Dormicum

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Dormicum 7,5 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 7,5 mg midazolamo, atitinkančio 10,2 mg midazolamo maleato.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: bevandenė laktozė (92,6 mg).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė.

Baltos arba beveik baltos, ovalios, abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Trumpalaikis nemigos gydymas.

Kaip ir visais benzodiazepinais, Dormicum gydomi tik sunkūs sutrikimai, ribojantys paciento veiklą arba labai jį varginantys.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydyti reikia kiek galima trumpiau. Paprastai vaistas skiriamas nuo kelių dienų iki 2 savaičių (daugiausia). Dozė turi būti mažinama atsižvelgiant į individualų pacientą. Vaisto vartojimo negalima nutraukti staiga.

Kai kuriais atvejais gali prireikti gydymą tęsti ilgiau negu 2 savaites; tuomet prieš tęsiant gydymą reikia vėl įvertinti paciento būklę. Kadangi vaistas pradeda veikti greitai, Dormicum tabletes reikia išgerti prieš pat einant miegoti ir jas nuryti nekramtytas, užsigeriant skysčiu. Jeigu Dormicum išgėręs pacientas gali netrikdomas miegoti mažiausiai 7-8 valandas, jo gali būti vartojama bet kuriuo paros metu.

Įprastinis dozavimas 

Suaugusiems žmonėms

Įprastinė dozė: 7,5 mg – 15 mg.

Gydyti reikia pradėti mažiausia veiksminga doze. Dėl nepageidaujamo poveikio CNS, įskaitant ir galimą kliniškai svarbų kvėpavimo bei širdies ir kraujagyslių sistemos slopinimą, didžiausios dozės viršyti negalima.

Vaikams

Dormicum tablečių vaikams vartoti negalima.

Specialios dozavimo nuorodos

Senyvi ir (arba) nusilpę pacientai

Senyviems ir (arba) nusilpusiems pacientams rekomenduojama dozė – 7,5 mg.

Sedacinis poveikis senyviems pacientams yra stipresnis, todėl jiems taip pat gali būti didesnė širdies veiklos ir kvėpavimo slopinimo rizika. Dėl to, senyviems pacientams Dormicum turi būti skiriama labai atsargiai ir, jei skirti reikia, galbūt mažesnėmis dozėmis.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, rekomenduojama dozė – 7,5 mg. Kai pacientų kepenų funkcija pažeista, Dormicum reikia skirti labai atsargiai. Jeigu vaistinis preparatas būtinas, svarstytina, ar nereikėtų skirti mažesnės dozės.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sunkiai sutrikusi, organizme susikaupęs svarbiausias midazolamo metabolitas 1'-hidroksimidazolamo gliukuronidas gali sukelti labiau pastebimą ir ilgesnę sedaciją, įskaitant galimą kliniškai svarbų kvėpavimo bei širdies ir kraujagyslių funkcijos slopinimą. Dėl to, šiems pacientams Dormicum reikia skirti atsargiai. Rekomenduojama dozė – 7,5 mg ir, kai reikia, skirtina mažesnė dozė.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas midazolamui, kitiems benzodiazepinams arba bet kuriai 1.skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Sunkus kvėpavimo nepakankamumas.
• Sunkus kepenų funkcijos nepakankamumas.
• Miego apnėjos sindromas.
• Sunkioji miastenija.
• Vartojimas kartu su ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonaviro aktyvinamus proteazės inhibitorius (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Bendrosios nuorodos

Pacientą reikia informuoti apie toliau pateikiamus įspėjimus ir atsargumo priemones.

Tolerancija

Trumpai veikiančių benzodiazepinų migdomasis poveikis, nuolat juos vartojant keletą savaičių, gali šiek tiek susilpnėti.

Gydymo trukmė

Miegą sukeliančiais benzodiazepinais gydyti reikia kiek galima trumpiau, ne ilgiau kaip 2 savaites. Dozė turi būti palaipsniui mažinama pagal individo poreikį. Iš naujo neįvertinus paciento būklės, negalima vartoti ilgiau negu šį laikotarpį.

Atoveiksmio nemiga

Kai liaujamasi gydyti Dormicum tabletėmis, gali vėl pasireikšti nemiga, galbūt dar sunkesnė nei prieš pradedant gydyti (atoveiksmio nemiga). Atoveiksmio nemiga – tai laikinas sindromas, kurį gali lydėti kitos reakcijos, tarp jų nuotaikos pokyčiai, nerimas ir neramumas. Staiga nutraukus gydymą atoveiksmio reiškinio rizika yra didesnė. Dėl to rekomenduojama Dormicum dozę mažinti palaipsniui.

Amnezija

Dormicum gali sukelti anterogradinę amneziją, kuri dažniausiai pasireiškia per kelias pirmąsias valandas po vaisto suvartojimo. Siekiant sumažinti šią riziką, reikia, kad pacientai galėtų netrikdomi miegoti 7–8 valandas (žr. 4.8 skyrių).

Liekamasis poveikis

Kai Dormicum išgeriama ne daugiau nei 15 mg per parą, ir pacientas gali netrikdomas miegoti ne mažiau kaip 7–8 valandas, klinikiniai tyrimai, kurių metu naudoti jautrūs farmakologiniai metodai, patvirtino, kad standartiniams pacientams Dormicum tabletės liekamojo poveikio nesukelia.

Psichinės ir paradoksinės reakcijos

Yra žinoma, kad vartojant benzodiazepinus gali atsirasti paradoksinių reakcijų, pvz., neramumas, sujaudinimas, irzlumas, agresyvumas, ir rečiau – kliedesys, pyktis, košmarai, haliucinacijos, psichozė, netinkamas elgesys ir kiti nepageidaujami elgesio sutrikimai. Jei taip atsitiktų, vaisto vartojimą reikia nutraukti. Šie reiškiniai dažniau pasitaiko pagyvenusiems žmonėms.

Specifinės pacientų grupės

Senyviems ir (arba) nusilpusiems pacientams, taip pat pacientams su sutrikusia kvėpavimo bei širdies ir kraujagyslių funkcija, rekomenduojama dozė - 7,5 mg. Šie pacientai gali jautriau reaguoti į midazolamo klinikinį nepageidaujamą širdies ir kvėpavimo veiklą slopinantį poveikį. Dėl to, šiems pacientams Dormicum turi būti skiriama labai atsargiai ir, jei skirti būtina, mažesnėmis dozėmis.

Apie vaisto dozes pacientams, kuriems sutrikusi kepenų ir (arba) inkstų funkcija, aprašyta 4.2 skyriuje.

Benzodiazepinai nerekomenduojami pirmaeiliam psichozių gydymui. Dėl galimos savižudybės vien benzodiazepinais negalima gydyti sergančiųjų depresija ar su depresija susijusiu nerimu.

Vartojimas kartu su alkoholiu/CNS depresantais

Kartu su Dormicum turi būti vengiama vartoti alkoholio arba (ir) CNS depresantų. Toks derinys gali stiprinti Dormicum klinikinį poveikį, įskaitant galimą ryškią sedaciją, kliniškai svarbų kvėpavimo ir (arba) širdies bei kraujagyslių funkcijos slopinimą. (žr. 4.5 skyrių).

Dormicum turi būti vengiama skirti pacientams, apsinuodijusiems alkoholiu, migdomaisiais ar vaistiniais preparatais, vartojamais psichikos sutrikimui gydyti (neuroleptikais, antidepresantais, ličiu).

Buvęs piktnaudžiavimas alkoholiu arba vaistais

Dormicum turi būti vengiama skirti pacientams, kurie anksčiau piktnaudžiavo alkoholiu arba vaistais.

Vartojimas kartu su vaistiniais preparatais, kurie keičia CYP3A aktyvumą

Midazolamo farmakokinetika pakinta, kai kartu su juo pacientai vartoja junginių, kurie slopina arba aktyvina CYP3A. Dėl to, atitinkamai gali sustiprėti arba susilpnėti klinikinis ir nepageidaujamas midazolamo poveikis (žr. 4.5 skyrių).

Laktozės netoleravimas

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Piktnaudžiavimas vaistais ir priklausomybė

Priklausomybė

Vartojant Dormicum gali išryškėti fizinė ir psichinė priklausomybė. Didėjant dozei ir gydymo trukmei, priklausomybės rizika didėja; ji taip pat didesnė pacientams, kurie piktnaudžiavo alkoholiu ir (arba) vaistais.

Nutraukimo sindromas

Galimi šie vaistinio preparato vartojimo nutraukimo simptomai: galvos skausmas, raumenų skausmas, labai stiprus nerimas, įtampa, neramumas, sumišimas ir irzlumas. Sunkiais atvejais gali atsirasti šių simptomų: derealizacija, depersonalizacija, padidėjęs klausos aštrumas, galūnių sustingimas ir dilgčiojimas, padidėjęs jautrumas šviesai, triukšmui ir fiziniam kontaktui, tai pat haliucinacijos arba traukuliai. Kadangi nutraukimo sindromo/atoveiksmio nemigos rizika didesnė staiga nutraukus gydymą, rekomenduojama dozę mažinti palaipsniui (žr. 4.4 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakokinetinė vaistų sąveika

Kadangi midazolamas metabolizuojamas beveik vien tik dalyvaujant citochromui P450 3A (CYP3A), CYP3A moduliatoriai gali keisti midazolamo koncentraciją plazmoje, tuo pačiu ir klinikinį jo poveikį. 

Kai midazolamas vartojamas kartu su CYP3A inhibitoriumi, geriamo midazolamo klinikinis poveikis gali būti stipresnis ir trukti ilgiau, dėl to gali prireikti mažesnės jo dozės. Priešingai, vartojant kartu su CYP3A induktoriumi, midazolamo poveikis gali būti silpnesnis, trukti trumpiau, tuomet gali būti reikalinga didesnė jo dozė.

CYP3A aktyvinimo ir negrįžtamo slopinimo (taip vadinamo veikimo mechanizmu pagrįsto slopinimo) atveju, poveikis midazolamo farmakokinetikai gali išlikti nuo kelių dienų iki kelių savaičių po CYP3A moduliatoriaus pavartojimo. Tokiems moduliatoriams priklauso, pvz., klaritromicinas, eritromicinas, ŽIV proteazės inhibitoriai, verapamilis, diltiazemas.

Vartojant kartu su etinilestradioliu/norgestreliu (veikimo mechanizmu paremti CYP3A inhibitoriai), kurie vartojami kaip geriamieji kontraceptikai, ekspozicija midazolamui reikšmingai nepakinta.

CYP3A inhibitorių klasifikacija 

CYP3A inhibitorius galima klasifikuoti, atsižvelgiant į jų slopinamojo poveikio stiprumą ir klinikinių pokyčių svarbą, kai jie vartojami kartu su geriamu midazolamu.

Labai stiprūs inhibitoriai. Jie midazolamo AUC padidino > 10 kartų, o C_max - > 3 kartų. Šiai vaistų kategorijai priklauso ketokonazolas, itrakonazolas, vorikonazolas, ŽIV proteazės inhibitoriai, įskaitant ritonaviro aktyvinimus proteazės inhibitorius.

Geriamąjį midazolamą vartoti kartu su labai stipriais CYP3A inhibitoriais draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Stiprūs inhibitoriai midazolamo AUC padidino nuo 5 iki 10 kartų, o C_max – mažiau nei < 3 kartus, o vidutinio stiprumo inhibitoriai midazolamo AUC padidino 2-5 kartus, o C_max – 2-3 kartus. Nustatyta, kad vidutinio stiprumo inhibitoriai yra flukonazolas, klaritromicinas, telitromicinas, eritromicinas, diltiazemas, verapamilis, nefazodonas, aprepitantas, tabimorelinas.

Derinant midazolamą su stipriais ir vidutinio stiprumo CYP3A inhibitoriais, būtina atidžiai įvertinti paciento būklę, dėl kurios pacientas galėtų būti ypač jautrus klinikiniam midazolamo šalutiniam poveikiui (žr. 4.4 skyrių).

Silpni inhibitoriai midazolamo AUC padidino nuo 1,25 iki < 2 kartų, arba C_max padidino nuo 1,25 iki < 2 kartų. Šiai kategorijai priklauso šie vaistai ir vaistažolės: posakonazolas, roksitromicinas, cimetidinas, ranitidinas, fluvoksaminas, bikalutamidas, propiverinas, greipfrutų sultys, rausvažiedė ežiuolė, kanadinė auksašaknė.

Vartojant midazolamą kartu su silpnais CYP3A inhibitoriais, paprastai midazolamo svarbių klinikinio poveikio pokyčių nebūna.

Vaistai, kurie aktyvina CYP3A

Pacientams, kurie vartoja midazolamą kartu su CYP3A induktoriais, gali prireikti skirti didesnę jo dozę, ypač jei midazolamas vartojamas kartu su stipriais CYP3A induktoriais. Gerai žinomi stiprūs CYP3A induktoriai yra: rifampicinas, karbamazepinas ir fenitoinas, o vidutinio stiprumo CYP3A induktoriai - efavirenzas ir paprastoji jonažolė.

Farmakodinaminė vaistų sąveika

Vartojant midazolamą kartu su kitais raminamaisiais/migdomaisiais preparatais, tikėtinas stipresnis raminamasis/migdomasis poveikis. Šiems raminamiesiems/migdomiesiems vaistiniams preparatams priklauso alkoholis, opiatai/opioidai (kai jie vartojami kaip analgetikai, kosulį slopinantys arba pakaitiniam gydymui), antipsichoziniai vaistiniai preparatai, kiti benzodiazepinai, kurie vartojami kaip raminantys arba migdomieji, barbitūratai, propofolis, ketaminas, etomidatas, raminamųjų savybių turintys antidepresantai, antihistamininiai ir centrinio poveikio kraujospūdį mažinantys vaistai. Midazolamas mažina inhaliacinių anestetikų minimalią alveolinę koncentraciją (MAK).

Kai midazolamas vartojamas kartu su bet kuriuo centrinio veikimo depresantu, įskaitant alkoholį, taip pat gali sustiprėti šalutinis poveikis, pvz., sedacija ir širdies bei kvėpavimo veiklos slopinimas. Turi būti vengiama alkoholio ir midazolamo kombinuoto poveikio (žr. 4.4 skyrių).

Vaistai, didinatys budrumą/gerinantys atmintį, pvz., acetilcholino inhibitorius fizostigminas, migdomąjį midazolamo poveikį veikia priešingai. Panašiai 250 mg kofeino iš dalies panaikina raminamąjį midazolamo poveikį.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Ar nėštumo laikotarpiu vartoti midazolamą yra saugu, nenustatyta, nes nepakanka duomenų. Nėštumo laikotarpiu reikia vengti skirti benzodiazepinų, nebent nėra saugesnės alternatyvos.

Skiriant preparatą vaisingo amžiaus moteriai, reikia įspėti, kad ji, jeigu ketintų pastoti arba įtartų, kad pastojo, kreiptųsi į gydytoją dėl preparato vartojimo nutraukimo. Gauta pranešimų, kad midazolamo vartojimas paskutinio nėštumo trimestro metu arba didelėmis dozėmis gimdymo metu, sutrikdo vaisiaus širdies ritmą, sukelia hipotoniją, o naujagimiui būna silpnesnis čiulpimo refleksas, hipotermija bei vidutinio stiprumo kvėpavimo slopinimas.

Be to, naujagimiams, kurių motinos vėlyvuoju nėštumo laikotarpiu nuolat vartojo benzodiazepinų, po gimimo gali pasireikšti fizinė priklausomybė ir gali būti tam tikra nutraukimo simptomų rizika.

Žindymo laikotarpis

Kadangi midazolamas patenka į motinos pieną, žindyvėms Dormicum skirti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Sedacija, amnezija, pablogėjęs dėmesio koncentravimas ir susilpnėjusi raumenų funkcija gali neigiamai paveikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. Jeigu miego trukmė nepakankama, tikėtina, kad budrumas dar pablogės (žr. 4.5 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Gauta pranešimų (dažnis nežinomas, negali būti įvertintas pagal turimus duomenis), kad vartojant geriamą midazolamą pasireiškė toliau išvardytas nepageidaujamas poveikis.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas naudojant tokias dažnio kategorijas:

labai dažni (≥1/10);

dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10);

nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100);

reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000);

labai reti (<1/10 000);

dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Priklausomybė: midazolamo vartojimas (net gydomosiomis dozėmis) gali sukelti fizinę priklausomybę; nutraukus gydymą gali atsirasti nutraukimo arba atoveiksmio reiškinių, tarp jų atoveiksmio nemiga, nuotaikos pakitimai, nerimas ir neramumas. Gali pasireikšti psichinė priklausomybė. Buvo pranešta apie piktnaudžiavimo atvejus (žr. 4.4 skyrių).

* Šios paradoksinės reakcijos pasitaiko vartojant benzodiazepinų arba į benzodiazepinus panašių preparatų. Tokiu atveju, vaisto vartojimą reikia nutraukti. Šis poveikis labiau tikėtinas senyviems pacientams (žr. 4.4 skyrių).

** Vaistinį preparatą vartojant terapinėmis dozėmis gali pasireikšti anterogradinė amnezija, kurios rizika didėja didėjant dozei. Su amnezija gali būti susijęs nederamas elgesys (žr. 4.4 skyrių).

*** Šie reiškiniai daugiausia pasitaiko pradėjus gydyti ir toliau vartojant vaistą paprastai išnyksta.

**** Griuvimų ir kaulų lūžių rizika padidėja, vartojantiems raminamuosius (įskaitant alkoholinius gėrimus) ir senyviems žmonėms.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Perdozavus benzodiazepinų dažniausia pasireiškia mieguistumas, ataksija, dizartrija ir nistagmas. Perdozavus vien Dormicum, grėsmė gyvybei kyla retai, bet gali pasireikšti arefleksija, apnėja, hipotonija, hipotenzija, širdies ir kvėpavimo funkcijos slopinimas ir retais atvejais – koma. Jeigu ištinka koma, paprastai ji trunka kelias valandas, bet gali būti užsitęsusi ir ciklinė koma, ypač senyviems pacientams. Benzodiazepinų kvėpavimą slopinantis poveikis yra sunkesnis pacientams, kurie serga kvėpavimo ligomis.

Benzodiazepinai sustiprina kitų centrinę nervų sistemą slopinančių preparatų, įskaitant alkoholį, poveikį.

Gydymas

Atsižvelgiant į paciento klinikinę būklę, taikomas gyvybinių funkcijų monitoringas ir palaikomasis gydymas. Ypač gali prireikti simptomiškai gydyti širdies ir kvėpavimo arba centrinės nervų sistemos sutrikimus.

Jeigu vaisto išgerta, siekiant išvengti tolesnės rezorbcijos, reikia taikyti atitinkamą gydymo metodą, pvz., 1-2 valandas duoti aktyvintos anglies. Jeigu skiriama aktyvintos anglies, mieguistiems pacientams būtina apsaugoti kvėpavimo takus. Kai išgerta vaistų mišinio, svarstytina, ar nereikia išplauti skrandžio, tačiau tai nėra įprastinė priemonė. Jeigu yra sunkus CNS slopinimas, svarstytinas benzodiazepino antagonisto flumazenilio (Anexate^®) vartojimas. Jo galima skirti tik atidaus monitoringo sąlygomis. Flumazenilio pusinės eliminacijos periodas yra trumpas (apie valandą), todėl jo poveikiui pasibaigus pacientus, kuriems skirta flumazenilio, reikės nuolat atidžiai stebėti. Flumazenilį reikia itin atsargiai vartoti, jei pacientas yra gavęs vaistų, kurie mažina traukulių slenkstį (pvz., triciklių antidepresantų). Kitos informacijos, kaip teisingai vartoti šį vaistą, ieškokite flumazenilio (Anexate^®) skyrimo nuorodose.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė. Migdomieji ir raminamieji vaistai (benzodiazepinai), ATC kodas - N05CD08.

Veikimo mechanizmas 

Dormicum yra miegą sukeliantis preparatas, kuriam būdingas greitas ir trumpas poveikis. Jis taip pat pasižymi anksiolitiniu, hipnotiniu, traukulius slopinančiu ir raumenis atpalaiduojančiu poveikiu. Po vienkartinės ir (arba) kartotinių dozių Dormicum sutrikdo psichomotorinę funkciją, o kraujotaką keičia labai mažai.

Tikėtina, kad kaip ir kitų benzodiazepinų, Dormicum svarbiausias poveikis perduodamas, kai jis kaip agonistas jungiasi prie CNS gama aminosviesto rūgšties (GASR_A) receptorių. Yra hipotezė, kad benzodiazepinai tiesiogiai neaktyvina GASR_A receptorių, o poveikiui sukelti būtinas endogeninis ligandas, t.y. GASR.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Rezorbcija

Išgertas midazolamas greitai ir visiškai rezorbuojamas. Dėl aktyvaus pirmojo metabolizmo kepenyse, išgerto midazolamo absoliutus biologinis prieinamumas yra 30-70 %. Geriant 7,5-20 mg dozes, midazolamo farmakokinetika yra tiesinės priklausomybės.

Išgėrus vienkartinę 15 mg Dormicum tabletę, didžiausia koncentracija plazmoje (70 – 120 ng/ml) susidaro per valandą. Kai vaistas vartojamas valgant, didžiausia koncentracija plazmoje susidaro viena valanda vėliau, kas rodo sulėtėjusią midazolamo rezorbciją. Pusinės rezorbcijos periodas trunka 5 – 20 minučių.

Pasiskirstymas

Midazolamas labai greitai pasiskirsto audiniuose ir dažniausiai pasiskirstymo fazė nėra akivaizdi arba iš esmės baigiasi praėjus 1 – 2 valandoms po vaisto suvartojimo. Pasiskirstymo tūris nusistovėjus pastoviai vaisto koncentracijai yra 0,7 – 1,2 l/kg. 96–98 % midazolamo prisijungia prie plazmos baltymų, daugiausia - albuminų. Šiek tiek vaisto iš lėto patenka į cerebrospinalinį skystį. Įrodyta, kad midazolamas iš lėto prasiskverbia pro moters placentą ir patenka į vaisiaus kraujotaką. Šiek tiek midazolamo randama žindyvės piene.

Metabolizmas

Beveik visas midazolamas yra eliminuojamas biotransformacijos būdu. Mažiau nei 1% suvartotos dozės išsiskiria su šlapimu nepakitusiam pavidale. Midazolamą hidroksilina citochromo P450 CYP3A izofermentai. Vykstant midazolamo oksidinimui kepenyse aktyviai dalyvauja CYP3A4 ir CYP3A5.

Yra du pagrindiniai metabolitai – 1'-hidroksimidazolamas (dar vadinimas alfa hidroksimidazolamu) ir 4-hidroksimidazolamas. 1'-hidroksimidazolamo daugiausia yra šlapime ir plazmoje. 60 – 80 % suvartotos dozės išsiskiria per inkstus 1'-hidroksimidazolamo porinio junginio su gliukurono rūgštimi pavidalu. 1'-hidroksimidazolamo koncentracija plazmoje gali pasiekti 30 – 50 % nepakitusio junginio koncentracijos plazmoje. 1'-hidroksimidazolamas pasižymi farmakologiniu poveikiu; nuo jo priklauso reikšminga dalis (maždaug 34 %) geriamo midazolamo poveikio.

Ankstesnis tyrimas kliniškai reikšmingo genetinio polimorfizmo midazolamo oksidaciniame metabolizme nenustatė.

Eliminacija

Jaunų sveikų savanorių organizme midazolamo pusinės eliminacijos periodas trunka maždaug 1,5 – 2,5 valandos. Kai midazolamo geriama kartą per parą, jis organizme nesikaupia. Kartotinai vartojamas midazolamas jį metabolizuojančių fermentų aktyvumo nedidina.

1'-hidroksimidazolamo pusinės eliminacijos periodas yra trumpesnis nei viena valanda.

Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme

Senyvi pacientai

Vyresniems nei 60 metų vyrams, palyginti su jaunesniais vyrais, midazolamo pusinės eliminacijos periodas buvo ryškiai (2,5 karto) pailgėjęs. Senyviems vyrams buvo reikšmingai sumažėjęs bendras midazolamo klirensas ir reikšmingai padidėjęs išgertos tabletės biologinis prieinamumas. Tačiau senyvų moterų, palyginti su jaunesnių, organizme šių rodmenų reikšmingų skirtumų nepastebėta.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientų, sergančių lėtine kepenų liga, įskaitant pažengusią kepenų cirozę, midazolamo farmakokinetika buvo reikšmingai pakitusi. Dėl sumažėjusio kepenų klirenso ypač pailgėjo pusinės eliminacijos periodas ir, palyginti su kontroline grupe, ciroze sergantiems pacientams reikšmingai padidėjo absoliutus geriamo midazolamo biologinis prieinamumas.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientų, sergančių lėtiniu inkstų nepakankamumu, organizme, midazolamo farmakokinetika nepakinta. Tačiau, kai pacientai serga sunkiu lėtiniu inkstų nepakankamumu, organizme kaupiasi per inkstus išsiskiriantis pagrindinis midazolamo metabolitas – 1'-hidroksimidazolamo gliukuronidas. Dėl šio metabolito kaupimosi pailgėja sedacija. Dėl to pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, geriamo midazolamo turi būti skiriama atsargiai.

Nutukę pacientai

Nutukusių pacientų organizme midazolamo pasiskirstymo tūris yra padidėjęs. Dėl to, nutukusiems pacientams vidutinis pusinės eliminacijos periodas yra ilgesnis, negu nenutukusiems (5,9 val. ir 2,3 valandos). Midazolamo tabletės biologinis prieinamumas iš burnos ertmės nutukusių ir nenutukusių pacientų nesiskyrė.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Ūminis toksinis poveikis

Leidžiant midazolamą į veną, po 6 valandų LD₅₀ pelėms buvo 37 ± 3,9 mg/kg, žiurkėms - 83 ± 4,5 mg/kg, o švirkščiant į raumenis LD₅₀ pelėms buvo daugiau nei 50 mg/kg, žiurkėms – daugiau negu 10 mg/kg kūno svorio.

Lėtinis toksinis poveikis

Lėtinio toksinio poveikio tyrimų su gyvūnais metu nepastebėta.

Mutageninio ir kancerogeninio poveikio galimybė

Ilgalaikių tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis metu padažnėjo kepenų ir skydliaukės auglių.

Plačiai paplitusiu požiūriu šių duomenų ekstrapoliuoti žmogui negalima.

Mutageninio poveikio tyrimų duomenimis, medikamentas mutageninio poveikio nesukelia.

Toksinis poveikis dauginimuisi

Midazolamas, kaip ir kitokie benzodiazepinai, prasiskverbia per placentą. Jei benzodiazepinų gydomoji dozė vartojama ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu, manoma, kad apsigimimo galimybė yra maža, tačiau kai kurių epidemiologinių tyrimų duomenimis, dažniau galimas gomurio plyšys. Pastebėta perdozavimo ir apsinuodijimo sukeltų apsigimimų. 

Jei benzodiazepinų nėščia moteris vartoja ligai ar didesnėmis dozėmis, dėl pripratimo ir potraukio naujagimiui gali atsirasti nutraukimo simptomų: per didelis aktyvumas, irzlumas, hipotenzija, čiupimo reflekso silpnumas ir kt. Gimdymo laikotarpiu vartojamas vaistas gali sukelti suglebusio naujagimio sindromą.

Tyrimų su gyvūnais duomenys

Patelių, kurios ilgai vartojo benzodiazepinus, atsivestiems jaunikliams pastebėta elgsenos sutrikimų.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:

Bevandenė laktozė

Mikrokristalinė celiuliozė

Pregelifikuotas krakmolas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė:

Hipromeliozė

Talkas

Titano dioksidas (E 171).

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartoninėje dėžutėje yra PVC/PVDC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė, kurioje yra 10 plėvele dengtų tablečių.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Specialių reikalavimų nėra.