Į gliukagoną panašaus peptido 1 agonistai
Inkretinai yra enteroendokrininiai peptidai, kurie sustiprina insulino sekreciją nuo gliukozės priklausomu būdu, reguliuoja gliukagono sekreciją po valgio, lėtina skrandžio ištuštėjimą ir didina sotumo jausmą veikdami smegenų centrus. Į gliukagoną panašus peptidas 1 (GLP-1) ir nuo giukozės priklausomas insulinotropinis polipeptidas (GIP) yra 2 iš tų inkretinų, kurių sekrecija sutrinka sergant 2 tipo CD. Gydymas GLP-1 agonistais yra skirtas šiam sutrikimui pašalinti (68). Šiuo metu rinkoje yra šie GLP-1 agonistai: eksenatidas, pailginto veikimo eksenatidas, liragliutidas ir albigliutidas. Įrodyta, kad jie veiksmingai sumažina HgA1c kiekį 1,0–1,6 proc. (69–71).
Tyrimai in vitro parodė, kad GLP-1 agonistas eksendinas 4 gali stimuliuoti žmogaus vainikinių arterijų endotelio ląstelių proliferaciją ir sukelti vazodilataciją per azoto oksido kaskadą, taip pat gali skatinti kraujagysles apsaugančių endotelio ląstelių pirmtakių proliferaciją. Vėliau atlikti tyrimai su gyvūnais patvirtino, kad GLP-1 analogai gali pagerinti širdies funkciją ir morfologiją nepriklausomai nuo jų poveikio glikemijai (72). Tyrimai in vitro taip pat leidžia manyti, kad GLP-1 agonistai pasižymi antiateroskleroziniu poveikiu, o vėliau atlikti tyrimai su diabetu sergančiomis pelėmis patikimai patvirtino aterosklerozės vystymąsi atitolinantį ir plokštelių dydį mažinantį inkretinų terapijos poveikį (73, 74).
Eksenatido veiksmingumo tyrimuose nustatytas reikšmingas 2,8–3,1 kg kūno masės sumažėjimas, kai monoterapija šiuo vaistu buvo lyginama su placebu (75), ir 1,5–1,8 kg kūno masės sumažėjimas, kai kartu buvo skiriama kitų geriamųjų vaistų nuo diabeto ar insulino (69). Nustatyta, kad liragliutidas, palyginti su placebu, reikšmingai sumažino kūno masę (4,0±5,0 kg) 2 tipo CD sergantiems pacientams ir 2 kartus labiau nei placebas sumažino kūno masę didelės rizikos, bet diabetu nesergantiems pacientams (turintiems antsvorio, nutukusiems ir esantiems prediabeto būklės) (n=27; 6,8 vs. 3,3 kg; p<0,001). Kitame antsvorio turinčių ar nutukusių pacientų, nesergančių diabetu, tyrime liragliutido vartojimas po to, kai pacientai jau numetė 5 proc. kūno masės laikydamiesi dietos ar mankštindamiesi, suteikė galimybę daugiau pacientų išlaikyti sumažėjusią kūno masę ir numesti ją labiau nei placebą vartojusiems pacientams (76). Tyrimai DURATION parodė reikšmingą kūno masės sumažėjimą (2,5 kg [2,8–2,3 kg]) po 24–30 savaičių gydymo pailginto veikimo eksenatidu, palyginti su kitais vaistais (77).
Nustatyta, kad ir GLP-1 agonistai teigiamai veikia pakaitinius kardiovaskulinės rizikos žymenis, įskaitant tai, kad padidina kairiojo skilvelio išmetimo frakciją sergantiems ŠN ar MI, ir pagerina krūvio toleravimą esant ŠN CD sergantiems ar juo nesergantiems pacientams (78). 2 tipo CD sergantiems pacientams gydymas liragliutidu reikšmingai sumažino trigliceridų ir apolipoproteino B48 koncentracijos svyravimus po valgio, pavartojus riebaaus maisto; šis poveikis nepriklausė nuo skrandžio ištuštėjimo greičio (79). Tyrimuose DURATION pailginto veikimo eksenatidas vidutiniškai, bet statistiškai reikšmingai sumažino lipidų koncentraciją nevalgius (bendrojo cholesterolio koncentraciją – 0,17 mmol/l; MTL-ch – 0,1 mmol/l; trigliceridų – 6 proc.) bei kraujospūdį (sistolinį – 2,8 mm Hg; diastolinį – 0,8 mm Hg). GLP-1 agonistai taip pat tiesiogiai veikia kraujagysles ir inkstus, skatindami vazodilaciją ir diurezę bei natriurezę, dėl to nedaug (2–5 mm Hg) sumažėjo sistolinis kraujospūdis (59). Visų šių kardiovaskulinės rizikos žymenų sumažėjimas leido teigti, kad GLP-1 agonistai galėtų pagerinti klinikines išeitis.
Eksenatido vartojimo retrospektyvinė duomenų apžvalga parodė 2 tipo CD sergančių pacientų reikšmingą (20 proc.) KŠL ir su ja susijusių hospitalizacijų rizikos sumažėjimą (80). Inkretinų terapija, regis, naudingai veikia kardiovaskulinės rizikos veiksnius diabetu sergantiems pacientams, nors jų ilgalaikio vartojimo saugumą ir tiesiogionę klinikinę naudą mažinant kardiovaskulinių išeičių riziką dar reikia tirti.
Dipeptidilpeptidazės 4 inhibitoriai
Dipeptidilpeptidazė 4 (DPP-4) yra visur esantis fermentas, kuris suardo daugelį medžiagų, kaip antai GLP-1; farmakologinis DPP-4 slopinimas pailgina endogeninio GLP-1 veikimą. Šiuo metu JAV rinkoje yra 4 DPP-4 inhibitoriai: sitagliptinas, saksagliptinas, linagliptinas ir alogliptinas, o vildagliptinas vartojamas Europoje ir Australijoje. Įprastai šie vaistai sumažina HgA1c kiekį 0,6–0,9 proc., sumažina gliukemiją po valgio, neutraliai veikia kūno masę ir yra gerai toleruojami (26, 27). Be gliukozę mažinančio poveikio, DPP-4 inhibitoriai gali turėti naudingą pleotropinį poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai (81). Kai kurie šių naudingų poveikių gali pasireikšti per nuo GLP-1 priklausomus mechanizmus, kiti, teigiama, pasireiškia per kitus DPP-4 taikinius nepriklausomai nuo jų poveikio GLP-1. Šie taikiniai yra stromos kilmės faktorius-1a, kurio veikimo pailginimas stimuliuoja endotelio ląsteles pirmtakes, kurios dalyvauja endotelio homeostazėje ir kraujagyslių atkūrime. Tyrimai su gyvūnais taip pat parodė, kad naudojant DDP-4 inhibitorius, sumažėja infarkto dydis ir aktyvinamos širdies apsaugai svarbios molekulinės kaskados (72). Šie vaistai padeda apsaugoti nuo aterosklerozės ir miokardo pažeidimo, sumažina endotelio disfunkciją ir pagerina lipidų profilį, mažina kraujospūdį ir aritmijos dažnį po vainikinių arterijų šuntavimo operacijos (82). Tiesa, šiuose tyrimuose nebuvo nustatyta reikšmingo GLP-1 naudingo poveikio SŠN rizikai.
Atsitiktinės imties tyrimų metaanalizė parodė, kad vartojant DPP-4 inhibitorius, labai sumažėja kardiovaskulinių išeičių rizika. Šis teigiamas poveikis išlieka net palyginus su metformino monoterapija, kas rodo, kad šie vaistai gali būti naudingi didelės rizikos pacientams (59, 83). Įdomu tai, kad DPP-4 inhibitorių ir metformino derinys papildomai nesumažina nepageidaujamų kardiovaskulinių išeičių rizikos. Tai leidžia manyti, kad DPP-4 inhibitorių skyrimas galėtų būti svarstomas 2 tipo CD sergantiems pacientams, kurie negali vartoti metformino, turi didelę riziką susirgti KŠL ar turi skilvelio disfunkciją.
CD sergančių pacientų gydymas alogliptinu nėra susijęs su padidėjusia kardiovaskuline rizika, palyginti su gydymu kitais vaistais ar placebu (84). Neseniai atliktame tyrime EXAMINE buvo lyginamas alogliptino ir placebo poveikis 2 tipo CD sergantiems pacientams, kurie sirgo ūminiu MI ar buvo hospitalizuoti dėl nestabiliosioskrūtinės anginos. Iš 5 380 pacientų, kurie stebėti iki 40 mėnesių, 11,3 proc. pacientų, gydytų alogliptinu, mirė dėl kardiovaskulinių priežasčių, persirgo nemirtinu MI ar nemirtinu insultu, palyginti su 11,8 proc. pacientų, vartojusių placebą; reikšmingo skirtumo tarp grupių neužfiksuota. Šie rezultatai rodo, kad alogliptino vartojimas sergant ūminiu koronariniu sindromu nepadidina didžiųjų nepageidaujamų kardialinių įvykių rizikos, palyginti su placebu (85).
Kitas didelis tyrimas SAVOR-TIMI 53 vertino saksagliptino arba placebo poveikį per 2,1 metų laikotarpį. Pirminis tikslas – įvertinti sudėtinės išeities (mirštamumo dėl kardiovaskulinių priežasčių, MI ar išeminio insulto) dažnį. Antrinis tyrimo tikslas – nustatyti sudėtinės išeities (mirštamumo dėk kardiovaskulinių priežasčių, MI, insulto, hospitalizacijos dėl nestabiliosioskrūtinės anginos, vainikinių arterijų revaskuliarizacijos ir ŠN) dažnį. Tyrime dalyvavo 16 492 pacientai, sergantys 2 tipo CD ar turintys kardiovaskulinių įvykių riziką (86). Nei pirminės (7,3 proc. saksagliptino ir 7,2 proc. placebo grupėje; RS 1,00; 95 proc PI 0,89–1,12; p=0,99), nei antrinės išeities (12,83 proc. saksagliptino ir 12,4 proc. placebo grupėje; RS 1,02; 95 proc PI 0,94–1,11; p=0,66) dažnio reikšmingų skirtumų nebuvo nustatyta. Saksagliptino grupėje buvo didesnis hospitalizavimo dėl ŠN dažnis (3,5 proc., palyginti su 2,8 proc. placebo grupėje; RS 1,27; 95 proc PI 1,07–1,51; p=0,007).
Kiti dideli ilgalaikiai perspektyviniai klinikiniai tyrimai su kitais DPP-4 inhibitoriais dar vykdomi. Juose siekiama ištirti DDP-4 inhibitorių poveikį kardiovaskulinei rizikai 2 tipo CD sergantiems pacientams, kurie turi ŠKL riziką (tai tyrimas TECOS su sitagliptinu ir tyrimas CAROLINA su linagliptinu) (87, 88). Tikimasi, kad šių tyrimų rezultatai toliau padės išsiaiškinti DPP-4 inhibitorių kardiovaskulinį saugumą gydant CD sergančius pacientus.
Alfa gliukozidazės inhibitoriai
Alfa gliukozidazės inhibitoriai (AGI) akarbozė ir miglitolis konkuruodami blokuoja alfa gliukozidazę proksimalinėje plonosios žarnos dalyje ir slopina kompleksinį angliavandenių virškinimą, dėl to sumažėja gliukozės koncentracija kraujyje po valgio (21). Akarbozė yra geriau ištirta. 2002 metais atliktas atsitiktinės imties, kontroliuojamasis pacientų, turinčių sutrikusį gliukozės toleravimą, tyrimas STOP-NIDDM. Jis parodė, kad gydymas akarboze sumažino santykinę hipertenzijos riziką 34 proc., kardiovaskulinių įvykių – 49 proc., naujų 2 tipo CD atvejų – 36 proc. (89, 90). Akarbozės antihiperglikeminis poveikis valgio metu, tikėtina, yra susijęs su ŠKL ir hipertenzijos rizikos sumažėjimu, nes hiperglikemija po valgio pasižymi žalingu poveikiu oksidacinaim stresui ir aterotrombozei (90–92). Tikslus veikimo mechanizmas nėra žinomas, tačiau pastarųjų metų tyrimai leidžia manyti, kad akarbozė stimuliuoja GLP-1 sekreciją, dėl to iš dalies paaiškindamas jos teigiamas kardiovaskulinis poveikis (93). Atrodo, kad akarbozė yra tinkama priemonė sumažinti ŠKL riziką ir HgA1c kiekį CD sergantiems žmonėms, tačiau dar trūksta įrodymų, kad akarbozė yra pranašesnė už metforminą ar kai kuriuos sulfonilkarbamidus (87). Akarbozė turėtų būti antros eilės vaistas, vartojamas vienas ar kartu su metforminu ar sulfonilkarbamidais, kol tyrimais bus pagrįstas jos ilgalaikis kardiovaskulinis saugumas.
Kiti vaistai
Pramlintidas yra amilino analogas, kasos hormonas, kuris išskiriamas kartu su insulinu iš kasos β ląstelių. Jis reguliuoja gliukozės koncentraciją kraujyje keliais būdais: lėtina skrandžio ištuštėjimą, apsaugo nuo hiperglikemijos po valgio, slopina norą valgyti (94). Vartojamas kartu su insulinu, pramlintidas, priklausomai nuo dozės, nestipriai sumažina HgA1c kiekį, cholesterolio ir trigliceridų koncentracijas, kūno masę (95). 16 savaičių atsitiktinės imties, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamojo tyrimo post hoc analizė atskleidė, kad paskyrus pramlintidą 211 pacientų, sergančių 2 tipo CD, reikšmingai sumažėjo kardiovaskulinių rizikos veiksnių (trigliceridų ir didelio jautrumo C reaktyviojo baltymo), tačiau kraujo spaudimo, MTL-ch ir DTL-ch koncentracijų pokyčių nebuvo užfiksuota (96). Vartojant pramlintidą, kūno masė sumažėjo apie 1,5 kg (26, 27). Kiti tyrimai patvirtino šio vaisto neutralų poveikį kraujospūdžiui (95, 97). Vartojant pramlintidą, pagrindinį rūpestį kelia hipoglikemija. Insulino dozės sumažinimas, pradedant vartoti pramlintidą, sušvelnino hipoglikemijos riziką. Tiesa, dar trūksta įrodymų, rodančių tiesioginį pramlintido poveikį kardiovaskulinių įvykių dažniui.
Kiti mažiau reikšmingi vaistai 2 tipo CD gydyti, kurie gali turėti reikšmės kardiovaskulinei sistemai, yra greito atpalaidavimo (QR) bromokriptinas ir kolesevelamas. Bromokriptinas-QR yra JAV Maisto ir vaistų tarnybos patvirtintas dopamino-2 receptorių agonistas, skirtas 2 tipo CD gydyti. Jis sumažina glikemiją ir HgA1c (apie 0,4–0,5 proc.), laisvųjų riebalų rūgščių ir trigliceridų kiekius (98). 1 metų trukmės atsitiktinės imties, klinikinis bromokriptino-QR saugumo tyrimas, kuriame dalyvavo 3 070 pacientų, sergančių 2 tipo CD, nustatė 39 proc. sumažėjusią pirmojo kardiovaskulinio įvykio (įskaitant MI, insultą, revaskuliarizaciją ir hospitalizaciją dėlkrūtinės anginos) ar SŠN santykinę riziką, palyginti su placebu (99). Post hoc analizė nustatė didžiųjų kardiovaskulinių įvykių (MI, insulto ir kardiovaskulinio mirštamumo) sumažėjimą 52 proc. (100).
Kolesevelamas yra tulžies rūgščių sekvestrantas, kuris pradžioje naudotas kaip cholesterolio koncentraciją mažinantis vaistas. Dėl tokio poveikio jis mažino ŠKL ir kardiovaskulinių įvykių riziką. Vėliau nustatyta, kad jis mažina ir gliukozės koncentraciją suaugusiems pacientams, sergantiems pirmine hiperlipidemija ir CD, o būtent sumažina HgA1c kiekį apie 0,5 proc., MTL-ch – 16 proc., bendrojo cholestrolio – 7,2 proc., ne DTL-ch koncentraciją – 10,3 proc. (101). Be to, keletas atsitiktinės imties, kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų parodė, kad papildomas gydymas kolesevelamu pagerina glikemijos ir lipidų rodiklius 2 tipo CD sergantiems pacientams, kuriuos gydant kitais vaistais nuo diabeto, tarp jų ir metforminu, sulfonilkarbamidais ar insulinu, liga buvo kontroliuojama neefektyviai (102–105). Kolesevelamas, vartojamas kartu su kitais vaistais nuo diabeto, pagerindamas glikemijos ir lipidų kontrolę, padidina gydymo veiksmingumą (102). Jo dvigubas poveikis kardiovaskuliniams rizikos veiksniams (glikemijai ir lipidemijai) gali suteikti galimybę sumažinti ilgalaikio gydymo išlaidas, susijusias su CD ir ŠKL komplikacijomis (106). Retrospektyvinis draudimo pretenzijų duomenų tyrimas, kuriame tirti 42 549 suaugę žmonės, sergantys hiperlipidemija ir / ar 2 tipo CD, parodė, kad ilgesnis kolesevelamo vartojimas buvo susijęs su 43 proc. sumažėjusia ūminio MI ir insulto rizika (107). Ilgalaikio kolesevelamo vartojimo poveikis ŠKL išeitims praktiškai nėra žinomas.
Kanagliflozinas yra selektuvus natrio-gliukozės kotransporterio 2 (SGLT-2) inhibitorius, kuris sumažina gliukozės reabsorbciją inkstuose ir taip sumažina glikemiją. Dapaglifloziną EMA patvirtino kaip SGLT-2 inhibitorių, tačiau JAV Maisto ir vaistų tarnyba 2011 metais jo nepatvirtino dėl padidėjusios šlapimo pūslės ir krūties vėžio rizikos (108, 109). Dapaglifloziną JAV Maisto ir vaistų tarnyba 2014 metais patvirtino gavusi papildomų duomenų. Neseniai (2014 metų rugpjūtį) patvirtintas ir empagliflozinas.
Neseniai atliktoje metaanalizėje (110) SGLT-2 inhibitoriai lyginti su placebu, naudojant 45 tyrimų duomenis, ir su aktyviu palyginamuoju vaistu, naudojant 13 tyrimų duomenis. Gauti rezultatai parodė, kad SGLT-2 inhibitoriai sumažino HgA1c kiekį
0,66 proc. Be to, SGLT-2 inhibitoriai sumažino kūno masę 2–3 kg (26, 27) ir sistolinį kraujospūdį, palyginti su kitais vaistais (110). Ši 14 klinikinių tyrimų metaanalizė, apėmusi 6 300 pacientų, gydytų dapagliflozinu, parodė kardiovaskulinių išeičių (tarp jų mirštamumo nuo ŠKL, MI, insulto ir hospitalizacijos dėl nestabiliosioskrūtinės anginos) tikimybės santykį 0,73 (95 proc. PI 0,46–1,16), palyginti su kontroline grupe (110). Gydant dapagliflozinu sergančius 2 tipo CD ir gretutinėmis ŠKL, hipertenzija ligonius ilgiau kaip 24 savaites, neigiamo vaisto poveikio kardiovaskulinei sistemai nenustatyta. 2 dideli tyrimai neparodė padidėjusios kardiovaskulinių įvykių rizikos vartojant dapaglifloziną (111, 112). Tyrimo pirminės svarbos sudėtinio rodiklio (mirštamumo nuo ŠKL, MI, insulto ir hospitalizacijos dėl nestabiliosioskrūtinės anginos) RS buvo 0,819 (95 proc. PI 0,583–1,152), o bendro mirštamumo nuo ŠKL, MI ir insulto RS – 0,793 (95 proc. PI 0,537–1,170). 24 savaičių atsitiktinės imties, kontroliuojamame tyrime vertintas dapagliflozino veiksmingumas ir saugumas. Tyrime dalyvavo 808 pacientai, sergantys 2 tipo CD. Tiriamųjų liga nebuvo pakankamai kontroliuojama insulinu ir / ar kitais vaistais nuo diabeto (113). Tyrime nustatytas HgA1c kiekio ir kūno masės sumažėjimas, insulino dozavimas išliko stabilus. 24 savaičių atsitiktinės imties 182 2 tipo CD sergančių pacientų, kurių liga buvo prastai kontroliuojama metforminu, tyrime vartojant dapaglifloziną, bendra kūno masė sumažėjo 2,08 kg (95 proc. PI 2,84–1,31; p<0,0001) (114). Remdamosi šiais duomenimis, EMA 2012 metais patvirtino dapaglifloziną 2 tipo CD gydyti (115).
Atlikus jungtinę tyrimų metaanalizę (5 261 pacientas vartojo dapaglifloziną, o 3 021 pacientas – kitus palyginamuosius vaistus) dapaglifloziną vartojusių pacientų pirminės svarbos sudėtinio rodiklio (mirštamumo nuo ŠKL, MI, insulto ir hospitalizacijos dėl nestabiliosioskrūtinės anginos) RS buvo 0,819 (95 proc. PI 0,583–1,152), o antrinės svarbos sudėtinio rodiklio (mirštamumo nuo ŠKL, MI, insulto ir hospitalizacijos dėl nestabilioskrūtinės anginos, neplanuotos vainikinių arterijų revaskuliarizacijos ir hospitalizacijos dėl ŠN) RS buvo 0,734 (95 proc. PI 0,543–0,992). Be to, dapagliflozinas pagerino kardiovaskulinės rizikos veiksnius – sumažino glikemiją, kūno masę, lipidų rodiklius ir kraujospūdį, todėl 2 tipo CD sergantiems pacientams sumažėjo kardiologinių įvykių. Kanagliflozino vartojimas kartu su metforminu taip pat leidžia geriau kontroliuoti glikemiją diabetu sergantiems pacientams, kurių glikemijos kontrolė vien metforminu nebuvo efektyvi (117). 52 savaičių tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, jau vartojantys metforminą ir sulfonilkarbamidus, atsitiktinės atrankos būdu paskirta vartoti kanagliflozino arba sitagliptino. Rezultatai parodė, kad kanagliflozinas ne blogiau nei sitagliptinas mažino HgA1c kiekį ir reikšmingai labiau sumažino glikemiją nevalgius, sistolinį kraujospūdį ir kūno masę procentais (118). Tiesa, ilgalaikis šių vaistų poveikis kardiovaskulinėms išeitims ir mirštamumui dar nenustatytas. Įprastinės nepageidaujamos reakcijos vartojant SGLT-2 yra lytinių organų infekcijos ir osmosinė diurezė.
Gydymas vaistų deriniais
Kombinuoto gydymo metforminu ir sulfonilkarbamidais stebimasis tyrimas neatskleidė kardiovaskulinio mirštamumo ar bendro mirštamumo skirtumų, palyginti su metformino ir dietos vartojimu, atlikus rezultatų korekcijas pagal visus kintamuosius. Tai rodo, kad šis derinys yra toks pat saugus kaip ir metforminas (119). Atsitiktinės imties klinikiniai tyrimai rodo teigiamą poveikį kardiovaskulinės rizikos lipidų ir uždegiminiams žymenims, skiriant gydymą metformino ir pioglitazono deriniu, taip pat ir pridėjus pioglitazoną prie insulino (62, 120). Retrospektyviniai duomenys rodo, kad gydymas metformino ir pioglitazono deriniu sumažina bendrą mirštamumą ir sudėtinės išeities (bendro mirštamumo, didžiųjų kardiovaskulinių įvykių ir vėžio) riziką (121). Šiuo metu vykdomas atsitiktinės imties, kontroliuojamasis tyrimas, kuriame siekiama nustatyti pioglitazono arba sulfonilkarbamidų derinio su metforminu poveikį kardiovaskuliniams įvykiams 2 tipo CD sergantiems pacientams, kurių liga prastai kontroliuojama vien metforminu (122).
Kitame tyrime šiuo metu tiriamas gydymo vildagliptino ir metformino deriniu poveikis aterotrombozės žymenims, palyginti su metformino monoterapija diabetu ir KŠL sergantiems pacientams (123).
Gydymas mažesnį poveikį glikemijai turinčiais vaistais, kaip antai greito atpalaidavimo bromokriptinas, kolesevelamas ir pramlintidas, gali turėti papildomą naudą kontroliuojant svorį ir gerinant širdies ir kraujagyslių būklę 2 tipo CD sergantiems pacientams. Šie 3 vaistai, vartojami kartu su metforminu, sulfonilkarbamidais ar insulinu, reikšmingai sumažino kardiovaskulinės rizikos veiksnius, tarp jų MTL-ch, trigliceridų ir laisvųjų riebalų rūgščių kiekį. Greito atpalaidavimo bromokriptinas, vartojamas kartu su kitais antihiperglikeminiais vaistais, sumažino didžiųjų kardiovaskulinių komplikacijų riziką, tarp jų ūminio MI ir insulto. Vadinasi, jo vartojimas gali būti naudingas pacientams, turintiems didesnę riziką sirgti ŠKL kitais vaistais nuo diabeto, papildomai sumažina glikemiją ir MTL-ch koncentraciją (106). Šių vaistų poveikis klinikinėms kardiovaskulinėms išeitims, ypač deriniuose, nėra žinomas.
Klinikinė reikšmė
Metforminas yra pirmos eilės vaistas 2 tipo CD gydyti ir, reikalui esant, gali būti vartojamas kartu su kitais vaistais nuo diabeto. Jis yra neutralus svorio atžvilgiu ir gali sumažinti kraujospūdį, pagerinti lipidų sudėtį. Duomenys apie metformino naudą kardiovaskulinei sistemai teikia vilčių: tyrimai rodo visų su diabetu susijusių išeičių, su diabetu susijusio mirštamumo ir bendro mirštamumo sumažėjimą. Metformino teigiamas vaidmuo širdies remodeliacijai ir apsaugant nuo išemijos turi būti patikrintas tyrimuose su žmonėmis. Tyrimuose nustatyta, kad metformino terapija yra naudingiausia, kai skiriama jaunesniems pacientams ir ilgesnį laiką. Gydant metforminu vyresnius pacientus ir sergančius SŠN, reikia būti atsargesniems. Vaisto negalima vartoti pacientams, sergantiems inkstų ar kepenų nepakankamumu ar kitomis gretutinėmis ligomis, galinčiomis padidinti laktatacidozės riziką. Laktatacidozė yar reta, bet kelia susirūpinimą dėl didelio mirštamumo. Metforminas yra efektyvus pirmos eilės vaistas, naudingas kardiovaskulinei sistemai gydant 2 tipo CD sergančius pacientus.
Gydymo sulfonilkarbamidais saugumo įrodymai yra prieštaringi tiek kalbant apie monoterapiją, tiek ir apie vartojimą kartu kitais vaistais nuo diabeto, tarkime, metforminu. Kai kurie rezultatai rodo padidėjusią ŠKL ir mirštamumo riziką, susijusią su sulfonilkarbamidų vartojimu. Kai lyginama su metforminu, sulfonilkarbamidų vartojimas yra susijęs su padidėjusia ŠN išsivystymo rizika, ypač vartojant didesnes dozes, taip pat ir su padidėjusiu mirštamumu, kai jų vartojama esant ūminiam MI. Antros kartos sulfonilkarbamidas glibenklamidas kontraindikuotinas 2 tipo CD ir KŠL sergantiems pacientams. Tinkamesni yra kiti šios klasės vaistai, tokie kaip gliklazidas ir glimepiridas, nes jie sumažina aritmijų ir išeminių komplikacijų riziką. Gliklazidas yra susijęs su mažesne kardiovaskulinių įvykių ir mirštamumo rizika, palyginti su pirmos kartos sulfonilkarbamidu tolbutamidu, tačiau gliklazido vartojimas padidina sudėtinės išeities (nemirtinų kardiovaskulinių įvykių ir bendro mirštamumo) riziką, palyginti su metforminu. Monoterapija sulfonilkarbamidais nėra tinkama diabetu sergantiems pacientams, turintiems ŠKL riziką, nes šie vaistai yra susiję su SŠN paūmėjimu, nemirtinu MI ar didesne mirties rizika, palyginti su metforminu. Meglitinido vartojimas su repaglinidu sumažina kardiovaskulinės rizikos žymenis (uždegimo, trombocitų aktyvacijos) ir palankiai veikia lipidų sudėtį, nors ne taip efektyviai kaip metforminas.
TZD pioglitazonas sumažina pakaitinius kardiovaskulinės rizikos žymenis, įskaitant endotelio disfunkciją, kraujospūdį, dislipidemiją, cirkuliuojnačius uždegiminius citokinus ir protrombotinius faktorius, taip pat miego arterijos intimos storį bei ateromos formavimąsi. Šie vaistai taip pat sumažina sudėtinės išeities (bendro mirštamumo, nemirtino MI ir insulto) riziką 2 tipo CD sergantiems pacientams, turintiems didelę nepalankių makrovaskulinių įvykių riziką. TZD vartojimas, pirmiausia roziglitazono, yra kontraindikuotinas ŠN sergantiems pacientams, nes įrodyta, kad jis padidina SŠN ir mirštamumo riziką, ypač vyresniems pacientams, jau sergantiems mikrovaskulinėmis bei širdies ir kraujagyslių gretutinėmis ligomis. TZD gydomi pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl edemos ar SŠN simptomų ar požymių atsiradimo. Neseniai JAV Maisto ir vaistų tarnyba panaikino draudimą vartoti pioglitizoną, kuris buvo siejamas su padidėjusia MI rizika vartojant šio vaisto.
Gydymas inkretinais, t. y. GLP-1 agonistais ir DPP-4 inhibitoriais, turi potencialiai teigiamą poveikį kardiovaskulinei sistemai tiesiogiai per GLP-1 ir GIP. GLP-1 agonistai skatina ir palaiko 2 tipo CD pacientų kūno masės sumažėjimą, turi teigiamą poveikį pakaitiniams kardiovaskulinės rizikos žymenims, įskaitant kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos ir atsparumo krūviui padidėjimą tiek CD sergantiems, tiek ir juo nesergantiems ligoniams, kuriems nustatytas ŠN. Kiti teigiami poveikiai apima lipidų kiekio nevalgius, kraujospūdžio ir plokštelių dydžio sumažėjimą, taip pat aterosklerozės vystymosi lėtinimą. GLP-1 analogas eksenatidas yra susijęs su reikšmingai sumažėjusia ŠKL bei su ŠKL susijusios hospitalizacijos rizika 2 tipo CD sergantiems pacientams. Vis daugiau įrodymų patvirtina inkretinais pagrįstos terapijos naudą, ją skiriant kartu su metforminui ar kaip šio vaisto alternatyvą. Inkretinų ilgalaikis poveikis ŠKL bei mirštamumui dar turi būti nustatytas.
DPP-4 inhibitoriai taip pat turi teigiamą poveikį kardiovaskulinei sistemai: apsaugo nuo aterosklerozės ir MI, pagerina endotelio funkciją ir lipidų sudėtį, mažina kraujospūdį ir aritmijų po VAŠO dažnį. Kai kurie duomenys rodo, kad jie sumažina CD sergančių pacientų kardiovaskulinę riziką, palyginti su metforminu. Tai leidžia manyti, kad DPP-4 inhibitoriai yra geras pasirinkimas pacientams, kurie negali vartoti metformino, bet turi padidėjusią ŠKL riziką.
Antros eilės vaistai, tokie kaip AGI ar kiti, vartojami su metforminu arba insulinu, gali turėti teigiamą įtaką širdies ir kraujagyslių sistemai. Akarbozė sumažina hipertenzijos ir kardiovaskulinių įvykių santykinę riziką 2 tipo CD sergantiems pacientams. Kiti vaistai, įskaitant pramlintidą, bromokriptiną, kolesevelamą ir kanaglifloziną, vartojami kartu su metforminu arba insulinu, gali padėti geriau kontroliuoti glikemiją ir pagerinti lipidų sudėtį. SGLT-2 inhibitoriai kanagliflozinas ir dapagliflozinas yra susiję su kitų kardiovaskulinės rizikos veiksnių (bendros kūno masės, sistolinio kraujospūdžio ir HgA1c kiekio) sumažėjimu 2 tipo CD sergantiems pacientams, kurie nebuvo efektyviai gydomi metforminu ar insulinu.
Apibendrinimas
Iš 11 vaistų klasių, aptartų šioje apžvalgoje, 4 klasių vaistai gali turėti potencialiai neigiamą kardiovaskulinį poveikį, kol nebus pakankamai įrodymų, kad yra priešingai. Kadangi CD sergančių pacientų mirštamumas ir kardiovaskulinių komplikacijų dažnis yra dideli, 2 tipo CD gydymas ir priežiūra turi būti optimizuoti, siekiant sumažinti rizikos veiksnius, o ne tik HgA1c kiekį ir glikemiją iki siektinų dydžių. Agresyvi glikemijos kontrolė gali padėti apsaugoti nuo ŠKL jaunus CD sergančius pacientus, tačiau vyresniems pacientams, kuriems CD tęsiasi ilgai ir jie serga gretutinėlis kardiovaskulinėmis ligomis, ji gali būti žalinga (124). Taigi diabeto gydymas ir priežiūra turi būti pritaikyti individualiai, atsižvelgiant į amžių, CD trukmę, ŠKL riziką, mikrovaskulinių ir makrovaskulinių komplikacijų buvimą. Tokia daugiaaspektė liga, kaip CD, reikalauja koreguoti daugelį veiksnių, o ne tik kontroliuoti glikemiją. Optimalus gydymas turi mažinti daugelį rizikos veiksnių, įskaitant kraujospūdžio optimizavimą ir dispilidemijos koregavimą.
Parengė gyd. Aurelija Dautartienė
