Zofistar Plus

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Zofistar Plus 30 mg/12,5 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 28,7 mg zofenoprilio, atitinkančio 30 mg zofenoprilio kalcio druskos ir 12,5 mg hidrochlorotiazido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 56,2 mg laktozės monohidrato. 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Pasteliniai raudonos, apvalios, lengvai abipus išgaubtos tabletės, su įranta vienoje pusėje.

Įranta skirta tik tabletei perlaužti, kad būtų lengviau nuryti, bet ne jai padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

Lengvos arba vidutinio sunkumo pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

Fiksuotų dozių derinys skirtas pacientų gydymui, kai jų kraujospūdį nepakankamai kontroliuoja tik zofenoprilis.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Bendrieji duomenys

Zofistar Plus galima gerti vieną kartą per parą prieš valgį, jo metu arba po valgio.

Prieš pereinant prie gydymo fiksuotų dozių deriniu rekomenduojama palengva didinti atskirų komponentų (tai yra zofenoprilio ir hidrochlorotiazido) dozę. Jei ligos požymiai stiprėja, galima spręsti dėl tiesioginio perėjimo nuo monoterapijos prie dviejų komponentų derinio. Kad būtų lengviau nuryti, tabletę galima padalyti į dvi dalis ir reikia jas nuryti vieną po kitos nustatytu vartojimo laiku.

Suaugusieji (nuo 18 iki 65 metų)

Pacientai, kurių organizme skysčių ir druskų netrūksta

Įprastinė veiksminga dozė yra viena tabletė per parą.

Pacientai, kurių organizme skysčių ar druskų kiekis gali būti nepakankamas

Zofistar Plus vartoti nerekomenduojama.

Senyvi pacientai (65 metų ir vyresni)

Senyviems pacientams, kurių kreatinino klirensas normalus, dozės keisti nereikia.

Senyviems pacientams, kuriems kreatinino klirensas yra sumažėjęs (mažesnis kaip 45 l/min.), Zofistar Plus vartoti nerekomenduojama.

Kreatinino klirensą galima apskaičiuoti atsižvelgiant į kreatinino kiekį kraujo serume ir naudojant Cockroft-Gault formulę:

Kreatinino klirensas (ml/min.)= [(140 - amžius) x kūno svoris (kg)]

                                             72 x kreatinino kiekis kraujo serume (mg/dl)

Ši formulė galioja norint kreatinino klirensą apskaičiuoti vyrams. Moterims gautą reikšmę reikia padauginti iš koeficiento 0,85.

Vaikų populiacija (jaunesni kaip 18 metų)

Zofistar Plus saugumas ir veiksmingumas vaikams nenustatyti, todėl jiems šio vaisto vartoti nerekomenduojama.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi ir kurie gydomi dialize

Pirmine arterine hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems nustatytas lengvas inkstų veiklos sutrikimas (kreatinino klirensas >45 ml/min.), Zofistar Plus galima vartoti tokią pat dozę kaip ir esant normaliai inkstų veiklai.

Esant vidutinio sunkumo arba sunkiam inkstų veiklos sutrikimui (kreatinino klirensas <45 ml/min.), Zofistar Plus vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Esant sunkiam inkstų veiklos sutrikimui (kreatinino klirensas <30 ml/min.), Zofistar Plus vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Pirmine arterine hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems taikoma dializė, Zofistar Plus vartoti nerekomenduojama.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pirmine arterine hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems kepenų veiklos sutrikimas lengvas arba vidutinio sunkumo ir kurie gydomi tik Zofenopril 30 mg doze, galima vartoti tokią pat dozę kaip ir vartojama esant normaliai kepenų funkcijai.

Esant sunkiam kepenų veiklos sutrikimui, Zofistar Plus vartoti negalima.

4.3 Kontraindikacijos

Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Padidėjęs organizmo jautrumas zofenoprilio kalcio druskai arba kitokiems AKF inhibitoriams.

Padidėjęs organizmo jautrumas hidrochlorotiazidui arba kitokiems sulfonamidų dariniams.

Padidėjęs jautrumas bet kuriai pagalbinei medžiagai.

Kitokių AKF inhibitorių vartojimo metu buvusi angioneurozinė edema.

Paveldima arba idiopatinė angioneurozinė edema.

Sunkus kepenų nepakankamumas.

Sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas <30 ml/min.).

Abiejų inkstų arba vieno, jeigu žmogus yra tik su vienu inkstu, arterijų stenozė.

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m²), Zofistar Plus negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Zofenoprilis

Hipotenzija

Išgėrus Zofistar Plus, kaip ir kitokių AKF inhibitorių, ypač pirmą dozę, gali labai sumažėti kraujospūdis, nors esant nekomplikuotai hipertenzijai simptominė hipotenzija pasireiškia retai.

Ji dažniau galima tiems pacientams, kurių organizme trūksta skysčių ir elektrolitų dėl gydymo diuretikais, bedruske dieta ar dialize, dėl vėmimo ar viduriavimo arba tiems, kurie serga nuo renino priklausoma sunkia hipertenzija (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Daugiausia simptominė hipotenzija pasireiškė pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu (tiek susijusiu, tiek nesusijusiu su inkstų funkcijos nepakankamumu). Pacientams, kuriems nustatytas sunkesnis širdies nepakankamumas ir dėl to vartoja didelę kilpinių diuretikų dozę, kuriems yra hiponatremija arba inkstų nepakankamumas, ši komplikacija gali pasireikšti dažniau.

Pacientus, kuriems yra didesnė simptominės hipotenzijos rizika, gydymo pradžioje turi atidžiai prižiūrėti gydytojas, juos geriau pradėti gydyti ligoninėje, iš pradžių jiems reikia skirti mažą dozę, ją didinti būtina atsargiai. Jei įmanoma, prieš gydymą Zofistar Plus, diuretikų vartojimą reikėtų laikinai nutraukti.

Taip reikėtų elgtis ir gydant krūtinės angina arba galvos smegenų kraujagyslių liga sergančius pacientus, kadangi dėl didelio kraujospūdžio sumažėjimo juos gali ištikti miokardo infarktas arba insultas.

Jeigu pasireiškia hipotenzija, pacientą būtina paguldyti ant nugaros. Kraujo tūriui padidinti gali prireikti į veną leisti izotoninio natrio chlorido tirpalo. Pašalinus pradinės dozės sukeltą hipotenziją, toliau vaistu galima gydyti atidžiai nustačius kiekvieno komponento dozę, atidžiai kontroliuojant paciento būklę.

Renovaskulinė hipertenzija

AKF inhibitoriais gydomiems pacientams, kuriems yra renovaskulinė hipertenzija arba abiejų inkstų (ar vieno, jeigu žmogus yra tik su vienu inkstu) arterijų stenozė, yra didesnis sunkios hipotenzijos ir inkstų nepakankamumo pasireiškimo pavojus. Diuretikai minėtas komplikacijas gali skatinti. Inkstų funkcijos sutrikimas galimas tiems pacientams, kurių kraujyje kreatinino kiekis padidėja nedaug, ir netgi tiems, kuriems yra tik vieno inksto arterijos stenozė.

Šiuos pacientus reikia pradėti gydyti atidžiai prižiūrint gydytojui, pradžioje reikia skirti mažą dozę ir atsargiai ją didinti, būtina atidžiai stebėti inkstų funkciją.

Inkstų nepakankamumas

Gydymo metu būtina atidžiai stebėti inkstų funkciją taip, kaip reikalinga. Kai kuriems AKF inhibitorių vartojantiems pacientams, ypač sergantiems sunkiu širdies nepakankamumu ar inkstų liga, įskaitant inkstų arterijų stenozę, pasireiškė inkstų funkcijos nepakankamumas. Kai kurių pacientų, prieš gydymą nesirgusių pastebima inkstų liga, kraujyje padidėjo karbamido ir kreatinino kiekis, ypač tų, kurie kartu su AKF inhibitoriais vartojo diuretikų. Tokiu atveju gali prireikti mažinti atskirų komponentų dozę. Pirmąsias dvi gydymo savaites rekomenduojama atidžiai stebėti inkstų funkciją.

Dializuojami pacientai

AKF inhibitoriais gydomiems ligoniams, kuriems dializuoti naudojamos didelio laidumo poliakrilnitrilinės membranos (pvz., AN 69), pradėjus dializę, po kelių minučių gali pasireikšti anafilaksinė reakcija: veido sutinimas, paraudimas, hipotenzija ir dusulys. Tokių pacientų dializei rekomenduojama naudoti kitokias membranas arba juos gydyti kitų grupių antihipertenziniais vaistais.

Ar saugu ir veiksminga zofenopriliu gydyti ūminio infarkto ištiktus dializuojamus pacientus netirta. Vadinasi, šių pacientų gydymui jo vartoti nereikia.

MTL aferezė

AKF inhibitorių vartojantiems žmonėms, kuriems MTL aferezė atliekama naudojant dekstrano sulfatą, gali pasireikšti tokia pat anafilaksinė reakcija, kaip ir tiems pacientams, kurie hemodializuojami naudojant didelio laidumo membranas (žr. aukščiau). Vadinasi, tokius pacientus reikia gydyti kitų grupių antihipertenziniais vaistais.

Desensibilizacijos metu arba dėl vabzdžių įgėlimo pasireiškianti anafilaksinė reakcija

AKF inhibitorių vartojantiems pacientams desensibilizacijos metu, pvz., patekus plėviasparnių vabzdžių (bičių ar širšių) nuodų (hymenoptera venom), arba po vabzdžių įgėlimo retais atvejais gali pasireikšti gyvybei pavojinga anafilaksinė reakcija. Kai kuriems pacientams šios reakcijos pavyko išvengti, kai prieš desensibilizaciją AKF inhibitorių vartojimas buvo laikinai nutrauktas, bet jos pasikartojo, kai vaisto netyčia vėl buvo pradėta vartoti. Todėl AKF inhibitorių vartojančių pacientų desensibilizacijos metu reikia laikytis atsargumo.

Inkstų persodinimas

Apie pacientų, kuriems neseniai persodinti inkstai, gydymą Zofistar Plus patyrimo nėra. Todėl tokiems pacientams jo vartoti nerekomenduojama.

Pirminis aldosteronizmas

Pacientai, kuriems yra pirminis aldosteronizmas, į vaistus, slopinančius renino ir angiotenzino sistemą, nereaguoja. Todėl jų zofenopriliu gydyti nerekomenduojama.

Angioedema

AKF inhibitorių vartojantiems pacientams gali pasireikšti, dažniau pirmąsias gydymo savaites, veido, galūnių, lūpų, gleivinių, liežuvio, tikrojo balso aparato ir (arba) gerklų angioneurozinė edema. Vis dėlto sunki angioneurozinė edema retais atvejais galima ir po ilgesnio AKF inhibitorių vartojimo. Minėtai komplikacijai prasidėjus, AKF inhibitoriaus vartojimą būtina tuoj pat nutraukti ir vietoj jo pradėti gydyti kitų grupių vaistais.

Jeigu angioneurozinė edema apima liežuvį, tikrąjį balso aparatą arba gerklas, ji gali būti mirtina. Prasidėjus tokiai komplikacijai, būtinas skubus gydymas: tuoj pat po oda suleisti 0,3 - 0,5 ml adrenalino (1:1000) arba jo tirpalo (atskiesto laikantis instrukcijos) (koncentracija - 1 mg/ml) sušvirkšti lėtai į veną stebint EKG ir matuojant kraujospūdį; prireikus tokiu gydymu neapsiribojama. Tokius pacientus reikia guldyti į ligoninę ir ne trumpiau kaip 12-24 valandas stebėti. Iš ligoninės juos galima išleisti tik simptomams išnykus.

Netgi tuomet, kai angioneurozinė edema apima tik liežuvį ir kvėpavimo sutrikimo nėra, pacientą gali prireikti stebėti, nes gydymo antihistamininiais preparatais ir kortikosteroidais gali nepakakti.

AKF inhibitoriai angioneurozinę edemą juodaodžiams pacientams sukelia dažniau negu nejuodaodžiams.

Pacientams, kuriems pasitaikė angioneurozinė edema, nesusijusi su AKF inhibitoriais, vartojant AKF inhibitorių angioneurozinės edemos rizika gali būti didesnė (žr. 4.3 skyrių).

Kosulys

AKF vartojantiems žmonėms gali prasidėti sausas neproduktyvus kosulys, kuris gydymą nutraukus išnyksta. Atliekant kosulio diferencinę diagnostiką, reikia įvertinti AKF inhibitorių sukelto kosulio galimybę.

Kepenų nepakankamumas

Retais atvejais AKF inhibitorių vartojimas buvo susijęs su sindromu, kuris prasideda cholestazine gelta ir progresuoja į žaibinę kepenų nekrozę, todėl (kartais) įvyksta mirtis. Šio sindromo susidarymo mechanizmas neaiškus. Pacientų, kuriems vartojant AKF inhibitorių atsiranda gelta arba stipriai padidėja kepenų fermentų aktyvumas, gydymą AKF inhibitoriais reikia nutraukti ir tinkamai stebėti jų būklę.

Hiperkalemija

Vartojant AKF inhibitorių, galima hiperkalemija. Poveikis esti silpnesnis vartojant tiazidinius diuretikus, sukeliančius kalio netekimą. Pacientams, kuriems yra hiperkalemijos rizika, priklauso sergantieji inkstų nepakankamumu, cukriniu diabetu arba tie, kurie kartu vartoja kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio papildų arba kalio turinčių druskų pakaitalų, preparatų, sukeliančių kalio kiekio padidėjimą kraujo serume (pvz., hepariną). Jeigu minėtus preparatus kartu vartoti būtina, rekomenduojama dažnai tirti kalio koncentraciją kraujo serume (žr. 4.5 skyrių).

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Operacija, anestezija

Pacientams, kuriems atliekama didelė operacija arba sukeliama anestezija, nuo AKF inhibitorių gali prasidėti hipotenzija ar įvykti net hipotenzinis šokas, nes AKF inhibitoriai gali sutrikdyti angiotenzino II susidarymą dėl kompensacinio renino išsiskyrimo. Jeigu prieš minėtas procedūras AKF inhibitorių vartojimo nutraukti negalima, būtina atidžiai stebėti kraujo ir jo plazmos tūrį.

Aortos ir mitralinė stenozė arba hipertrofinė kardiomiopatija

Jeigu yra mitralinė stenozė ir kraujo išstūmimo iš kairiojo širdies skilvelio obstrukcija, AKF inhibitoriais reikia gydyti atsargiai ir vengti vartoti kardiogeninio šoko metu bei esant reikšmingai hemodinaminei obstrukcijai.

Neutropenija arba agranulocitozė

Pacientams, vartojantiems AKF inhibitorių, pasitaiko neutropenija arba agranulocitozė, trombocitopenija ir anemija. Su AKF inhibitorių vartojimu susijusios neutropenijos rizika, manoma, priklauso nuo preparato, jo dozės ir paciento būklės. Jeigu liga nekomplikuota, neutropenija atsiranda retai, tačiau ligoniams, sergantiems inkstų nepakankamumu, ypač susijusiu su kraujagyslių kolagenoze, pvz.: sistemine raudonąja vilklige, sklerodermija arba gydomiems imunodepresantais, alopurinoliu arba prokainamidu, arba esant šių faktorių deriniui, neutropenija gali pasireikšti. Kai kada tokiems pacientams gali būti sunkios infekcinės komplikacijos, kurios retkarčiais nesėkmingai gydomos taikant net intensyvią antibiotikoterapiją.

Jei tokie pacientai vartoja zofenoprilį, prieš pradedant vartoti šį vaistą, pirmuosius tris mėnesius kas dvi savaites ir periodiškai vėliau reikia atlikti bendrą leukocitų skaičiaus ir ląstelių sudėties tyrimus. Pacientams reikia nurodyti, kad vaisto vartojimo laikotarpiu jie turi informuoti gydytoją apie bet kokius infekcijos požymius (pvz.: ryklės skausmą, karščiavimą) ir būtinumą atlikti leukocitų sudėties tyrimą. Zofenoprilio ir kitų vaistų (žr. 4.5 skyrių) vartojimą reikia nutraukti, jeigu įtariama arba nustatoma neutropenija (neutrofilų mažiau kaip 1000/mm³). AKF inhibitorių vartojimą nutraukus, minėta komplikacija išnyksta.

Psoriazė

Psoriaze sergančius ligonius AKF inhibitoriais reikia gydyti atsargiai.

Proteinurija

Ji galima, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kurie vartoja santykinai dideles AKF inhibitorių dozes. Pacientams, kurie serga inkstų liga, prieš pradedant gydymą šiuo vaistu ir periodiškai gydymo metu reikia nustatyti baltymo kiekį šlapime (rytiniame šlapime panaudojant diagnostines juosteles).

Cukrinis diabetas

Sergantiesiems cukriniu diabetu ir gydomiems geriamaisiais vaistais nuo diabeto arba insulinu, pirmąjį AKF inhibitorių vartojimo mėnesį reikia atidžiai kontroliuoti gliukozės kiekį kraujyje (žr. 4.5 skyrių).

Litis

Ličio ir Zofistar Plus derinys paprastai nerekomenduojamas (žr. 4.5 skyrių).

Rasė

Kaip ir kiti AKF inhibitoriai, zofenoprilis gali silpniau veiksmingai mažinti kraujospūdį juodaodžiams palyginti su nejuodaodžiais asmenimis.

AKF inhibitoriai angioneurozinę edemą dažniau sukelia juodaodžiams negu nejuodaodžiams asmenims.

Nėštumas

Nėščių moterų pradėti gydyti AKF inhibitoriais negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais yra būtinas. Pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AKF inhibitorių vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Hidrochlorotiazidas

Inkstų veiklos sutrikimas

Sergantiems inkstų liga pacientams tiazidiniai diuretikai gali padidinti azotemiją. Esant sutrikusiai inkstų funkcijai, gali būti šios veikliosios medžiagos kumuliacinis poveikis. Jeigu išryškėja progresuojantis inkstų veiklos sutrikimas, pasireiškiantis didėjančiu nebaltyminės kilmės azoto kiekiu, reikia atidžiai peržiūrėti gydymą ir nuspręsti, ar nereikia nutraukti gydymą diuretikais.

Kepenų veiklos sutrikimas

Tiazidinius diuretikus reikia vartoti atsargiai pacientams, kuriems nustatyta sutrikusi kepenų funkcija arba progresuojanti kepenų liga, nes nežymūs skysčių ir elektrolitų apykaitos pusiausvyros sutrikimai gali pagreitinti kepenų komos susiformavimą.

Medžiagų apykaitos ir endokrininiai sutrikimai

Gydymas tiazidiniais diuretikais gali sutrikdyti gliukozės toleravimą. Gali prireikti koreguoti insulino arba geriamųjų gliukozės kiekį mažinančių vaistų dozę (žr. 4.5 skyrių). Gydant tiazidiniais diuretikais gali išryškėti latentinis cukrinis diabetas.

Gydymas tiazidiniais diuretikais gali būti susijęs su cholesterolio ir trigliceridų kiekio padidėjimu kraujyje. Tiazidiniai diuretikai gali pagreitinti kai kuriems pacientams hiperurikemijos ir (arba) podagros susiformavimą.

Elektrolitų pusiausvyros sutrikimas

Kaip ir bet kuriam diuretikais gydomam pacientui, tam tikrais laiko intervalais periodiškai reikia tirti elektrolitų kiekį kraujo serume.

Tiazidiniai preparatai, įskaitant hidrochlorotiazidą, gali sukelti elektrolitų pusiausvyros sutrikimus (hipokalemiją, hiponatremiją ir hipochloreminę alkalozę). Elektrolitų pusiausvyros sutrikimų įspėjamieji požymiai yra burnos džiūvimas, troškulys, silpnumas, letargija, mieguistumas, neramumas, raumenų skausmas arba mėšlungis, raumenų nuovargis, hipotenzija, oligurija, tachikardija, virškinimo sutrikimai – pykinimas arba vėmimas.

Nors vartojant tiazidinius diuretikus gali išryškėti hipokalemija, gydymas kartu su zofenopriliu gali sumažinti diuretikų sukeltą hipokalemiją. Hipokalemijos rizika didesnė sergantiems kepenų ciroze pacientams, esant pagreitėjusiai diurezei, pacientams neadekvačiai vartojantiems geriamuosius elektrolitų tirpalus ir pacientams, kurie kartu vartoja kortikosteroidus arba AKTH (žr. 4.5 skyrių).

Esant padidėjusiaiaplinkos temperatūrai pacientams, kuriems yra edemų, dėl praskiedimo galima hiponatremija. Chloridų stoka kraujyje dažniausiai nežymi ir paprastai jokio gydymo jai nereikia.

Tiazidiniai preparatai gali sumažinti kalcio išsiskyrimą su šlapimu ir sukelti nežymų protarpinį kalcio kiekio padidėjimą kraujo serume nepasireiškiant jokiam žinomam kalcio metabolizmo sutrikimui. Padidėjusi hiperkalcemija gali būti slaptojo hiperparatireoidizmo požymis. Prieš atliekant prieskydinių liaukų funkcijos tyrimą, reikia liautis vartoti tiazidinius preparatus. Nustatyta, kad tiazidiniai preparatai gali padidinti magnio išsiskyrimą su šlapimu ir dėl to gali pasireikšti hipomagnezemija.

Sisteminė raudonoji vilkligė

Gauta pranešimų apie sisteminės raudonosios vilkligės paūmėjimą arba aktyvumo padidėjimą vartojant tiazidinius preparatus.

Antidopingo mėginys

Šio preparato sudėtyje esantis hidrochlorotiazidas gali sukelti antidopingo mėginio teigiamą atsakymą.

Kiti duomenys

Gali būti padidėjusio jautrumo reakcijų esant nurodymų apie praeityje buvusią alergiją, bronchinę astmą arba tokių duomenų ir nesant.

Vartojant tiazidinius diuretikus pasitaikė padidėjusio jautrumo šviesai reakcijos atvejų (žr. 4.8 skyrių). Jei padidėjusio jautrumo šviesai reakcija atsiranda gydymo metu, rekomenduojama vaisto vartojimą nutraukti. Jei manoma, kad vėl būtina diuretikus vartoti, rekomenduojama atviras kūno vietas saugoti nuo saulės arba dirbtinės UV spinduliuotės.

Zofenoprilio ir hidrochlorotiazido derinys

Be įspėjimų, susijusių su atskirais komponentais, žemiau išvardyti sutrikimai susiję su deriniu.

Nėštumas

Zofistar Plus nerekomenduojama vartoti pirmojo nėštumo trimestro laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių).

Inkstų veiklos sutrikimas

Atsižvelgiant į zofenoprilio ir hidrochlorotiazido poveikį pacientams su sutrikusia inkstų veikla, Zofistar Plus negalima gydyti pacientų, kuriems nustatytas vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas <45 ml/min.).

Hipokalemijos rizika

AKF inhibitorių ir tiazidinių diuretikų derinys nepaneigia hipokalemijos atsiradimo galimybės. Reikia reguliariai tirti kalio kiekį kraujo serume.

Galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija

Šio preparato sudėtyje yra laktozės. Pacientams, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, laktazės trūkumas ar gliukozės-galaktozės absorbcijos sutrikimas, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Zofenoprilis

Kartu vartoti nerekomenduojama

Kalį organizme sulaikantys diuretikai, kalio preparatai.

AKF inhibitoriai mažina diuretikų sukeliamą kalio išsiskyrimą iš organizmo. Kalį organizme sulaikantys diuretikai, pvz.: spironolaktonas, triamterenas arba amiloridas, kalio papildai, kalio preparatai ar druskų pakaitalai, kuriuose yra kalio, gali labai padidinti kalio kiekį kraujo serume. Jeigu minėtais preparatais būtina gydyti dėl hipokalemijos, tai reikia daryti atsargiai ir dažnai tirti kalio koncentraciją kraujo serume bei atlikti EKG (žr. 4.4 skyrių).

AKF inhibitoriai, angiotenzino II receptorių blokatoriai ar aliskirenas

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Vaistai, kurių kartu reikia vartoti atsargiai

Diuretikai (tiazidai arba kilpiniai diuretikai).

Ankstesnis didelės diuretikų dozės vartojimas pradėjus gydymą zofenopriliu gali sukelti kraujo tūrio sumažėjimą ir hipotenzijos riziką (žr. 4.4 skyrių). Hipotenzinį poveikį galima sumažinti nutraukus diuretikų vartojimą, padidinus kraujo tūrį, druskos vartojimą arba gydymą pradėjus maža zofenoprilio doze.

Anestetikai

AKF inhibitoriai gali stiprinti kai kurių anestetikų sukeliamą hipotenzinį poveikį.

Narkotikai, tricikliai antidepresantai, preparatai nuo psichozės, barbitūratai

Šiuos medikamentus vartojant kartu su AKF inhibitoriais, galima ortostatinė hipotenzija.

Kiti antihipertenziniai vaistai (pvz.: beta adrenoblokatoriai, alfa adrenoblokatoriai, kalcio kanalų blokatoriai)

Galimas suminis hipotenzinis poveikis arba šio poveikio sustiprėjimas. Gydyti nitroglicerinu ir kitais nitratais arba kitais kraujagysles plečiančiais vaistais reikia atsargiai.

Cimetidinas

Gali didinti hipotenzijos pasireiškimo galimybę.

Ciklosporinas

Vartojant kartu su AKF inhibitoriais didėja inkstų funkcijos sutrikimo pasireiškimo rizika.

Alopurinolis, prokainamidas, citostatiniai ar imunosupresiniai preparatai

Vartojant kartu su AKF inhibitoriais didėja padidėjusio organizmo jautrumo reakcijos pasireiškimo galimybė. Duomenys apie kitus AKF inhibitorius rodo, kad didėja ir leukopenijos atsiradimo pavojus.

Vaistai nuo cukrinio diabeto

AKF inhibitoriai sergant cukriniu diabetu retais atvejais gali sustiprinti insulino ir geriamųjų vaistų nuo cukrinio diabeto, pavyzdžiui, sulfonilkarbamido darinių, gliukozės kiekį kraujyje mažinantį poveikį. Tokiais atvejais, vartojant kartu su AKF inhibitoriais, gali reikėti sumažinti vaistų nuo cukrinio diabeto dozę.

Hemodializė, kurios metu naudojamos didelio laidumo membranos

Vartojant kartu su AKF inhibitoriais didėja anafilaksinės reakcijos pasireiškimo galimybė.

Simpatikomimetikai

Gali silpninti AKF inhibitorių sukeliamą antihipertenzinį poveikį. Jeigu pacientas vartoja šių medikamentų, būtina stebėti, ar poveikis yra reikiamas.

Antacidiniai preparatai

Jie mažina biologinį AKF inhibitorių prieinamumą.

Maistas

Gali sulėtinti zofenoprilio absorbciją, bet jos nemažina.

Aukso preparatai

Gydomiems AKF inhibitoriais pacientams po aukso preparatų (pvz., natrio aurotiomalato) sušvirkštimo dažniau pasitaiko nitritoidinių reakcijų (kraujagyslių dilatacijos simptomų, įskaitant veido ir kaklo paraudimą, pykinimą, svaigulį ir hipotenziją, kuri gali būti labai stipri).

Papildoma informacija

Klinikinių tyrimų, kurių metu tiesiogiai būtų stebėta zofenoprilio sąveika su kitais vaistais, metabolizuojamais CYP fermentų, neatlikta. Tačiau metabolizmo tyrimų in vitro rezultatai rodo, kad zofenoprilio ir vaistinių preparatų, metabolizuojamų CYP fermentų, sąveika nepasireiškia.

Hidrochlorotiazidas

Vaistai, kurių kartu vartoti reikia atsargiai

Kolestiraminas, kolestipolis

Vartojant anijonais pasikeičiančiųjų dervų, trikdoma hidrochlorotiazido absorbcija. Vienkartinės kolestiramino arba kolestipolio dozės sujungiamos su hidrochlorotiazidu ir sumažina jo absorbciją virškinimo trakte atitinkamai iki 85% ir 43%.

Sulfonamidiniai diuretikai turi būti vartojami mažiausiai vieną valandą prieš šio vaisto gėrimą arba po 4-6 valandų.

Kortikosteroidai, AKTH, amfotericinas B (vartojamas parenteriniu būdu), karbenoksolonas, stimuliuojamieji vidurius paleidžiantys vaistai

Vartojami kartu su hidrochlorotiazidu jie gali sustiprinti elektrolitų, ypač kalio, netekimą (hipokalemiją).

Kalcio druskos

Vartojant kartu su tiazidiniais diuretikais gali padidėti kalcio kiekis kraujo serume dėl sumažėjusios jo ekskrecijos.

Rusmenės glikozidai

Tiazidų sukeliama hipokalemija arba hipomagnezemija gali skatinti rusmenės glikozidų sukeliamo širdies ritmo sutrikimo pasireiškimą.

Vaistiniai preparatai, susiję su torsades de pointes

Dėl hipokalemijos rizikos reikia laikytis atsargumo vartojant hidrochlorotiazido kartu vaistiniais preparatais, susijusiais su torsades de pointes, pvz.: kai kuriais antiaritminiais, antipsichoziniais ir kitais preparatais, kurie sukelia torsades de pointes.

Kraujospūdį didinantys aminai (pvz., adrenalinas)

Šių medikamentų poveikis gali susilpnėti, bet ne tokiu intensyvumu, kad negalima būtų vartoti kartu su hidrochlorotiazidu.

Nedepoliarizuojantys miorelaksantai (pvz., tubokurarinas)

Kartu vartojamas hidrochlorotiazidas gali sustiprinti nedepoliarizuojamųjų miorelaksantų poveikį.

Amantadinas

Tiazidai gali padidinti amantadino sukeliamo nepageidaujamo poveikio riziką.

Vaistai podagrai gydyti (probenecidas, sulfinpirazonas, alopurinolis)

Kadangi hidrochlorotiazidas gali padidinti šlapimo rūgšties kiekį kraujo serume, gali prireikti šlapimo rūgšties išsiskyrimą koreguoti šlapimą didinančių preparatais. Gali reikėti padidinti probenecido arba sulfinpirazono dozę. Kartu vartojami tiazidai gali didinti alerginių alopurinolio sukeltų reakcijų dažnumą.

Papildoma informacija

Sąveika su laboratoriniais tyrimais

Dėl poveikio kalcio metabolizmui tiazidiniai diuretikai gali trikdyti prieskydinių liaukų funkcijos tyrimo mėginius.

Zofenoprilio ir hidrochlorotiazido derinys

Papildomai su sąveika, susijusia su atskirais komponentais, gali būti ir sąveika su deriniu.

Kartu vartoti nerekomenduojama

Litis

Vartojant litį kartu su tiazidiniais diuretikais gali padidėti jo toksinio poveikio rizika dar labiau negu su AKF inhibitorių vartojimu susijusi toksinio poveikio rizika.

Laboratoriniai tyrimai

Tiazidiniai diuretikai gali sumažinti kraujo serumo baltymo, susijungusio su jodu, kiekį be reikšmingų skydliaukės funkcijos sutrikimų.

Vaistai, kurių kartu vartoti reikia atsargiai

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (įskaitant ne mažesnę kaip 3 g acetilsalicilo rūgšties paros dozę).

Jie gali silpninti antihipertenzinį AKF inhibitorių ir diuretikų poveikį. Be to, pastebėta, jog nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) ir AKF inhibitorių kalio kiekį kraujo serume didinantis poveikis yra adityvus, kadangi jie slopina inkstų funkciją. Toks poveikis yra laikinas ir pasireiškia daugiausia tiems ligoniams, kurių inkstų funkcija pažeista. Retais atvejais galimas ūminis inkstų nepakankamumas, ypač pacientams su pakitusia inkstų funkcija, pvz., senyviems pacientams arba esant dehidracijos būklei.

Alkoholis

Sustiprina AKF inhibitorių ir hidrochlorotiazido poveikį.

Trimetoprimas

AKF inhibitorių ir tiazidų vartojimas kartu su trimetoprimu padidina hiperkalcemijos riziką.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Zofenoprilis ir hidrochlorotiazidas

Atsižvelgiant į atskirų derinio komponentų poveikį, Zofistar Plus pirmąjį nėštumo trimestrą vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrą Zofistar Plus vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Zofenoprilis

AKF inhibitorių pirmąjį nėštumo trimestrą vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrą AKF inhibitorių vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmąjį nėštumo trimestrą vartojamų AKF inhibitorių teratogeninio poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AKF inhibitorių vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antrąjį arba trečiąjį nėštumo trimestrą vartojami AKF inhibitoriai sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu moteris antrąjį arba trečiąjį nėštumo trimestrą vartojo AKF inhibitorių, reikia ultragarsu sekti vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolės būklę. Naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AKF inhibitorių, reikia atidžiai stebėti, ar jiems nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Hidrochlorotiazidas

Apie hidrochlorotiazido vartojimą nėštumo laikotarpiu, ypač pirmąjį nėštumo trimestrą, duomenų nepakanka. Tyrimų su gyvūnais nepakanka.

Hidrochlorotiazidas prasiskverbia per placentos barjerą. Remiantis hidrochlorotiazido farmakologinio veikimo mechanizmu, jo vartojimas antrojo ir trečiojo nėštumo trimestro laikotarpiu gali sutrikdyti vaisiaus-placentos kraujotaką ir sukelti poveikį vaisiui ir naujagimiui, pavyzdžiui, geltą, elektrolitų balanso sutrikimus ir trombocitopeniją.

Hidrochlorotiazido negalima vartoti esant edemoms nėštumo laikotarpiu, nėščiųjų hipertenzijai ar preeklampsijai gydyti dėl plazmos tūrio sumažėjimo ir placentos perfuzijos nepakankamumo rizikos, be teigiamo poveikio ligos eigai.

Hidrochlorotiazido negalima vartoti nėščiųjų pirminei hipertenzijai gydyti, išskyrus retus atvejus, kai negalima vartoti jokio kitokio gydymo.

Žindymas

Kadangi duomenų apie Zofistar Plus vartojimą žindymo metu nėra, Zofistar Plus vartoti nerekomenduojama ir pirmenybę reikia teikti kitiems vaistams su geriau ištirtu vartojimo žindymo metu saugumu, ypač žindant naujagimius ir neišnešiotus naujagimius.

Hidrochlorotiazidas

Nedidelis hidrochlorotiazido kiekis patenka į žindyvės pieną. Didelės tiazidų dozės sukelia intensyvią diurezę ir gali slopinti pieno susidarymą. Zofistar Plus žindymo laikotarpiu vartoti nerekomenduojama. Jeigu Zofistar Plus vartojamas žindymo laikotarpiu, reikia vartoti galimai mažiausią jo dozę.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vairuojant arba valdant mechanizmus reikia prisiminti, kad vaistas kartais gali sukelti mieguistumą, svaigulį bei nuovargį.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu, kuriuose dalyvavo 597 pacientai gydant zofenopriliu ir hidrochlorotiazidu nepageidaujamo poveikio, susijusio su šiuo deriniu, nestebėta. Nepageidaujamas poveikis apsiribojo reiškiniais, apie kuriuos buvo pranešta vartojant zofenoprilio kalcio druską arba hidrochlorotiazidą. Nepageidaujamo poveikio dažnis su pacientų lytimi arba amžiumi nekoreliavo.

Žemiau lentelėje pateikiami visi nepageidaujamo poveikio reiškiniai, apie kuriuos pranešama, kai buvo atliekami klinikiniai tyrimai ir kurie bent galimai buvo susiję su zofenoprilio 30 mg ir hidrochlorotiazido 12,5 mg vartojimu. Jie išvardyti pagal organų sistemų klases ir išdėstyti pagal dažnumą tokiu būdu: labai dažni (≥1/10); dažni (≥1/100, <1/10); nedažni (≥1/1000, ≤1/100); reti (≥1/10000, ≤1/1000); labai reti (≤1/10 000).

Papildoma informacija apie atskirus derinio komponentus

Nepageidaujamo poveikio reiškiniai, pasitaikantys vartojant atskirus komponentus monoterapijai gali pasitaikyti vartojant Zofistar Plus:

Zofenoprilis

Dažniausiai pasitaikantys nepageidaujamo poveikio reiškiniai, būdingi AKF inhibitoriams, stebėti Zofenopril vartojusiems pacientams klinikinių tyrimų metu:

Žemiau išvardytos reakcijos, stebėtos taikant gydymą AKF inhibitoriais:

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Pavieniams pacientams pasitaiko agranulocitozė ir pancitopenija.

Pasitaikė pranešimų apie hemolizinės anemijos atvejus pacientams, kuriems nustatyta gliukozės-6-fosfatdehidrogenazės stoka.

Endokrininiai sutrikimai

Dažnis nežinomas: antidiurezinio hormono sekrecijos neatitikimas.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai reti: hipoglikemija.

Psichikos sutrikimai

Reti: depresija, nuotaikos pakitimai, miego sutrikimai, konfūzijos būklė.

Nervų sistemos sutrikimai

Pavieniai: parestezijos, skonio jutimo sutrikimas, pusiausvyros sutrikimai.

Akių sutrikimai

Reti: neryškus matymas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Reti: ūžimas ausyse.

Širdies sutrikimai

Pavieniai tachikardijos, juntamo stipraus širdies plakimo, aritmijos, krūtinės anginos, miokardo infarkto atvejai pasitaikė tuomet, kai vartojant AKF inhibitorių buvo hipotenzija.

Kraujagyslių sutrikimai

Gydymo pradžioje arba padidinus vaisto dozę pasitaikė sunkios hipotenzijos atvejų. Tai atsitinka tam tikros rizikos pacientų grupei (žr. 4.4 skyrių.). Dėl hipotenzijos gali būti tokių simptomų kaip svaigulys, bendro pobūdžio silpnumas, regos sutrikimas, retais atvejais šie simptomai gali būti susiję su sąmonės pritemimu (alpuliu). Retai pasitaiko kraujo priplūdimas į veidą.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Reti: dusulys, sinusitas, rinitas, glositas, bronchitas ar bronchų spazmas. Kai kuriems pacientams pasireiškia angioneurozinė edema, nedideliam skaičiui tokių pacientų ji apima veidą, burną bei burninės ryklės dalies audinius. Pavieniais atvejais dėl angioneurozinės edemos pasireiškė mirtina kvėpavimo takų obstrukcija.

Virškinimo trakto sutrikimai

Retkarčiais gali atsirasti pilvo skausmas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas bei burnos džiūvimas. Pavieniais atvejais pasireiškė pankreatitas bei žarnų nepraeinamumas.

Labai retai pasitaikė žarnų angioneurozinė edema.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Vartojant AKF inhibitorių pasitaikė pavienių cholestazinės geltos ir hepatito atvejų.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Retkarčiais gali būti alerginė ir padidėjusio organizmo jautrumo reakcija: niežulys, dilgėlinė, daugiaformė eritema, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, toksinė epidermio nekrolizė, į psoriazę panašus bėrimas, alopecija. Minėtus simptomus gali papildyti karščiavimas, raumenų ir sąnarių skausmas, eozinofilija ir (arba) antibranduolinių antikūnų titro padidėjimas. Retai pasitaiko padidėjęs prakaitavimas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Retkarčiais raumenų skausmo atvejai.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Gali prasidėti arba pasunkėti inkstų nepakankamumas. Buvo ūminio inkstų nepakankamumo atvejų (žr. 4.4 skyrių).

Retai gali būti šlapimo tekėjimo sutrikimai (mikturija).

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Retai pasitaiko erekcijos sutrikimas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai reti: periferinė edema ir krūtinės skausmas.

Tyrimai

Padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje, išnykstantis nutraukus vaisto vartojimą, ypač ligonių, sergančių inkstų nepakankamumu, sunkiu širdies nepakankamumu ar renovaskuline hipertenzija.

Kai kuriems pacientams gali sumažėti hemoglobino, hematokrito rodmenys, trombocitų ir leukocitų skaičius. Kraujo serume gali padidėti kepenų fermentų aktyvumas ir bilirubino kiekis.

Hidrochlorotiazidas

Tik hidrochlorotiazido vartojimo metu pasitaikę nepageidaujamo poveikio reiškiniai:

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Leukopenija, neutropenija, agranulocitozė, trombocitopenija, aplazinė anemija, hemolizinė anemija, kaulų čiulpų nepakankamumas.

Imuninės sistemos sutrikimai

Anafilaksinė reakcija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Anoreksija, skysčių netekimas, podagra, cukrinis diabetas, metabolinė alkalozė, hiperurikemija, sutrikęs elektrolitų balansas (įskaitant hiponatremiją, hipomagnezemiją, hipochloremiją, hiperkalcemiją), hiperglikemija, padidėjęs amilazės kiekis kraujyje.

Psichikos sutrikimai

Apatija, konfūzijos būklė, depresija, nervingumas, miego sutrikimai.

Nervų sistemos sutrikimai

Pavieniai: parestezijos, skonio jutimo sutrikimas, pusiausvyros sutrikimai.

Akių sutrikimai

Ksantopsija, neryškus matymas, miopija (sunkesnė eiga), sumažėjęs ašarų susidarymas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Galvos sukimasis (vertigo).

Širdies sutrikimai

Ritmo sutrikimai, juntamas stiprus širdies plakimas (palpitacijos).

Kraujagyslių sutrikimai

Ortostatinė hipotenzija, trombozė, embolija, šokas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Pneumonija, plaučių intersticinė liga, plaučių edema.

Virškinimo trakto sutrikimai

Burnos džiūvimas, pykinimas, vėmimas, nemalonus pojūtis skrandyje, viduriavimas, vidurių užkietėjimas, paralyžinis žarnų nepraeinamumas, pilvo pūtimas, seilių liaukų uždegimas, pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Cholestazinė gelta, tulžies pūslės uždegimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Niežulys, purpura, dilgėlinė, padidėjusio jautrumo šviesai reakcijos, bėrimas, odos raudonoji vilkligė, nekrozuojantis vaskulitas, toksinė epidermio nekrolizė.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Raumenų spazmas, skausmas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Inkstų nepakankamumas, ūminis inkstų nepakankamumas, intersticinis nefritas, glikozurija.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Erekcijos sutrikimas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Astenija, karščiavimas, nuovargis, troškulys.

Tyrimai

EKG pakitimai, padidėjęs cholesterolio, trigliceridų kiekis kraujyje.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Vaisto perdozavimo simptomai yra sunki hipotenzija, šokas, stuporas, bradikardija, elektrolitų pusiausvyros sutrikimas ir inkstų nepakankamumas.

Gydymas yra palaikomasis simptominis. Apsinuodijusį pacientą būtina atidžiai prižiūrėti, geriau jį gydyti intensyviosios terapijos skyriuje. Būtina dažnai nustatyti elektrolitų ir kreatinino kiekį kraujo serume. Gydymo priemonės priklauso nuo pasireiškusių apsinuodijimo simptomų pobūdžio ir sunkumo. Jeigu apsinuodyta neseniai, būtina imtis absorbciją mažinančių priemonių: išplauti skrandį, skirti gerti adsorbuojamųjų medžiagų ir natrio sulfato. Pasireiškus hipotenzijai, pacientą reikia paguldyti taip, kaip guldoma ištikus šokui, prireikus infuzuoti kraujo tūrį didinančių skysčių ir (arba) angiotenzino II. Bradikardiją ir kitokius dėl klajoklio nervo tonuso padidėjimo pasireiškusius simptomus reikia šalinti atropinu. Gali prireikti dirbtinio širdies stimuliatoriaus. AKF inhibitorius iš organizmo galima pašalinti hemodialize. Negalima naudoti didelio laidumo poliakrilnitrilinių membranų.

Apsinuodijimas hidrochlorotiazidu susijęs su elektrolitų (hipokalemija, hipochloremija) ir skysčių netekimu dėl pernelyg intensyvios diurezės. Labiausiai dažni perdozavimo simptomai yra pykinimas ir mieguistumas. Hipokalemija gali sukelti raumenų spazmus ir (arba) sustiprinti kartu vartojamų rusmenės glikozidų arba antiaritminių vaistų sukeltas širdies aritmijas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – AKF inhibitorius, ATC kodas – C09 BA15

Zofenoprilio ir hidrochlorotiazido derinio tabletės

Zofistar Plus yra AKF inhibitoriaus zofenoprilio ir tiazidinio diuretiko hidrochlorotiazido fiksuotų dozių derinio vaistinis preparatas. Kiekvienas komponentas papildo vienas kito poveikį ir pasižymi suminiu antihipertenziniu poveikiu. 

Zofenoprilis yra sulfhidrilinis AKF inhibitorius, gebantis blokuoti fermentą, katalizuojantį angiotenzino I virtimą kraujagysles sutraukiančiu peptidu angiotenzinu II. Todėl silpniau sutraukiamos kraujagyslės, mažiau išsiskiria aldosterono. Dėl pastarojo poveikio gali padidėti kraujyje kalio koncentracija ir daugiau išsiskirti iš organizmo natrio ir skysčių. Neigiamo angiotenzino II grįžtamojo ryšio reninui nutraukimas sukelia renino aktyvumo plazmoje padidėjimą. Manoma, kad svarbiausias zofenoprilio kraujospūdį mažinantis veikimo mechanizmas susijęs su renino-angiotenzino-aldosterono sistemos slopinimu. AKF atitinka kininazę II, fermentą, kuris ardo stipriu vazodilataciniu poveikiu pasižymintį peptidą bradikininą, reikšmingą AKF inhibitorių gydomajam poveikiui.

Hidrochlorotiazidas yra diurezę sukeliantis antihipertenzinis preparatas, kuris priklauso tiazidų grupės diuretikams. Jis veikia elektrolitų reabsorbciją inkstų tolimuosiuose kanalėliuose. Jis maždaug vienodai didina natrio ir chloro išsiskyrimą. Kartu su šlapimu daugiau išsiskiria kalio ir bikarbonato. Tikriausiai dėl renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos blokavimo kartu vartojamas zofenoprilis veikia atstatydamas kalio netekimą, susijusį su diuretiko poveikiu. Išgėrus hidrochlorotiazido, diurezė prasideda apytikriai po 2 valandų, maksimalus poveikis esti po 4 valandų, veikimas trunka apytikriai 6-12 valandų.

Kita informacija

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Zofenoprilio ir hidrochlorotiazido vartojimas kartu šių veikliųjų medžiagų biologiniam prieinamumui įtakos neturi arba ji yra menka. Tabletėje esantis derinys bioekvivalentiškas kartu vartojamoms dviems atskiroms veikliosioms medžiagoms.

Zofenoprilis

Zofenopril yra provaistas. Sulfidinį esterį hidrolizuojant, atsiranda veiklusis metabolitas zofenoprilatas, kurio sudėtyje merkapto grupės nėra.

Absorbcija

Išgertas zofenoprilis absorbuojamas visas ir greitai. Beveik visa absorbuota dozė virsta zofenoprilatu. Didžiausia zofenoprilato koncentracija kraujyje atsiranda po 1,5 val. išgėrus zofenoprilio. Vienkartinių 10-80 mg zofenoprilio kalcio druskos dozių kinetika yra tiesinė. Vartojant 15-60 mg zofeniprilio paros dozę 3 savaites, vaisto organizme nesikaupia. Maistas absorbciją lėtina, bet jos apimties nemažina. Zofenoprilato AUC yra beveik identiška tiek pavalgius, tiek nevalgius.

Pasiskirstymas

Ex vivo tyrimais su žymėtuoju (radioaktyviuoju) zofenoprilio preparatu nustatyta, kad apie 88% radioaktyviosios dozės prisijungia prie kraujo plazmos baltymų, pasiskirstymo tūris tuo metu, kai vaisto apykaita organizme tampa pastovi, yra 96 l.

Biotransformacija

Iš žmonių, išgėrusių žymėtojo (radioaktyviojo) zofenoprilio preparato, organizmo 76 % radioaktyviosios dozės išsiskyrė su šlapimu prisijungusi prie aštuonių rūšių metabolitų. Svarbiausias metabolitas yra zofenoprilatas (22%), kuris toliau metabolizuojamas įvairiais būdais, įskaitant konjugaciją su gliukurono rūgštimi (17 %), ciklizaciją ir gliukuronido konjugaciją (13 %), cisteino konjugaciją (9 %) ir merkaptogrupės S-metilinimą (8 %).

Eliminacija

Į veną sušvirkšto žymėtojo (radioaktyviojo) zofenoprilato preparato, jis pasišalina su šlapimu (76 %), su išmatomis (16 %), o išgėrus - atitinkamai 69 % ir 26 %. Vadinasi, medikamentas eliminuojamas dviem būdais - pro inkstus ir per kepenis. Išgėrus zofenoprilato, jo pusinės eliminacijos laikas yra 5,5 val., išgerto zofenoprilio bendras organizmo klirensas - 1300 ml/min.

Farmakokinetika vyresnio amžiaus žmonių organizme

Jeigu inkstų funkcija normali, vyresnio amžiaus pacientams dozės keisti nereikia.

Farmakokinetika pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Zofenoprilato farmakokinetikos tyrimų lengvu inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas yra didesnis kaip 45 ml/min., bet mažesnis kaip 90 ml/min.) sergančių žmonių, išgėrusių žymėtojo (radioaktyviojo) zofenoprilio, organizme rezultatai rodo, jog zofenoprilio eliminacijos greitis yra toks pat kaip žmonių, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas didesnis kaip 90 ml/min.).

Jeigu yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas 7-44 ml/min.), vaisto eliminacijos greitis yra 50 % mažesnis.

Pacientams, kuriems dėl baigiamosios inkstų ligos fazės atliekama hemodializė arba peritoninė dializė, eliminacijos greitis sumažėja 25 %, palyginti su normalia.

Farmakokinetika pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Lengvu arba vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumu sergančių pacientų, išgėrusių vieną žymėtojo (radioaktyviojo) zofenoprilio dozę, organizme zofenoprilato C_max kraujo plazmoje ir T_max, buvo tokie pat kaip sveikų žmonių. Tačiau kepenų ciroze sergančių ligonių organizme zofenoprilato AUC buvo du kartus didesnis palyginti su sveikais asmenimis. Šie duomenys rodo, kad lengvu arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos nepakankamumu sergantiems pacientams pradžioje reikia gerti perpus mažesnę zofenoprilio dozę negu pacientams, kurių kepenų funkcija normali.

Sunkiu kepenų funkcijos nepakankamumu sergančių ligonių organizme zofenoprilio ir zofenoprilato farmakokinetika netirta, todėl jiems zofenoprilio vartoti draudžiama.

Hidrochlorotiazidas

Absorbcija

Išgertas hidrochlorotiazidas absorbuojamas gerai (65-75%). Plazmos koncentracijos kinetika po išgertos dozės yra tiesinė. Hidrochlorotiazido absorbcija priklauso nuo judėjimo žarnynu laiko; ji didėja, jei judėjimas lėtas, pvz., išgėrus vaisto su maistu. Stebint vaisto koncentraciją kraujo plazmoje bent 24 valandas, nustatyta, kad pusinės eliminacijos laikas yra 5,6-14,8 val., koncentracija tampa didžiausia išgėrus vaisto būna po 1,5-2 val.

Pasiskirstymas

Tiazidai plačiai pasiskirsto organizmo skysčiuose ir ekstensyviai susijungia su kraujo plazmos baltymais (92%), ypač albuminu; stipriausiai susijungia pakitusios molekulės. Dėl to inkstų klirensas mažesnis palyginti su pradine medžiaga ir veikimo trukmė ilgesnė. Ryšio tarp hidrochlorotiazido koncentracijos kraujo plazmoje ir kraujospūdžio sumažėjimo intensyvumo nenustatyta.

Eliminacija

Didžiausia hidrochlorotiazido dalis iš organizmo išsiskiria pro inkstus. Dauguma tiazidų išsiskiria su šlapimu nepakitę, daugiau kaip 95 % išgertos hidrochlorotiazido dozės išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu per 3-6 valandas. Sergančių inkstų ligomis pacientų kraujo plazmoje hidrochlorotiazido koncentracija yra didesnė ir pusinės eliminacijos laikas ilgesnis. Hidrochlorotiazidas prasiskverbia pro placentos barjerą, bet neprasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys fiksuoto zofenoprilio ir hidrochlorotiazido derinio specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Derinio toksinis poveikis reprodukcijai tirti su žiurkėmis ir triušiais, teratogeninio poveikio nenustatyta. Tačiau tiriant vaisingas žiurkių ir triušių pateles nustatyta, kad derinys reikšmingai padidina vieno zofenoprilio toksinį poveikį patelėms.

Zofenoprilio ir hidrochlorotiazido kancerogeniškumo tyrimai neatlikti.

Zofenoprilio kancerogeniškumo tyrimai su pelėmis ir žiurkėmis tokio poveikio nenustatė.

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir karcinogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys hidrochlorotiazido specifinio pavojaus žmogui nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės šerdis:

Mikrokristalinė celiuliozė

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Hipromeliozė

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė:

Rožinis Opadry 02B24436:

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Makrogolis 400

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Makrogolis 6000

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

Lizdinė plokštelė, pagaminta iš PVDC/PVC/aliuminio.

Kartono dėžutėje yra 14, 28, 30, 50, 56, 90 arba 100 plėvele dengtų tablečių. 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.