs gatavo produkto gamybos proceso išvystymo duomenys pateikti. Liofilizacijos proceso parametrų parinkimo duomenys pateikti. Gatavo produkto sterilizacijos proceso (sterilios filtracijos) pasirinkimas yra pagrįstas. Kaip nurodyta originalaus vaisto Velcade EPAR, toks pat sterilizacijos būdas naudojamas ir originalaus vaisto gamybos metu.

P.2.2.2. Perviršiai Nėra deklaruojamas.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Pateiktas bortezomibo fizikocheminių savybių aprašymas.

P.2.3. Gamybos metodo raida Pateikta nuoroda į 2.P.2.2.sk. P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Gatavo produkto vidinė talpyklė yra bespalvio I tipo stiklo flakonas su gumos kamščiu ir lengvai nuplėšiamu dangteliu. Vidinės talpyklės sudėtinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Vaistinio preparato kokybė atitinka Europos farmakopėjos straipsnių 2.6.1 ir 2.6.14 reikalavimus sterilumui bei bakateriniams endotoksinams.

P.2.6. Suderinamumas

Vaistinis preparatas yra vartojamas ištirpinus jį injekciniame 0,9% natrio chlorido tirpale. Ištripinto vaistinio preparato stabilumo tyrimai pateikti 3.2.P.8sk.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gatavo produkto gamintojas, serijų išleidėjas:

Synthon Hispania, SL

Castelo 1, Poligono las Salinas

08830 Sant Boi de Liobregat (Barcelona) Ispanija

(serijų kontrolė ir išleidimas)

Gamintojų licencijos ir GGP sertifikatai pateikti. P.3.2. Serijos formulė:

Informacija apie galutinio produkto standartinės gamybos serijos dydžius ir formules pateikti. P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Galutinio produkto gamybos proceso schema pateikta. Abiejų stiprumų vaistinių preparatų gamybos proceso schema yra identiška.

Galutinio produkto gamybos proceso schema pateikta. Galutinio produkto gamybos proceso aprašymas pateiktas, gamybos proceso kontrolės metodai pateikti.

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Galutinio produkto gamybos proceso etapų kontrolės duomenys pateikti. P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateikti registruojamo abiejų stiprumų vaisto serijų gamybos proceso validacijos duomenys.

Eksperto komentaras: galutinio produkto validacijos kokybė atitinka ICH reikalavimus. Galutinio produkto gamybos procesas yra gerai kontroliuojamas ir atsikartojantis.

• Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1. Specifikacijos

Pagalbinės medžiagos, kurios naudojamos galutinio produkto gamybos metu yra azotas ir manitolis. Jų kokybė ir specifikacijos atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Pagalbinių medžiagų specifikacijos pateikti ir analizės sertifikatai pateikti.

Eksperto komentaras: Galutinio produkto gamybos metu naudojama injekcinis vanduo ir tretbutanolis.

Kadangi šios medžiagos nėra vaistinio preparato pagalbinės medžiagos ir jų vaistiniame preparate nelieka todėl jų kokybės kontrolė priskiriama GGP reikalavimams.

P.4.2. Analizės procedūros

Analizės procedūros yra tokios pat kaip pagalbinių medžiagų Europos farmakopėjos straipsniuose. P.4.3.Analizės procedūrų validacija

Nėra būtina, nes analitinės procedūros aprašytos Europos farmakopėjoje. P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas

Pagalbinių medžiagų kokybė ir specifikacijos atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų nėra.

P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

Galutinio produkto specifikacijos pateiktos. Jų kokybė atitinka šiuolaikinių standartų reikalavimus.

P.5.2.Analizės procedūros

Nefarmakopėjinių galutinio produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų analitinių procedūrų aprašymas pateiktas. Farmakopėjinėms analitinėms procedūroms yra pateiktos nuoroda į konkretų farmakopėjinį straipsnį..

P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Pateikti nefarmakopėjinių metodų analitinių procedūrų validacijos protokolai Analitinių procedūrų validacijos kokybė yra tinkama.

P.5.4.Serijos analizė

Pateikti abiejų stiprumų vaistinio preparatų gamybinių serijų analizės sertifikatai. Serijų analizės rezultatai atitinka siūlomos specifikacijos parametrų ribas. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Pateikta nuoroda į veikliosios medžiagos gamybos bylą 3.2.S.3.2.

Eksperto komentaras: tai yra priimtina nes vaistinio preparato stabilumo tyrimų duomenys rodo, kad naujų, skirtingų nei veikliosios medžiagos, priemaišų milteliuose ir po ištirpinimo neatsiranda. P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Kiekvienas iš galutinio produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų yra aptartas. Reglamentuojamų organinių priemaišų, tirpiklių priemaišų, bakterinių endotoksinų likučiai yra pagrįsti galiojančių normatyvinių dokumentų reikalavimais. pH parametro ribos yra tokios pat kaip originalaus vaisto Velcade.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Pateikta nuoroda į veikliosios medžiagos gamybos bylą 3.2.S.5.

• Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vaistinių preparatų talpyklė yra I tipo stiklo flakonas su brombutilo gumos kamščiu, padengtu fluoro polimeru (tetrafluoretileno ir metileno kopolimeru) ir lengvai nuplėšiamu dangteliu. Stiklinių flakonų ir gumos kamščių specifikacijos ir sertifikatai pateikti. Vidinės talpyklės sudėtinių medžiagų kokybė atitinka galiojančių standartų reikalavimus.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Pateiktas patvirtinimas, kad gyvulinės kilmės medžiagos vaisto gamybos metu nėra naudojamos .

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminių prieštaravimų nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai

Veiklioji medžiaga

Nėra

Gatavas produktas

Nėra

2.8.2. Kiti klausimai

Veiklioji medžiaga

Nėra

Gatavas produktas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vaistiniai preparatai Sangrel 1 mg milteliai injekciniam tirpalui ir Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui registruojami nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 (a) str. („generinis“). Referencinį vaistai:

Sangrel 1mg milteliai injekciniam tirpalui: Velcade 1 mg milteliai injekciniam tirpalui (Janseen-Cilag International N.V. Belgija) registruotas ES 3004-04-26 (EU/1/04/274/002)

Sangrel 1mg milteliai injekciniam tirpalui: Velcade 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui (Janseen-Cilag International N.V. Belgija) registruotas ES 3004-04-26 (EU/1/04/274/001)

Veiklioji medžiaga bortezomibas nėra aprašytas Europos farmakopėjoje, registracijos byloje pateiktas veikliosios medžiagos gamintojo bortezomibo gamybos byla. Bortezomibo sintezės schema bei sintezės proceso aprašymas pateikti. Visų pradinių sintezė medžiagų, organinių tirpiklių ir reagentų, naudojamų bortezomibo sintezės proceso metu specifikacijos pateiktos. Esminių prieštaravimų dėl jų kokybės nėra. Bortezomibo struktūra patvirtinta naudojant šiuolaikinius analizės metodus. Struktūros patvirtinimo duomenys pateikti. Esminių prieštaravimų dėl bortezomibo specifikacijos kokybės nėra, joje kontroliuojami visi būtini kokybės parametrai. Bortezomibo kokybės parametrų kontrolei naudojami šiuolaikiniai analizės metodai, būtini analitinių procedūrų validacijos protokolai pateikti. Duomenys apie bortezomibo talpyklės pobūdį, jos kokybę bei atitikimų šiuolaikinių standartų reikalavimams pateikti. Siūlomas pakartotinis bortezomibo perpatikrinimo laikas bei laikymo sąlygos yra tinkami.

Vaistinių preparatų išvaizda: balti arba balkšvi gumulėliai ar milteliai. Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra bortezomibo anhidridas, kuris gaminant vaistą in situ sąlygomis sudaro manitolio boro esterį. Siūlomo registruoti preparato pagalbinių medžiagų sudėtis nesiskiria nuo referencinio vaisto Velcade. Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir įvairių farmacinių formų kūrimui ir gamybai.

Pateikta informacija apie kiekvienos pagalbinės medžiagos funkcijas bei atitikimą kokybės standartams. Išsamūs gatavo produkto gamybos proceso išvystymo duomenys pateikti. Registruojamo vaistinio preparato ir originalaus vaistinio preparato Velcade farmacinio ekvivalentiškumo įrodymo duomenys pateikti. Galutinio produkto gamybos proceso schema pateikta. Abiejų stiprumų vaistinių preparatų gamybos proceso schema yra identiška. Galutinio produkto gamybos proceso aprašymas pateiktas, gamybos proceso kontrolės metodai pateikti. Galutinio produkto validacijos kokybė atitinka ICH reikalavimus. Galutinio produkto gamybos procesas yra gerai kontroliuojamas ir atsikartojantis. Galutinio produkto specifikacijos kokybė yra tinkama, joje kontroliuojami visi būtini šios farmacinės formos kokybės parametrai. Specifikacijos kokybės parametrų kontrolei naudojami šiuolaikiniai analizės metodai, būtini analitinių procedūrų validacijos protokolai pateikti. Vaistinių preparatų talpyklė yra I tipo stiklo flakonas su brombutilo gumos kamščiu, padengtu fluoro polimeru (tetrafluoretileno ir metileno kopolimeru) ir lengvai nuplėšiamu dangteliu. Stiklinių flakonų ir gumos kamščių specifikacijos ir sertifikatai pateikti. Vidinės talpyklės sudėtinių medžiagų kokybė atitinka šiuolaikinių standartų reikalavimus. Vaistinio preparato siūlomas tinkamumo laikas 3 metai bei laikymo sąlygos: flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas

būtų apsaugotas nuo šviesos, šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama yra įrodytos stabilumo tyrimų duomenimis.

Vaistiniams preparatams Sangrel 1 mg milteliai injekciniam tirpalui ir Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui rinkodaros teisę suteikti galima.

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Tai generinė paraiška, pateikta suteikti rinkodaros teisę nacionalinės procedūros būdu vaistiniam preparatui

Sangrel 1 mg milteliai injekciniam tirpalui ir Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui. Originalus produktas yra Velcade 1 mg ir 3,5 mg, milteliai injekciniam tirpalui, RTT Janssen-Cilag International NV, registruotas nuo 2004-04-26.

Bortezomibas yra proteosomos inhibitorius. Jis specifiškai sukurtas taip, kad slopintų žinduolių ląstelių 26S proteosomos aktyvumą, panašų į chimotripsino. 26S proteosoma yra didelis baltymo kompleksas, kuris suardo ubikvitinu modifikuotus baltymus. Su ubikvitino proteosoma susijęs mechanizmas yra būtinas reguliuojant specifinių baltymų apykaitą ir taip palaikant ląstelės homeostazę. 26S proteosomos slopinimas apsaugo nuo šios tikslinės proteolizės ir veikia daugybę signalinių kaskadų ląstelės viduje, kurios galiausiai sukelia vėžinių ląstelių žūtį.

Ikiklinikinė paraiškos dalis yra grindžiama 24 bibliografiniais šaltiniais, publikuotais nuo 2004 iki 2011 metų.

Bortezomibo farmakodinaminės, farmakokinetinės ir toksikologinės savybės yra gerai žinomos, nes tai medicinoje plačiai ir pripažintai vartojama veiklioji medžiaga, todėl pareiškėjas papildomų tyrimų neatliko ir kitų duomenų, nei iki šiol žinomi, nepateikė. Atsižvelgiant į paraiškos tipą (generinė), ši protokolo dalis yra nepildoma.

• FARMAKODINAMIKA

-

• FARMAKOKINETIKA

-

• TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

-

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS 4.6, 5.1,5.2 ir 5.3 skyriuose informacija nesiskiria nuo referencinio produkto patvirtinto centriniu būdu EB priedų. Pastabų nėra.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Bortezomibo farmakodinaminės, farmakokinetinės ir toksikologinės savybės yra gerai žinomos. Remiantis duomenimis, pateiktais ikiklinikinėm savybėms pagrįsti, priežasčių pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 5 d. nesuteikti rinkodaros teisės nėra.

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Tai generinė paraiška, pateikta suteikti rinkodaros teisę nacionalinės procedūros būdu vaistiniam preparatui

Sangrel 1 mg milteliai injekciniam tirpalui ir Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui. Originalus produktas yra Velcade 1 mg and 3,5 mg, milteliai injekciniam tirpalui, RTT Janssen-Cilag International NV, registruotas nuo 2004-04-26.

Bortezomibas yra proteosomos inhibitorius. Jis specifiškai sukurtas taip, kad slopintų žinduolių ląstelių 26S proteosomos aktyvumą, panašų į chimotripsino. 26S proteosoma yra didelis baltymo kompleksas, kuris suardo ubikvitinu modifikuotus baltymus. Su ubikvitino proteosoma susijęs mechanizmas yra būtinas reguliuojant specifinių baltymų apykaitą ir taip palaikant ląstelės homeostazę. 26S proteosomos slopinimas apsaugo nuo šios tikslinės proteolizės ir veikia daugybę signalinių kaskadų ląstelės viduje, kurios galiausiai sukelia vėžinių ląstelių žūtį.

Kadangi vaistinis preparatas Sangrel yra skirtas parenteraliai vartoti, pareiškėjas remdamasis bioekvivalentiškumo gairėmis (CPMP/EWP/QWP/1401/98), klinikinio farmakokinetikos tyrimo neatliko. Klinikinė apžvalga, apimanti 46 bibliografinius šaltinius nuo 2011 metų yra pakankamai išsami ir geros kokybės.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Paraiškoje pateikti duomenys apie originatoriaus Velcade farmakokinetikos tyrimus. Taip pat palyginama registruojamo ir originalaus produkto sudėtis:

Eksperto komentaras. Referencinio ir registruojamojo produkto sudėtis kokybiškai ir kiekybiškai yra identiška. RPP informacija pateikta tiksliai. Pareiškėjas kitokių duomenų, nei apie tyrinus su Velcade nepateikia.

Biologinis ekvivalentiškumas

Eksperto komentaras. Bioekvivalentiškumo tyrimų atlikti nereikia, jei produktas yra skirtas vartoti parenteraliai, o referencinio ir generinio produkto sudėtis nesiskiria.

Išvados dėl biologinio ekvivalentiškumo

Remiantis pateiktais duomenimis ir tapačią atsižvelgiant į kokybinę ir kiekybinę sudėtį pareiškėjas pagrindė Sangrel 1 mg milteliai injekciniam tirpalui ir Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui esminį panašumą su originaliu vaistiniu preparatu Velcade 1 mg and 3.5 mg, milteliai injekciniam tirpalui, registruotu EB valstybėse ilgiau nei 10 metų. Atsižvelgiant į vartojimo metodą (parenterinis) bioekvivalentiškumo tyrimų atlikti nereikia.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Bortezomibas yra proteosomos inhibitorius. Jis specifiškai sukurtas taip, kad slopintų žinduolių ląstelių 26S proteosomos aktyvumą, panašų į chimotripsino. 26S proteosoma yra didelis baltymo kompleksas, kuris suardo ubikvitinu modifikuotus baltymus. Su ubikvitino proteosoma susijęs mechanizmas yra būtinas reguliuojant specifinių baltymų apykaitą ir taip palaikant ląstelės homeostazę. 26S proteosomos slopinimas apsaugo nuo šios tikslinės proteolizės ir veikia daugybę signalinių kaskadų ląstelės viduje, kurios galiausiai sukelia vėžinių ląstelių žūtį.

Eksperto komentaras. Klinikinė bortezomibo farmakodinamika yra gerai žinoma. Naujų duomenų nei originatoriaus, pareiškėjas nepateikia.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Eksperto komentaras. Pareiškėjas naujų duomenų nepateikė. Vertinant siūlomus registruoti RPP ir referencinio vaisto Velcade patvirtintus RPP skirtumų saugumo informacijoje, nenustatyta.

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Kompanija pateikė rizikos valdymo planą (RMP-NOR-BOR-v01), pasirašytą 2014 birželio 20 d. ir parengtą, atsižvelgiant į originalaus produkto Velcade vertinimą CHMP. Kompanija yra numačiusi papildomas rizikos priemones po rinkodaros teisės suteikimo:

Kiekvienoje Valstybėje narėje rinkodaros teisės turėtojas (RTT) turi suderinti mokomosios medžiagos turinį ir formą su nacionaline kompetentinga institucija. RTT turi užtikrinti, kad visi sveikatos priežiūros specialistai, kurie dalyvauja skiriant, išduodant, tvarkant ar vartojant Sangrel, būtų aprūpinti mokomąja medžiaga.

Mokomąją medžiagą turi sudaryti šios dalys:

Preparato charakteristikų santrauka (PCS).

Knygelė apie paruošimą, dozavimą ir vartojimą. Paruošimo plakatas.

Dozavimo liniuotė.

Indukcinių transplantacijos planų grafika.

Knygelėje apie paruošimą, dozavimą ir vartojimą turi būti šie pagrindiniai elementai:

 Sangrel 3,5 mg galima leisti ir į veną, ir po oda, o Sangrel 1 mg gali būti leidžiamas tik į veną;

skirtingi paruošimo reikalavimai leidžiant į veną (i. v.) arba po oda (s. c.);

dozavimo instrukcijos ir pavyzdžiai: kaip apskaičiuoti paciento kūno paviršiaus plotą ir kokio

kiekio paruošto Sangrel (ir leidžiant i. v., ir leidžiant s. c.) reikia skirtingam kūno paviršiaus plotui (žr. susijusią informaciją skyrelyje apie dozavimo liniuotę);

patarimai, kokiu būdu suleisti vaistinį preparatą i. v. arba s. c., įskaitant reikalavimą keisti injekcijos vietą, leidžiant s. c.;

atsargumo priemonės laikant paruoštą tirpalą;

galimos vartojimo klaidų rizikos, įskaitant perdozavimą, per mažos dozės vartojimą ir kad

atsitiktinis suleidimas intratekaliai sukėlė mirtį;

raginimas pranešti apie bet kokį nepageidaujamą reiškinį ar vaistinio preparato vartojimo klaidą, susijusius su Sangrel 3,5 mg vartojimu.

Paruošimo plakate turi būti šie pagrindiniai elementai:

skirtingi paruošimo reikalavimai vartojant Sangrel 3,5 mg i. v. arba s. c. būtinybė vaistinį preparatą ruošti sterilioje aplinkoje;

atsargumo priemonės laikant paruoštą tirpalą;

patarimas, kaip sumažinti paruoštų i. v. arba s. c švirkštų supainiojimo riziką; kad Sangrel galima suleisti tik i. v. arba s. c; kiti vartojimo būdai negalimi;

kad Sangrel 1 mg galima leisti tik i. v.

raginimas pranešti apie bet kokį nepageidaujamą reiškinį ar vaistinio preparato vartojimo klaidą, susijusius su Sangrel 3,5 mg vartojimu.

Dozavimo liniuotėje turi būti šie pagrindiniai elementai:

dozės apskaičiavimo priemonė, kuri leidžia vaistą skiriančiam gydytojui įtraukti paciento ūgį ir kūno masę, kad būtų galima apskaičiuoti kūno paviršiaus plotą (KPP) ir tokiu būdu nustatyti tinkamą Sangrel dozę;

skirtingi paruošimo reikalavimai leidžiant į veną (i. v.) arba po oda (s. c.);

dozavimo instrukcijos ir pavyzdžiai: kaip apskaičiuoti paciento kūno paviršiaus plotą ir kokio kiekio paruošto Sangrel (ir leidžiant i. v., ir leidžiant s. c.) reikia skirtingam kūno paviršiaus

plotui.

Indukcinių transplantacijos planų grafikas turi turėti šiuos išvardytus svarbiausius elementus:

vaistinio preparato skyrimo ir vartojimo instrukcijos, įskaitant ciklų ilgio ir skaičiaus instrukcijas, siekiant iki minimumo sumažinti riziką, susijusią su medikamento vartojimu ir dozavimo klaidomis, kurios gali būti susijusios su dviem skirtingais indukcinio gydymo transplantacijos atveju planais, pagal kuriuos vartojami deriniai su bortezomibu (Sangrel kartu su deksametazonu irSangrel kartu su deksametazonu ir talidomidu);

priminimas, kad Sangrel kartu su talidomidu vartojančios pacientės turi drausmingai vykdyti apsisaugojimo nuo nėštumo vartojant talidomidą programos reikalavimų, ir nuoroda talidomido

PCS papildomai informacijai gauti.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Siūloma registruoti indikacija:

Sangrel (monoterapija arba kombinuotasis gydymas kartu su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu arba deksametazonu) vartojama gydyti progresuojančia daugine mieloma sergančius suaugusius pacientus, kurie jau buvo gydyti mažiausiai vienu gydymo būdu ir kuriems jau buvo taikyta kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija arba šis gydymo metodas netinka.

Sangrel kartu su melfalanu ir prednizonu vartojama gydyti daugine mieloma sergančius suaugusius pacientus, kurie nebuvo anksčiau gydyti ir kuriems netinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija.

Sangrel kartu su deksametazonu arba deksametazonu ir talidomidu vartojama daugine mieloma sergančių suaugusių pacientų, kurie nebuvo anksčiau gydyti ir kuriems tinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija, indukciniam gydymui.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Pareiškėjas pateikė pakankamai duomenų, kurie leidžia tvirtinti, kad registruojamas preparatas Sangrel ir referencinis produktas Velcade RTT Lietuvoje - Janssen-Cilag International N.V., Belgija (R EU/1/04/274/001-002) yra iš esmės panašūs.

Saugumo informacija iš esmės nesiskiria. Todėl vertinama, kad abiejų preparatų naudos ir rizikos santykis yra toks pats.

4.7.2. Išvada

Remiantis bylos duomenimis, Sangrel 1 mg milteliai injekciniam tirpalui ir Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui naudos ir rizikos santykis yra palankus.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

RPP (tiek indikacijos, tiek ir saugumo informacija) nuo referencinio produkto nesiskiria.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES
• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Siūloma rinkodaros teisę vaistiniam preparatui Sangrel 1 mg milteliai injekciniam tirpalui ir Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui suteikti.

Siūlomos registruoti indikacijos.

Sangrel (monoterapija arba kombinuotasis gydymas kartu su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu arba deksametazonu) vartojama gydyti progresuojančia daugine mieloma sergančius suaugusius pacientus, kurie jau buvo gydyti mažiausiai vienu gydymo būdu ir kuriems jau buvo taikyta kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija arba šis gydymo metodas netinka.

Sangrel kartu su melfalanu ir prednizonu vartojama gydyti daugine mieloma sergančius suaugusius pacientus, kurie nebuvo anksčiau gydyti ir kuriems netinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija.

Sangrel kartu su deksametazonu arba deksametazonu ir talidomidu vartojama daugine mieloma sergančių suaugusių pacientų, kurie nebuvo anksčiau gydyti ir kuriems tinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija, indukciniam gydymui.

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS

4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija

gali būti vartojamas neteisėtais tikslais (arba sudėtyje yra vaistinių medžiagų, kurias dėl naujumo arba savybių atsargumo dėlei galima priskirti šiai kategorijai)

Išvada

Receptinis vaistinis preparatas